Toxicocinética - Análises Toxicológicas (1)

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Toxicocinética
Resumo II
Toxicologia X sociedade: a toxicologia é
cada vez mais influente em questões
sociais, com responsabilidades cada vez
maiores nas implicações éticas, legais e
sociais nas pesquisas e nos testes
toxicológicos
Características gerais da resposta
tóxica: praticamente todas as substâncias
químicas conhecidas possuem um
potencial de produzir lesão ou morte caso
estejam presente em quantidades
suficientes
Espectro de efeitos indesejáveis (em
ordem crescente):
1. reações alérgicas
2. reações idiossincráticas
3. toxicidade imediata X toxicidade tardia
4. efeitos tóxicos reversíveis X
irreversíveis
5. toxicidade local X sistêmica
(ÓRGÃOS ALVO EM ORDEM DE FREQUÊNCIA DE
ENVOLVIMENTO EM TOXICIDADE SISTÊMICA SÃO O SNC, O
SISTEMA CIRCULATÓRIO, O SANGUE E O SISTEMA
HEMATOPOIÉTICO, ÓRGÃOS VISCERAIS E A PELE -
MÚSCULOS E OSSOS RARAMENTE SÃO TECIDOS-ALVO
PARA EFEITOS SISTÊMICOS)
Características de exposição: em um
sistema biológico, os efeitos tóxicos
induzidos por um agente químico ou por
sua degradação biológica
(biotransformação somente ocorrem se a
concentração e o tempo de exposição
forem suficientes
● é necessário que o agente atinja o
órgão-alvo e que o indivíduo seja
suscetível
- Vias e locais de exposição: às
principais vias pelas quais agentes tóxicos
ganham acesso ao organismo são a
gastrintestinal, pulmonar, cutânea e vias
parenterais
● gastrintestinal - ingestão
● pulmonar - inalação
● cutânea - tópica, percutânea ou
cutânea
● parental - diferente da via
intestinal
o veículo e outros fatores de formulação
podem alterar significativamente a
absorção, além disso, a via de
administração pode influenciar a
toxicidade dos agentes
● veículo - material no qual o
produto químico está dissolvido
Dose X resposta: a relação entre a dose
e a resposta relaciona as características
de exposição a um agente e seu espectro
de efeitos; basicamente é a relação entre
o grau de resposta do sistema biológico
versus a quantidade de agente
administrada
- Diagrama de uma relação dose x
resposta: a abscissa é o logaritmo da
dosagem de um produto químico; no
painel superior a ordenada é a frequência
de mortalidade, no painel do meio é a
ordenada, sendo a mortalidade em
porcentagem, e no painel inferior é a
mortalidade
● DL50 - é a dose única, calculada
estatisticamente, de uma
substância que se espera causar a
morte em 50% dos animais
testados
- Comparação da relação dose x
resposta de duas substâncias químicas
diferentes, plotados em escala
logarítmica da dose: a inclinação da
relação dose x resposta é mais íngreme
para o produto B do que para o A; as
linhas pontilhadas representam os limites
de confiança para o produto químico A
- Avaliação da relação dose x resposta:
. As variações nas respostas tóxicas
ocorrem devido a toxicidade seletiva, as
espécies diferentes e as diferenças
individuais na resposta
Principais características envolvidas
na toxicocinética:
- membranas celulares
- absorção
- distribuição
- excreção
. A disposição de uma substância química
ou de um xenobiótico é definida como as
ações que compõem sua absorção,
distribuição, biotransformação e
eliminação
Estágios de desenvolvimento da
toxicidade após exposição ao
composto químico:
Liberação do toxicante: do sítio de
exposição ao sítio de ação
Absorção: ocorre na membrana celular,
em um processo de transporte através de
membrana
● a membrana possui uma bicamada
