Toxicologia Veterinária (av1)

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Toxicocinética e Toxicodinâmica
● A Toxicologia depende de várias áreas envolvidas.
● Farmacólogo para entender os efeitos colaterais ou
adversos que os fármacos podem apresentar.
● Clínico para indicar a partir do diagnóstico, qual terapia
correta.
● Patologistas na observação de lesões macro e
microscópicas dos tecidos.
● Ecólogo para saber das interferências de substâncias
nocivas no ambiente e nos seres humanos (agrotóxico,
fungicidas)
● Químico para identificar a substância do material
biológico.
● Toxicólogo para identificar o agente tóxico.
CINÉTICA E DINÂMICA
● A cinética é o caminho que o tóxico faz no
organismo até sua excreção. Já a dinâmica seria o
mecanismo pelo qual o agente tóxico atua sobre as
funções do organismo, ou seja, efeitos deletérios
causados.
● A cinética consiste na
absorção>distribuição>biotransformação>excreção
● O efeito do tóxico varia com a espécie e com a
concentração do tóxico na biofase.
● A sua detecção é feita pela concentração do tóxico
e seus metabólitos no sangue, leite e urina.
ABSORÇÃO
● Ocorre quando uma substância externa penetra no
ser vivo sem lesão traumática, chegando até o
sangue.
● O tóxico precisa vencer barreiras biológicas para
causar danos como epitélio gastrointestinal,
endotélio, membrana plasmáticas.
● A passagem da substância pela membrana pode ser
de forma PASSIVA (sem gasto de energia, a favor
do gradiente de concentração) por difusão simples
onde subst. Apolares e de peso molecular
compatível com a membrana. Filtração onde
substâncias de tamanho pequeno passam por
canais. Difusão facilitada onde há participação de
ptns de membranas específicas, logo precisa de um
carreador, nesse caso pode ocorrer a
competitividade pelo transportador e saturação.
● Além disso, tem o transporte ATIVO ( com gasto
de energia, contra o gradiente de concentração).
Este transporte precisa de participação de ptns
de membranas específicas, logo tem uma
seletividade, competitividade pelo transportador e
saturação. Além disso, tem a pinocitose e
fagocitose, que não necessita de transportadores
específicos.
Biodisponibilidade
● Descreve a extensão de absorção de acordo com a
via de exposição.
● Inalatória: rápida devido fina membrana e extensa
área de absorção.
● Oral: mais comum, sofre influência do pH
(estômago + ácido, intestino básico), tamanho e
flora bacteriana ( pode favorecer o ciclo
êntero-hepático o qual retarda a excreção de
substância). Quando o conteúdo da vesícula biliar
é direcionado para o duodeno e lá existem
bactérias que produzem a enzima beta
glicuronidase, faz com que o metabólito que estava
inativo se torne ativo voltando a circular e ter sua
ação ativada.
● Dérmica: vagarosa devido ao estrato dérmico.
● A biodisponibilidade IV é de 100 %, porque não
precisa passar pela absorção, uma vez que já está
no sangue. Na oral, ela pode ser incompleta devido
a uma dissolução incompleta, passagem
incompleta pela membrana, biotransformação no
local de adm ou pela primeira passagem.
DISTRIBUIÇÃO
● Transferência do tóxico da circulação para os
tecidos.
● Órgãos mais perfundidos, por exemplo, cérebro,
coração, rins, fígado recebem volume maior de
sangue em tempo menor, ou seja o tóxico chegará
mais rápido, logo serão prejudicados.
● Saber o volume aparente de distribuição do tóxico é
importante, uma vez que dá pra compreender se a
substância está no plasma ou alcançou os tecidos.
Dessa forma, é mais fácil reverter um quadro de
intoxicação no plasma do que nos tecidos.
● Quando o valor for inferior ao da referência, indica
que tem + quantidade no plasma.
● Quando o valor for superior que o da referências,
indica que o volume é maior nos tecidos.
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● A distribuição do tóxico do sangue para os tecidos
depende de fatores como: hidrossolubilidade, ligação de
ptns plasmáticas, ligação de ptns teciduais,
lipossolubilidade.
● A substância depois de absorvida pode se apresentar
livre no sangue ou se ligar a proteínas plasmáticas (
albumina, beta globulina, glicoproteínas ácidas)
● As ptns plasmáticas agem como um reservatório,
porque quanto maior essa interação quer dizer que a
substância irá durar mais tempo no organismo.
BIOTRANSFORMAÇÃO
● Quando ocorre a transformação química do
medicamento para que ele seja inativado e eliminado do
organismo, formando metabólitos mais polares e menos
lipossolúveis.
● Fígado é o órgão onde acontece o processo da
biotransformação por apresentar enzimas que exercem
essas funções. Estão presentes no citocromo P 450 e
no citoplasma.
● Primeira passagem: gera influência na
biodisponibilidade, porque todo medicamento que é
administrado por via oral ele chega no estômago e
passa no intestino para ser absorvido. No entanto, antes
de ser distribuído, ele passa pelo fígado, e algumas
moléculas acabam sendo metabolizadas antes de
serem distribuídas diminuindo a biodisponibilidade.
● Fase 1: ocorre no citocromo P450 fazendo com que
as moléculas fiquem mais polares.
● Quando ocorre dos metabólitos se tornarem ativos, os
mesmos irão para o sangue para continuar fazendo
sua ação.
● Quando se tornam inativos ocorre a Fase 2 ( fase
conjugação. Dessa forma, por ação de enzimas
citoplasmáticas ocorre a conjugação com substância
endógenas ( amida, sulfato..) tornando as moléculas
hidrossolúveis para então serem eliminadas.
● Molécula gancho: onde a fase 2 irá acontecer,
onde possibilita o acréscimo de outra substância
para que ocorra a conjugação.
● Existem substâncias que já apresentam a
molécula gancho sem precisar passar pela fase
1.
● Fatores que afetam as vias de biotransformação
podem ser internos e externos.
● Internos: espécie animal, fatores genéticos, sexo,
idade (sem enzimas suficientes), prenhez,
presença de doença.
● Externos: dieta, meio ambiente.
EXCREÇÃO
● Pode acontecer a partir das substâncias que
foram biotransformadas ou substâncias na sua
forma inalterada.
● Existem formas de eliminação: via renal onde há
eliminação de medicamentos metabolizados, ou
seja, hidrossolúveis. Via bile, onde ocorre a
eliminação após a biotransformação, mas de
substâncias de maior peso molecular. Via
pulmão, eliminação de medicamentos voláteis.
Via transpiração.
Excreção renal
● Principal processo de eliminação dos agentes
tóxicos;
● Droga ligada a ptns plasmática não é filtrada
pelos glomérulos; ( molécula fica grande), logo
permanece no organismo.
● Alguns tóxicos podem ser reabsorvidos na
porção distal do néfron > baixa taxa de
excreção.
● Princípios para desintoxicação de certos tóxicos
(alcalinização vs acidificação da urina)
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● Importante para desintoxicação de certas drogas, a
partir de alcalinização ( bicarbonato) ou acidificação
(cloreto de amônio) da urina.
● Para que uma substância ácida seja eliminada, é
preciso que o meio esteja alcalina, ou seja, urina
básica.
● Para que uma substância básica seja eliminada precisa
de um meio ácido, ou seja, urina ácida.
Excreção Biliar
● Via selecionada para substâncias com alto peso
molecular e muito polares.
● Ciclo êntero-hepático retarda a excreção de tóxico.
Quando o conteúdo da vesícula biliar é direcionado
para o duodeno e lá existem bactérias que produzem a
enzima betaglicuronidade, faz com que o metabólito
que estava inativo torne ativo voltando a circular e ter
sua ação ativada.
Excreção pelo Leite
● O pH influencia o processo de excreção. O pH do
sangue é superior (7.4) do que no leite( 6.4) e isso
favorece a excreção de drogas básicas.
● Mãe intoxicada pode prejudicar o filhote, pois o leite
conterá o tóxico.
Mecanismo de Ação:
- O tóxico atua levando à lesão das funções
bioquímicas ou fisiológicas do organismo.
- Relacionado com a dose-resposta: quanto mais
ingerido/presente, maior a chance de ter efeito
indesejável.
- Toxicodinâmica permite entender os efeitos deletérios
dos tóxicos e também fornece informações sobre a
melhor forma de tratamento.
OBS:
A classificação dos tóxicos pode ser de acordo com
grupos químicos (praguicidas, solventes orgânicos,
metais pesados), efeitos bioquímicos( inibidores
enzimáticos, metahemoglobinizantes, agonistas de
receptores, colinérgicos muscarínicos) e quanto à sua
especificidade( específicos- atuação seletiva,
enzimas, canais, receptores/ ñ específicos- atuação
indistinta sobre os órgãos).
a) Enzimas como alvo de toxicantes: inibição das
enzimas> carbamatos e organofosforados>
inibição Acetilcolinesterase
b) Inibição de ptns transportadoras celulares
como alvo de toxicantes: cocaína> inibe
recaptação de catecolaminas = efeito
exacerbado do simpático / glicosídeos
cardíacos> inibem bomba de sódio potássio.
c) Ação como agonista ou antagonista de
receptores neurotransmissores como alvo de
toxicantes: alterações fisiológicas
desencadeadas por estimulação excessiva ou
bloqueio de receptores que transmitem
informações. Atropina> direta / Toxina botulínica>
ação indireta (impede os receptores
colinérgicos).
d) Inibição da produção de adenosina trifosfato
(ATP) como mecanismo de ação tóxica:
bloqueio de fornecimento de O2, interferência em
enzimas na cadeia transportadora de elétrons,
alteração do funcionamento de bombas, síntese
proteica, integridade de membranas biológicas.
e) Produção de compostos intermediários
altamente reativos (radicais livres) como
responsável pela ação tóxica: metabólitos mais
ativos> mutagênese,carcinogênese ou necrose;
radicais livres> substâncias com elétrons não
pareados> instável quimicamente> lesão celular>
nos seres vivos são formas ativas contendo
oxigênio.
Mecanismo de defesa:
- Superóxido dismutase, catalases e peroxidases
(enzimas responsáveis em destruir radicais
livres).
- Substâncias aceptoras: ácido ascórbico,
alfa-tocoferol ( atraem radicais livres pra não
serem lesivos).
- Alvos celulares atacados são membranas
pericelulares e intracelulares, ptns celulares,
ácidos nucléicos.
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Diagnóstico e conduta de urgência nas
intoxicações
● O diagnóstico é importante para ter êxito no
tratamento. A partir dele é possível indicar o
tratamento específico, prevenção para ter uma
rápida recuperação.
● Quando o diagnóstico não é estabelecido faz a
terapêutica sintomática e de manutenção,
preservando os sinais vitais do paciente.
● A conduta para o diagnóstico é a mesma das outras
enfermidades, processo de eliminação.
● No entanto, há um desafio, visto que a resposta à
exposição é individual, mesmo em doses
semelhantes.
● O diagnóstico da intoxicação pode ser realizado
quando se tem certeza do agente tóxico o qual o
animal foi exposto, a partir dos sinais evidentes de
intoxicação e sinais clínicos que condizem com o tal.
● O diagnóstico quando se tem suspeita do agente
tóxico, é preciso certificar a exposição. Ou quando
ele for desconhecido, ignora o agente tóxico e busca
a origem do quadro clínico.
● Existem critérios de diagnóstico em caso de
intoxicação, são eles: anamnese, avaliação clínica,
achados post morte e exame toxicológico.
● Precisa no mínimo de 2 critérios para chegar ao
diagnóstico.
a) Anamnese: é a base para o diagnóstico. É
importante levar em conta o histórico de saúde do
animal (histórico de vacinação, última consulta ao
veterinário, uso de medicação, banhos, produtos de
uso tópico, ectoparasitas, ocorrências de
intoxicações de outros animais, estado de saúde do
contactantes). Além disso, dados ambientais ( se o
animal é domiciliado ou querenciado- nasceu em um
local e foi levado para outro-, função
desempenhada, onde reside, se houve produtos
tóxicos no ambiente, se há reforma em andamento,
se houve dedetização recente) em casos de animais
de grande porte ( se tem acesso ao lixo, presença
de plantas invasoras no pasto, acesso a estradas,
uso de ectoparasitas, produtos no ambiente..). Por
fim, dados da dieta ( tipo de alimentação, alteração
recente na dieta, alimento estragado, fonte de água)
e sinais clínicos início das manifestações,
velocidade e tempo de evolução, morte súbita-
achados de necrópsia, odores -aliáceo, cetônico,
formólico e amêndoas amargas).
b) Avaliação clínica: exame físico de apalpar o animal
é importante pois sinais podem remeter à suspeita
de um agente ou grupo tóxico. Exames
complementares podem auxiliar na determinação de
mudanças características ou não funcionamento de
órgãos ou vias metabólicas, fornecendo informações
sobre o estado de saúde e excluindo outras
enfermidades. Além de determinar o prognóstico. (
hemograma, glicemia, creatinina, enzimas
hepáticas, uréia, ECG, RX, …)
c) Achados post mortem: gastroenterites, esteatose
hepática, edema e palidez do córtex renal, necrose
cardíaca, hidrotórax, congestão são alguns dos
achados. No conteúdo estomacal, as alterações
podem estar na coloração, presença de plantas,
comprimidos, corpo estranho ou indício do próprio
tóxico.
Dessa forma, devem ser feitas coletas de diferentes
tecidos para exame histopatológico e análise
toxicológica, principalmente do conteúdo estomacal
e intestinal.
d) Exame toxicológico: possui algumas limitações
devido a exigência de um laboratório habilitado,
ausência do método analítico, quantidade de
amostra (às vezes ineficiente). A hipótese
diagnóstica deve ser apontada na solicitação do
exame.
**Calorimetria(caráter qualitativo de baixa especificidade
que consiste na determinação de uma substância
em função da sua capacidade de absorver a luz
visível, através pela mudança de cor > triagem
rápida como cianeto, estricnina, paraquat e
fenotiazinas).
** Espectrofotometría ( caráter quantitativo , usado em
casos de salicilatos, metahemoglobina,
carboxihemoglobina, barbitúricos e paracetamol).
** Imunoensaio ( quantitativo reconhecimento de
agentes tóxicos por anticorpos específicos.)
** Cromatografia em camada delgada ( utilizado em
diversos compostos como dicumarínicos,
organofosforados e carbamatos).
** Cromatografia gasosa ( detecção de compostos
voláteis como etanol, metanol e etilenoglicol).
** Cromatografia líquida de alta eficiência ( utilizado
na separação de substâncias ñ voláteis).
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AMOSTRAS
● O material em contato deve estar limpo.
● A amostra não deve ser lavada.
● Recipiente neutro de vidro ou plástico.
● Tampa do recipiente neutro ou envolto com material
neutro.
● Amostra individualizada e identificada.
● Conservação pelo frio.
Ficha de identificação
1. Identificação do animal
2. Identificação do proprietário
3. Sinais clínicos observados/ período de tempo entre
a exposição ao agente tóxico e ao socorro.
4. Se houve morte súbita, quanto tempo decorreu, qual
estado da saúde do animal anterior ao óbito.
5. Descrição das lesões anatomopatológicas nos
casos de intoxicação fatal.
6. Descrição do ambiente que o animal vivia
7. Utilização de substâncias potencialmente tóxicas no
ambiente ( desinsetização, adubação, tintas,
solventes…)
8. Histórico médico prévia e tratamentos atuais.
9. Suspeita clínica
10. Outras informações que o médico veterinário achar
pertinentes.
Ante mortem > sangue, urina, fezes, vômito, pêlos
Post mortem> fígado, rins, conteúdo estomacal,
tecido adiposo, encéfalo, pulmão.
Ambientais> alimentos/ forragens, plantas tóxicas,
água/solo, agente de contato com animais.
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