lipídica que deve ser transportada
para que o fármaco atinja a
circulação ou alcance o seu local
de ação
o processo de absorção pode ocorrer das
seguintes maneiras:
● por difusão direta, através dos
lipídeos
● por difusão, através de poros
aquosos formados por proteínas
especiais que atravessam os
lipídeos (as aquaporinas)
● através da combinação de um
transportador
● através de pinocitose
Difusão direta (ou lipídica): também
conhecida como difusão passiva, sendo o
mecanismo mais importante de
permeação dos fármacos
- Principais fatores envolvidos:
gradiente de concentração,
lipossolubilidade, grau de ionização, pH
do meio nos dois lados da membrana
pH e ionização: ácidos e bases possuem
uma tendência a perder um próton em
solução aquosa; quanto mais forte o ácido
ou a base, mais forte esta tendência
● a maioria dos fármacos se
apresentam como um ácido ou
uma base fracos, se
apresentando, portanto, na forma
ionizada quanto não-ionizada
quando em meio aquoso
(ESSA TENDÊNCIA É DEFINIDA PELA CONSTANTE DE
EQUILÍBRIO DA REAÇÃO REVERSÍVEL)
Absorção de toxicantes pelos pulmões:
toxicantes absorvidos pelos pulmões
geralmente são gases, vapores de
líquidos voláteis ou volatilizáveis e
aerossóis
● quando um gás é inalado pelos
pulmões, moléculas de gás
difunde-se do espaço alveolar para
o sangue e, então, dissolvem-se
até que as moléculas de gás no
sangue estejam em equilíbrio com
as moléculas de gás no espaço
alveolar
● em equilíbrio, a razão da
concentração de uma substância
química no sangue e na fase
gasosa é constante - essa razão,
da concentração química no
sangue e na fase gasosa, é
constante
Absorção de toxicantes através da
pele: a pele humana entra em contato
com muitos agentes tóxicos; a pele não é
muito permeável e por isso se torna uma
barreira relativamente boa para separar
os organismos do seu ambiente; no
entanto, alguns agentes químicos podem
ser absorvidos pela pele em quantidade
suficientes para produzir efeitos
sistêmicos
Fases relacionadas a toxicocinética:
- Distribuição: inicia-se a análise da
distribuição a partir do momento em que o
fármaco chega ao sangue
● ligação de fármacos às proteínas
● permeabilidade do endotélio
- Metabolização e biotransformação:
constitui em anabolismo e catabolismo,
construção e degradação de substâncias
pela conversão enzimática
Exemplo 1: biotransformação de
xenobióticos
Exemplo 2: metabólitos ativos
- Excreção: principais vias pelas quais os
fármacos e seus metabólitos deixam o
organismo, sendo elas:
● Rins: filtração glomerular;
secreção tubular ativa; difusão
passiva através do epitélio tubular
(ÁCIDOS SÃO MELHORES EXCRETADOS EM URINAS
ALCALINAS - BASES SÃO MELHORES EXCRETADOS EM
URINAS ÁCIDAS)
(A ALCALINIZAÇÃO DA URINA É USADA PARA ACELERAR A
ELIMINAÇÃO DE SALICILATO NO TRATAMENTO DE CASOS DE
SUPER-DOSAGEM)
● Sistema hepato biliar
● Pulmões (anestésicos voláteis ou
gasosos)
● Leite, suor e fezes
Intoxicação por paracetamol: a
glutationa (GSH) conjuga um metabólito
tóxico do paracetamol no grupamento
sulfidrila na desintoxicação pelo
paracetamol
● metabolito tóxico
N-acetil-p-benzoquinona imina
(NAPQI) causa necrose no fígado
e nos túbulos renais
● a acetilcisteína e a metionina
aumentam a disponibilidade de
glutationa reduzindo a mortalidade
de pacientes intoxicados por
paracetamol
Inibidores de enzimas não
pertencentes ao Citocromo P450 (CYP):
- Exemplo: indutores de citocromo P450
Metabolismo do etanol:
Efeitos tóxicos de agentes químicos: