Erros Inatos Metabólicos

Prévia do material em texto

1 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
 
 1 – CONHECER AS PRINCIPAIS DOENÇAS 
DIAGNÓSTICADAS PELO TESTE DO PEZINHO (TERMOS 
DESCONHECIDOS): 
 
• HAC = Hiperplasia Adrenal Congênita (Diagnóstico 
Laboratorial: 17-OH-Progesterona neonatal) 
 
- HAC é um erro inato do metabolismo, que causa a 
falta de uma enzima, a 21 - Hidroxilase em 90 a 95% 
dos casos. A deficiência dessa enzima determina a 
insuficiência hormonal dos glicocorticóides e dos 
mineralocorticóides, o que causa a deficiência na 
síntese da aldosterona e o excesso dos andrógenos. 
 
- Caracteriza-se por produção deficiente de cortisol, 
acompanhada por excessiva produção de andrógenos 
adrenais. Na maioria dos casos, também existe 
deficiência de aldosterona, resultando na perda de sal, 
hipovolemia e choque 
 
 Sintomas: 
 
- O conjunto de manifestações clínicas decorrentes 
dessas falhas hormonais, podem se manifestar sob três 
formas clínicas: forma clássica perdedora de sal (60% 
dos casos), forma clássica não perdedora de sal e a 
forma não clássica. 
 
- A forma perdedora de sal é a mais grave e causa nas 
meninas a virilização da genitália externa (malformação 
genital) e nos meninos, na fase tardia da doença, 
puberdade precoce (macrogenitossomia). 
 
- Os bebês de maior risco de morte são os meninos e 
meninas, nos quais a virilização da genitália não é 
identificada. 
 
- A deficiência dos hormônios mineralocorticoides 
causa a crise adrenal ou fase aguda da HAC. 
 
- O início dos primeiros sinais de adoecimento, já 
acontece nas primeiras semanas de vida desses bebês. 
As alterações mais frequentes são: desidratação 
grave, hipotensão, hiponatremia, hiperpotassemia e 
morte. 
 
- Na fase aguda da HAC, os sinais e sintomas causados 
pela desidratação não são os clássicos das 
desidratações por perdas comuns, mais frequentes na 
infância, como diarreia e vômitos. O bebê doente não 
ganha o peso esperado nas primeiras semanas de vida 
e mesmo desidratado não apresenta a boca seca, 
continua urinando normalmente e só altera o turgor da 
pele, na fase tardia da desidratação. 
 
- O conjunto de distúrbios hidroeletrolíticos da HAC 
associado à desnutrição aguda, determina uma 
instabilidade hemodinâmica extremamente grave, na 
qual só os tratamentos preconizados para as outras 
causas de desidratação, sem a reposição simultânea 
dos hormônios deficientes da HAC conduzem esses 
bebês a um quadro de choque hipovolêmico irreversível 
e morte. 
 
- A dosagem de 17-OH-progesterona é utilizada como 
forma de rastreamento neonatal através da Triagem 
Neonatal Biológica (teste do pezinho). Em neonatos, os 
valores dependem da idade gestacional ao 
nascimento, da idade de coleta do material para 
exame e do peso ao nascimento. 
 
- O uso de glicocorticoide antenatal pela mãe, devido a 
sua passagem transplacentária, pode suprimir a 
produção de 17-OH-progesterona no neonato, 
ocasionando resultados falso-negativos. 
 
- Os valores de referência para ponto de corte para 
rastreamento da HAC por deficiência de 21-hidroxilase 
variam de acordo com a metodologia, o peso ao 
nascimento e a condição clínica do recém-nascido. 
 
- Os valores da 17-OHP neonatal em um recém-nascido 
afetado pela forma perdedora de sal geralmente estão 
acima dos valores de referência; entretanto os 
pacientes com as formas virilizantes simples, em 
algumas situações, podem não ser diagnosticados pela 
triagem neonatal. 
 
- O objetivo prioritário da triagem para Hiperplasia 
Adrenal Congênita é a detecção precoce dos casos 
graves das formas clássicas, perdedoras de sal e 
virilizante simples. 
 
- A deficiência da enzima 21-hidroxilase é responsável 
por 95% dos casos de hiperplasia adrenal congênita 
(HAC-21). O tratamento consiste na reposição 
fisiológica de glicocorticoide, associado ou não a 
mineralocorticoide, visando à normalização da 
produção dos andrógenos. 
 
 
2 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
 
- Quando o diagnóstico não é feito e a terapia não é 
instituída, tanto meninos como meninas evoluem com 
crescimento acelerado e desenvolvimento sexual 
precoce, além da possibilidade de morte pela crise de 
perda de sal. 
 
- Fluxograma da Triagem Neonatal Hiperplasia 
Adrenal Congênita por Deficiência da 21-Hidroxilase: 
 
- A HAC-21 é uma doença de alta prevalência no Brasil, 
quando comparada a outros países, e elevada 
morbimortalidade. O diagnóstico precoce e a introdução 
da terapia de reposição hormonal são capazes não só de 
prevenir a morte dos recém-nascidos e as complicações 
pós-natais, mas também diminuir o impacto psicológico 
dos indivíduos afetados e financeiro do sistema de saúde. 
- No sexo feminino, a virilização da genitália externa é 
uma manifestação clínica que pode facilitar o diagnóstico, 
apesar de muitas meninas ainda não serem 
diagnosticadas no berçário, o que leva a erros de registro 
civil. 
- O sexo masculino não apresenta ambiguidade genital 
ou outro sinal/sintoma característico, o que retarda o 
diagnóstico. Outra característica que pode dificultar o 
diagnóstico no sexo masculino é a mini puberdade, que 
é uma elevação fisiológica das concentrações de 
testosterona total até os seis meses de vida. 
- A dosagem de cortisol, nesta faixa etária, também não 
auxilia no diagnóstico, pois, em ambos os sexos, 
normalmente mostra-se diminuída. 
 - Outro aspecto a ser destacado são as crises de perda 
de sal, que ocorrem, em média, por volta da terceira 
semana de vida, nos casos em que também existe 
deficiência da aldosterona (forma perdedora de sal). 
- Eletrólitos normais ao nascimento não afastam a perda 
de sal, de maneira que estas crianças precisam ser 
clinicamente acompanhadas e os eletrólitos repetidos a 
intervalos variáveis. 
- Todas as características descritas tornam a HAC-21 
uma doença elegível para inclusão no Programa 
Nacional de Triagem Neonatal (PNTN). No Brasil, a 
triagem da HAC-21 já faz parte do programa público de 
triagem neonatal. 
- Uma vantagem importante da inclusão desta patologia 
no PNTN é o diagnóstico precoce no sexo masculino, 
evitando a crise de perda de sal e suas complicações 
(inclusive a morte), já que no sexo feminino a virilização 
da genitália externa é uma manifestação clínica que pode 
facilitar o diagnóstico. 
- Apesar da eficácia da triagem neonatal da HAC-21, um 
dos grandes problemas é a elevada frequência de 
resultados falso-positivos ou falso-negativos. 
- Os principais fatores associados a resultados falso-
negativos são a coleta precoce da amostra de sangue, 
antes das 48 horas de vida e o uso de corticoide pela 
mãe no periparto. Os resultados falso-positivos 
ocorrem, de maneira geral, em aproximadamente 1% dos 
testes e são atribuídos principalmente ao estresse 
neonatal por doença coexistente, à prematuridade e ao 
baixo peso ao nascimento. A fim de viabilizar a triagem 
neonatal da HAC-21 com o menor índice de 
reconvocação e melhora do valor preditivo do teste, os 
valores da 17OHP neonatal devem ser ajustados de 
acordo com o grau de prematuridade. 
- Os casos identificados no Teste do Pezinho passam por 
uma dosagem confirmatória dos esteroides adrenais em 
amostras de soro. 
- No teste confirmatório, os recém-nascidos afetados 
pela forma clássica possuem valores muito elevados da 
17OHP, sendo geralmente acima de 80 ng/mL na forma 
perdedora de sal e maior do que 
50 ng/mL na forma virilizante simples. 
 
 
3 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
- Entretanto, 7 a 17% dos casos com resultados falso-
positivos no primeiro teste não apresentam normalização 
da 17OHP no teste confirmatório, apesar de 
assintomáticos. Estas crianças necessitam de 
seguimento clínico e laboratorial até que haja definição 
diagnóstica ou normalização da 17OHP. Esse 
procedimento eleva os custos para o sistema de saúdee 
causa ansiedade nas famílias, o que evidencia a 
necessidade de padronização de testes confirmatórios 
com maior especificidade. 
- Ao exemplo triagem para fibrose cística, a pesquisa de 
mutações no gene da 21-hidroxilase (CYP21A2) tem sido 
proposta como teste confirmatório em análise de 
amostras de DNA de sangue periférico. A ideia de utilizar 
a análise genética baseia-se no fato de que 90-95% dos 
RN afetados são heterozigotos compostos ou 
homozigotos para um número limitado de mutações, 
apesar do elevado custo da metodologia. A grande 
vantagem é que este procedimento confirmatório evitaria 
que aquelas crianças cuja 17OHP não apresentou 
normalização no teste hormonal confirmatório sejam 
seguidas desnecessariamente, diminuindo o estresse 
das famílias. 
- O diagnóstico precoce da HAC-21 e a introdução da 
terapia de reposição hormonal não só previne a morte 
dos recém-nascidos e as complicações pós-natais, mas 
também diminui o impacto psicológico dos indivíduos 
afetados e financeiro do sistema de saúde. 
- Os testes hormonais confirmatórios no soro são 
importantes, devendo-se considerar como uma opção o 
teste molecular. 
- O tratamento tem por objetivo suprir as deficiências 
de glicocorticoide e mineralocorticoide e controlar os 
sinais/ sintomas da hiperandrogenemia, além de evitar a 
crise de insuficiência adrenocortical, preservando a altura 
final e a fertilidade. O tratamento está indicado para todos 
os casos na forma clássica e na forma não clássica da 
HAC só deverá ser indicado para pacientes sintomáticos 
- As deficiências enzimáticas na HAC levam ao acúmulo 
de metabólitos precursores na síntese do cortisol e da 
aldosterona, principalmente a 17-hidroxi progesterona 
(17-OHP), que está geralmente muito elevada. As 
formas perdedoras de sal apresentam também 
hiponatremia, hiperpotassemia e atividade de renina 
plasmática aumentada. 
HAC = Hiperplasia Adrenal Congênita engloba um 
conjunto de síndromes transmitidas de forma 
autossômica recessiva (genética), que se caracterizam 
por diferentes deficiências enzimáticas na síntese dos 
esteroides adrenais. A incidência de HAC é variável 
entre diferentes populações, com incidência da forma 
perdedora de sal variando de nascidos vivos. 
 
- Forma clássica perdedora de sal - Constitui a 
forma clínica mais comum da deficiência da 21-
hidroxilase (70-75% dos casos de forma clássica). 
Nos recém-nascidos do sexo feminino, há virilização 
da genitália externa (aumento de clitóris, fusão labial 
em graus variáveis e formação de seio urogenital), 
decorrente do excesso de andrógenos durante a 
vida intrauterina. No sexo masculino ocorre a 
diferenciação normal da genitália externa na vida 
intrauterina, embora também sejam descritos casos 
com macrogenitossomia ao nascimento. A 
deficiência mineralocorticoide se manifesta 
precocemente (em geral a partir da 2ª semana), com 
crise adrenal: depleção de volume, desidratação 
hipotensão, hiponatremia e hiperpotassemia e, se 
não tratada, pode evoluir para óbito. 
 
- Forma clássica não perdedora de sal (virilizante 
simples) - Os sinais de virilização em ambos os 
sexos ocorrem de forma semelhante ao descrito na 
forma perdedora de sal e, nos recém-nascidos do 
sexo feminino, há virilização da genitália externa. Sem 
diagnóstico e tratamento precoces, ambos os sexos 
apresentarão virilização pós-natal, caracterizada por 
clitoromegalia, aumento peniano, 7 pubarca precoce, 
velocidade de crescimento aumentada e maturação 
óssea acelerada, resultando em baixa estatura final. 
Como nesta forma não há deficiência 
mineralocorticoide com repercussão clínica, os 
recém-nascidos do sexo masculino são 
frequentemente identificados em idade tardia, por 
sinais de hiperandrogenismo. 
 
- Forma não clássica (de início tardio): Esta forma de 
apresentação é cerca de 15 vezes mais frequente do 
que a forma clássica de HAC e as manifestações 
podem aparecer na infância, adolescência ou idade 
adulta. No sexo feminino, devido ao 
hiperandrogenismo, a apresentação pode ser por 
aumento discreto do clitóris, pubarca precoce, ciclos 
menstruais irregulares, hirsutismo e infertilidade. No 
sexo masculino, por ser oligossintomático, o quadro 
 
 
4 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
costuma não ser diagnosticado. Alguns pacientes 
podem ainda ser assintomáticos, os quais geralmente 
são diagnosticados na investigação dos familiares de 
um caso índex. 
 
• Hemoglobinopatias (Hb): 
 
- Identifica doenças falciformes. 
 
- Doenças Falciformes é o grupo de doenças de 
origem genética que apresentam alterações nas 
células vermelhas – hemácias – do sangue. As 
hemácias falciformes são mais rígidas e tem 
dificuldades para passar pelos vasos sanguíneos 
mais finos, causando assim a obstrução e dificuldade 
na circulação do sangue que provocam crises de dor 
e comprometimento progressivo de diversos órgãos. 
 
- O recém-nascido que tem “anemia” (genética) terá 
o seu resultado do Teste do Pezinho compatível com 
doenças falciformes, como: 
 
▪ Hb FS – Anemia Falciforme 
▪ Hb FSC – Associada à hemoglobina C, 
▪ Hb FSA - associada a Beta Talassemia 
▪ Hb FS Bart’ s - associada a Alfa Talassemia 
▪ Hb FSD – associada a hemoglobina D 
 
- Em todos os exames da Triagem Neonatal aparece 
a hemoglobina Fetal (Hb F) que é normal nos recém-
nascidos. 
 
- As hemácias dos indivíduos normais são 
arredondadas e elásticas, em função da presença de 
uma proteína normal. 
 
- A maioria das pessoas herda uma hemoglobina 
normal (Hb A) do pai e outra hemoglobina normal (Hb 
A) da mãe e os seus bebês apresentam um padrão 
normal de hemoglobina (Hb FA). 
 
- Os bebês com anemia falciforme (Hb FS) recebem 
um gene alterado do pai (Hb S) e outro da mãe (Hb 
S). 
 
- Já os bebês com doença falciforme (Hb FSC – ligada 
a hemoglobina C) recebem um gene alterado do pai 
(Hb S) e outro alterado da mãe (Hb C) entre outras. 
 
- Reconheça os principais sintomas da anemia 
falciforme: 
 
• Crises dolorosas nas articulações, ossos e 
músculos. Os afetados podem também apresentar 
dor torácica ou abdominal. As dores são de grande 
intensidade, com duração de três a cinco dias 
• Febre, em razão de quadros infecciosos 
associados 
• Icterícia, ou seja, cor amarelada da pele e da parte 
branca dos olhos 
• Anemia crônica, com períodos de piora durante as 
crises 
• Palidez e cansaço persistentes. 
 
- Os padrões de hemoglobinas são liberados pelas 
siglas das hemoglobinas em ordem decrescente. 
Padrões Normais de Hemoglobinas em diferentes 
faixas etárias: 
 
• RN até 28 dias: Hb FA 
• Criança acima de 28 dias: Hb AF, Hb AFA2 e Hb AA 
• Adulto: Hb AA 
 
 Hemoglobinopatias - Doença Homozigotos e 
Heterozigotos compostos: 
 
- Apresentam sintomas clínicos em graus variados: 
 
a) Homozigotos: são indivíduos que apresentam dois 
alelos idênticos alterados no mesmo gene como a 
anemia falciforme, que é uma doença genética de 
herança autossômica recessiva representada pela 
hemoglobina S em homozigose (Hb FS). 
 
b) Heterozigoto composto: é um termo usado para 
descrever um genótipo no qual estão presentes dois 
alelos alterados diferentes como a doença falciforme 
que apresenta um gene Hb S e um gene “diferente de 
Hb S (Hb SC, Hb SD, Hb SA entre outros). 
 
 
• Tripsinogênio imunorreativo (IRT) neonatal: 
 
- Fibrose Cística (FC), também conhecida como 
Doença do Beijo Salgado ou Mucoviscidose, é uma 
doença genética crônica que afeta principalmente 
os pulmões, pâncreas e o sistema digestivo. 
 
 
 
5 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
- Atinge cerca de 70 mil pessoas em todo mundo, e é 
a doença genética grave mais comum da infância. 
 
- Um gene defeituoso e a proteína produzida por ele 
fazem com que o corpo produza muco de 30 a 60 
vezes mais espesso que o usual.- O muco espesso leva ao acúmulo de bactéria e 
germes nas vias respiratórias, podendo causar 
inchaço, inflamações e infecções como pneumonia e 
bronquite, trazendo danos aos pulmões. 
 
- Esse muco também pode bloquear o trato digestório 
e o pâncreas, o que impede que enzimas digestivas 
cheguem ao intestino. O corpo precisa dessas 
enzimas para digerir e aproveitar os nutrientes dos 
alimentos, essencial para o desenvolvimento e saúde 
do ser humano. 
 
- Pessoas com fibrose cística frequentemente 
precisam repor essas enzimas através de 
medicamentos tomados junto às refeições, como 
forma de auxílio na digestão e nutrição apropriadas. 
 
➢ Sintomas mais comuns: 
-Pele/suor de sabor muito salgado; 
–tosse persistente, muitas vezes com catarro; 
– infecções pulmonares frequentes, como pneumonia e 
bronquite; 
–chiados no peito ou falta de fôlego; 
– baixo crescimento ou pouco ganho de peso, apesar de 
bom apetite; 
–diarreia; 
–surgimento de pólipos nasais; 
– baquetamento digital (alongamento e arredondamento 
na ponta dos dedos). 
- A Triagem Neonatal para Fibrose Cística (TNFC) é 
uma ação preventiva, que possibilita o diagnóstico, o 
acesso ao programa estadual de medicamentos e o 
aconselhamento genético. 
 
- Além disto, a TNFC quando associada ao tratamento 
precoce reduz as lesões pulmonares na infância, a carga 
de cuidados para a família e pode melhorar a sobrevida. 
 
- A TNFC tem efeito benéfico no estado nutricional, com 
melhora no crescimento, peso e estatura, e pode 
prevenir deficiências de vitaminas lipossolúveis e má 
nutrição proteica. 
 
- O diagnóstico precoce acarreta menos estresse à 
família comparado ao diagnóstico tardio. É ainda, 
socialmente justa, pois fornece a mesma condição de 
diagnóstico para toda população de recém-nascidos. 
 
- A metodologia usada para a triagem neonatal da 
Fibrose Cística se baseia na dosagem do 
tripsinogênio imunorreativo (IRT). 
 
- A dosagem do IRT é um indicador indireto da 
doença, pois avalia a integridade da função 
pancreática. 
 
- Se esta estiver normal por ocasião do nascimento o 
teste poderá ser negativo. 
 
- O IRT é um precursor da enzima pancreática, cuja 
concentração costuma estar persistentemente 
elevada no sangue dos recém-nascidos com Fibrose 
Cística, mesmo nos casos em que ainda há suficiência 
pancreática. 
 
- Este aumento ocorre, pois, a fibrose pancreática que 
a maioria destes pacientes apresenta já ocorre no 
período intraútero, levando a um refluxo das enzimas 
pancreáticas para a circulação, com aumento dos 
níveis do IRT. 
 
- A sensibilidade deste teste se situa ao redor de 95%, 
porém sua especificidade é baixa, variando de 32 a 
74%, dependendo dos níveis de corte estipulados 
pelos laboratórios para o IRT. 
 
- A presença de íleo meconial (obstrução 
do íleo terminal por mecônio anormalmente 
endurecido), sinal de alerta para o diagnóstico de 
Fibrose Cística, pode estar relacionada a testes falso-
negativos, pois com a desobstrução intestinal ocorre 
rápida queda dos níveis da enzima no sangue. 
 
• TSH neonatal: 
- O hipotireoidismo congênito (HC) é um distúrbio 
endócrino pediátrico comum que pode causar retardo 
mental. 
 
 
6 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
- A importância do diagnóstico e tratamento precoces 
para evitar danos cerebral irreparável e atraso no 
crescimento justificou o estabelecimento de programas 
de triagem neonatal para detecção de HC. 
- A coleta deve ser realizada após 48 horas de vida e 
sempre na primeira semana. Ocorre graças a uma 
produção insuficiente dos hormônios da glândula tireoide 
(T3 e T4). Esses hormônios são importantes no 
metabolismo geral e no desenvolvimento cerebral dos 
bebês, principalmente nos dois primeiros anos de vida. 
- A medição da concentração do hormônio estimulante 
da tireoide (TSH) é considerada a melhor estratégia de 
teste de triagem na detecção do HC primário, pois ele 
mostra alta sensibilidade e precisão. 
- Contudo, a detecção do HC depende diretamente do 
valor de corte de TSH (TSHneo), e pode ter uma 
influência sobre a taxa de reconvocação. 
- De acordo com a comprovação disponível, muitos 
casos de HC não seriam detectados caso o valor de corte 
de TSHneo fosse aumentado. Por outro lado, a redução 
do valor de corte exige uma avaliação criteriosa prévia da 
qualidade do trabalho laboratorial e dos custos do 
programa de triagem. Os critérios usados na escolha do 
valor de corte de TSHneo para detectar HC devem ser 
adaptados à definição da doença-alvo. 
 Principais causas: 
 
• Defeito na formação da glândula tireoide (agenesia e 
hipoplasia da glândula); 
• Defeito de posição da glândula (ectopia da glândula); 
• Defeito na produção do hormônio tireoidiano (defeito 
de síntese). 
 
 Sintomas: 
• Icterícia prolongada; 
• Dificuldade alimentar; 
• Hipoatividade e hipotonia; • 
 Pele seca/livedo; 
• Choro rouco; 
• Macroglossia; 
• Constipação intestinal; 
• Bócio; 
• Atraso no desenvolvimento neurológico; 
• Retardo no crescimento. 
 
 Tratamento: 
Deve ser iniciado o mais breve possível, administrando-
se levotiroxina – hormônio tireoidiano sintético – via oral, 
uma dose diária, por toda a vida. Exige rigoroso controle 
laboratorial e médico. 
 
• Deficiência da Biotinidade (DB): 
 
- É uma doença genética, de herança autossômica 
recessiva. 
 
 Causa: A DB é um erro inato do metabolismo, 
que causa um defeito no metabolismo da 
vitamina biotina e o organismo não consegue 
reciclar ou usar a biotina da dieta. 
 
 Sintomas: As pessoas não tratadas e com 
deficiência grave, por volta da sétima semana de 
vida, iniciam alterações neurológicas como: 
 
▪ Crises epilépticas de difícil controle 
▪ Hipotonia 
▪ Microcefalia 
▪ Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e 
alterações cutâneas: dermatite eczematóide, 
candídiase e alopecia. 
▪ Crianças e adolescentes com deficiência grave 
diagnosticados tardiamente, apresentam fraqueza 
dos membros, paresia espástica, diminuição da 
acuidade visual, perda auditiva e atraso do 
desenvolvimento neuropsicomotor. 
▪ Os indivíduos com deficiência parcial podem ter 
hipotonia, rash cutâneo e perda de cabelos, 
principalmente durante períodos de estresse. 
 
 Tratamento: 
 
- É simples e de baixo custo! Limita-se à suplementação 
de biotina por via oral diariamente, durante toda a vida do 
doente. Aquelas pessoas que já possuem os sintomas da 
doença têm melhora com o uso da biotina, com 
regressão parcial do quadro clínico. Mas, muitas vezes, 
eles necessitam de tratamento das alterações visuais, 
auditivas e do desenvolvimento. Os Bebês tratados 
precocemente devem permanecer assintomáticos, com 
desenvolvimento neurológico normal, desde que 
mantenham o tratamento com biotina oral pela vida toda. 
 
 Prognósticos: 
 
 
 
7 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
- O prognóstico é muito bom desde que introduzido o 
tratamento nas primeiras semanas de vida. 
- Um bom prognóstico está diretamente relacionado com 
a detecção e o tratamento oportuno em todas as doenças 
detectadas pelo teste do pezinho. 
 
 
• FAL: 28,4 mg/dl (Inferior a 4.10 mg/dl). 
 - Fenilcetonúria (próximo objetivos iremos debater 
essa doença isoladamente) 
 
• “Parto a termo”: 
 
 2 – ESCLARECER O QUE É ERRO INATO DO 
METABOLISMO: 
 
- Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios 
de natureza genética que geralmente correspondem a 
um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupção 
de uma via metabólica. Ocasionam, portanto, alguma 
falha de síntese, degradação, armazenamento ou 
transporte de moléculas no organismo. 
 
- Tais erros do metabolismo são considerados a causa 
das Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) em que a 
ausência de um produto esperado, acúmulo de substrato 
da etapa anterior a interrompidaou o surgimento de uma 
rota metabólica alternativa podem levar ao 
comprometimento dos processos celulares. 
 
- Esse grupo de doenças representa cerca de 10% de 
todas as doenças genéticas. E ainda hoje, são tidos por 
muitos profissionais como casos extremamente raros de 
se deparar durante a prática clínica sendo, muitas vezes, 
a última hipótese diagnóstica 
 
- Em grande parte, são doenças que afetam todo o 
organismo e podem se manifestar em qualquer faixa 
etária, fazendo com que médicos de diferentes 
especialidades devam atentar aos sinais e sintomas de 
um erro metabólico em qualquer paciente que, 
porventura, possa ser encaminhado aos seus cuidados. 
 
- Tratando-se de alterações metabólicas bastante 
distintas, os Erros Inatos do Metabolismo possuem 
diversas classificações: 
 
De acordo com essa classificação, os EIM dividem-se em 
duas categorias: 
 
a) Categoria 1: engloba as alterações que afetam um 
único sistema orgânico ou apenas um órgão, como 
o sistema imunológico e os fatores de coagulação 
ou túbulos renais e eritrócitos; 
 
b) Categoria 2: abrange um grupo de doenças cujo 
defeito bioquímico compromete uma via metabólica 
comum a diversos órgãos, como as doenças 
lisossomais, ou restrito a um órgão apenas, porém 
com manifestações humorais e sistêmicas, como a 
hiperamonemia nos defeitos do ciclo da ureia. 
 
- Dessa forma, as doenças da Categoria 2 apresentam 
enorme diversidade clínica e acarretam grande 
dificuldade diagnóstica, diferenciando-se, ainda, neste 
aspecto das doenças da Categoria 1 nas quais os 
sintomas são uniformes e, portanto, o diagnóstico é 
facilitado. 
 
- Respeitando a grande variabilidade de alterações da 
Categoria 2, as doenças metabólicas hereditárias que a 
compõem são divididas em três diferentes grupos 
conforme suas características fisiopatológicas e fenótipo 
clínico: 
 
 Grupo I: Distúrbios de síntese ou catabolismo de 
moléculas complexas 
- Entre os distúrbios de síntese ou catabolismo de 
moléculas complexas estão as doenças lisossomais, que 
são as mucopolissacaridoses e as esfingolipidoses, 
assim como as doenças peroxissomiais. 
- Se caracterizam por sinais e sintomas permanentes e 
progressivos, sem associação direta com a ingestão 
 
 
8 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
alimentar ou com infecções. São classificados também 
em doenças da glicosilação e alterações do colesterol; 
 - Os distúrbios do grupo I apresentam sintomas 
permanentes que tendem a acentuar com o passar do 
tempo, como: fácies grosseira, dismorfias, 
visceromegalias, neuro degeneração, entre outros, 
respeitando a localização do acúmulo. 
 
 Grupo II: Erros inatos do metabolismo intermediário 
que culminam em intoxicação aguda ou crônica 
 
- As doenças metabólicas enquadradas no grupo II 
compreendem as aminoacidopatias, os defeitos dos 
ácidos orgânicos e do ciclo da ureia e as intolerâncias 
aos açúcares. Caracterizam-se por apresentarem 
intervalos livres de sintomas e relação evidente com o 
aporte alimentar. As manifestações levam, de maneira 
geral, à intoxicação aguda e recorrente ou crônica e 
progressiva 
 
- Doenças que levam à intoxicação, com sinais e 
sintomas agudos ou progressivos, geralmente com 
intervalos livres de sintomas e que podem ter relação 
com a ingestão alimentar ou com situações de estresse 
metabólico. São classificadas em aminoacidopatias, 
acidemias orgânicas, defeitos do ciclo da ureia, 
intolerância aos açúcares, intoxicação por metal e 
porfirias; 
 
 Grupo III: Deficiência na produção ou utilização de 
energia. 
 
- O grupo III inclui doenças cuja clínica é decorrente de 
alterações de produção e consumo energéticos. Em sua 
maioria, são provenientes de distúrbios do fígado, 
miocárdio, músculo e cérebro. 
 
- Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, 
hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência 
cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita, 
entre outros sintomas. Exemplos desse grupo são as 
glicogenoses, hiperlacticemias congênitas, doenças 
mitocondriais da cadeia respiratória e defeitos na 
oxidação de ácidos graxos. 
 
 
 
 Manifestações clínicas: 
 
- As crianças portadoras de muitos EIM, como aqueles 
de manifestação aguda, parecem perfeitamente normais 
ao nascimento. Em geral, os sintomas aparecem quando 
há alteração, por fatores exógenos, do equilíbrio 
bioquímico mantido até o momento pela criança. 
 
- O diagnóstico clínico correto das DMH é dificultado 
pelo enorme número de doenças de grande 
complexidade, pela variedade de sintomas clínicos, além 
de serem consideradas, extremamente, raras pela 
maioria dos profissionais. 
 
- Soma-se a tais dificuldades, uma apresentação clínica 
bastante inespecífica, incluindo letargia, recusa 
alimentar, icterícia, vômitos, diarreia, visceromegalia, 
retardo de crescimento, convulsões e coma. Sintomas 
que sugerem causas bem mais frequentes, a exemplo 
das infecciosas, as quais dificultam ainda mais o 
diagnóstico quando associadas. 
 
- Entretanto, existem alguns critérios e sinais que sem 
outra causa definida levam a pensar em uma Doença 
Metabólica Hereditária: 
 
• Hipotonia, hipoglicemia, irritabilidade, acidose, 
distúrbio hidroeletrolítico, entre outros já citados 
• Crianças que, em associação aos citados acima, 
apresentem odores peculiares ou dismorfias 
• Perda de habilidades adquiridas anteriormente 
• História de recorrência familiar ou consanguinidade 
entre os pais. 
 
- A clínica que alia a história da doença e um bom exame 
físico contribui, imensamente, para um diagnóstico 
preciso através da identificação de sinais característicos 
de cada grupo de erros inatos do metabolismo. É capaz 
de conduzir para a realização de exames laboratoriais 
confirmatórios mais adequados, para a terapêutica 
precoce, quando esta já se encontra desenvolvida, assim 
como para o importante aconselhamento genético. 
 
- Embora grande parte das DMH se apresentem logo nos 
primeiros dias de vida, não se pode desconsiderar as 
doenças do metabolismo que se manifestam na idade 
adulta, seja pelos sinais que passam despercebidos 
durante a infância ou mesmo pelo curso natural da 
doença. 
 
 
 
9 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
- A intolerância à frutose detectada no adulto representa 
um bom exemplo. Foi descrita em paciente que 
desenvolveu aversão a doces durante a infância e, sem 
diagnóstico, permaneceu sem sintomas por longo 
período, até a infusão de uma solução contendo frutose 
na ocasião de uma cirurgia, quando evoluiu com grave 
crise metabólica. 
 
- Entre as DMH de manifestação em adultos estão as 
doenças cujo diagnóstico é realizado na infância e, desde 
que acompanhado de tratamento adequado, os pacientes 
atingem a idade adulta apenas com algumas 
complicações. 
 
- A fenilcetonúria, por exemplo, tratada com dieta pobre 
em fenilalanina é importante mesmo na vida adulta no 
que se refere aos benefícios sobre as funções 
neuropsicológicas do paciente e, também, à saúde fetal 
durante a gravidez de mulheres com 
hiperfenilalaninemia. A manutenção da dieta pela mãe 
diminui a incidência no feto de retardo mental, 
microcefalia, defeitos congênitos do coração e retardo de 
crescimento intrauterino. 
 Diagnóstico laboratorial: 
- Diagnosticar, rapidamente, é essencial para impedir o 
agravamento e a irreversibilidade dos sintomas, podendo 
representar a vida do paciente em alguns casos. 
- Nesse contexto, vale destacar o papel fundamental da 
triagem neonatal que possibilitou grande avanço no 
conhecimento e tratamento de DHM a partir de sua 
detecção em fase pré-clínica, prevenindo o dano 
neurológico ou mesmo a morte que essas patologias 
podem ocasionar. 
- A análise clínica abrangente encaminhará aos exames 
laboratoriais adequados que podem começar com 
simples testes de urina. Esses testesnão são suficientes 
para o diagnóstico, porém, direcionam a suspeita para 
determinados tipos de EIM e devem ser acompanhados 
de análises sanguíneas que incluam hemograma, 
gasometria venosa, sódio, potássio, cloro, lactato, 
glicemia em jejum, amônia, transaminases hepáticas, 
colesterol, triglicerídeos, piruvato, cálcio, fósforo, ureia, 
creatinina e ácido úrico. 
- A cromatografia de açúcares e de aminoácidos na urina 
e no sangue faz parte dos testes iniciais. A simples 
observação da amostra e a percepção de odores 
peculiares podem auxiliar muito. 
- A partir dos testes já citados e da suspeita clínica, pode-
se chegar bem próximo do diagnóstico correto. No 
entanto, só será definitivo após a determinação da 
atividade enzimática ou a identificação do defeito 
molecular que são exames bem mais especializados e 
nem sempre disponíveis. 
- Portanto, juntar dados clínicos com o resultado de 
testes indiretos, como a dosagem sanguínea de 
substância acumulada, identificação de metabólitos na 
urina e visualização de estruturas anormais em materiais 
de biópsia é uma saída para o início de um tratamento 
eficaz. 
- Ainda nos casos de evolução dramática, é importante 
coletar material de análise antes do óbito para fins 
diagnósticos e para o posterior aconselhamento genético 
da família. 
 Tratamento: 
- A terapêutica adequada das DMH depende muito do 
erro inato do metabolismo responsável pela doença e da 
substância acumulada que está levando ao desequilíbrio 
bioquímico. 
- Os procedimentos de emergência incluem a coleta de 
material para análise laboratorial como já descrito; o 
tratamento do desequilíbrio metabólico a exemplo da 
desidratação, acidose, hipoglicemia e distúrbio 
eletrolítico; a remoção de metabólitos tóxicos seja por 
transfusão sanguínea ou estimulando a excreção; a 
suspensão da ingesta de proteínas e carboidratos por 
cerca de 24 horas, mantendo nutrição parenteral, e, 
quando possível, a suplementação com cofatores que 
podem aumentar a atividade da enzima residual. 
- Com a manifestação aguda controlada, segue-se para o 
controle permanente. Este pode relacionar-se 
diretamente com a dieta. O tratamento através da dieta, 
comumente, está direcionado para a redução de 
substrato acumulado, para a suplementação de um 
produto, para a estimulação do bloqueio metabólico com 
cofatores ou precursores enzimáticos, ou ainda para a 
desintoxicação por metabólitos.5,18 
 
 
10 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
- Outros procedimentos são utilizados em doenças 
específicas com relativo sucesso, como o transplante de 
medula óssea para alguns tipos de 
mucopolissacaridoses, atenuando os sintomas de forma 
significativa. 
- A terapia de reposição enzimática já vem se tornando 
realidade eficaz para algumas doenças de depósito 
lisossômico, como a doença de Gaucher, a doença de 
Fabry e a mucopolissacaridose I, e, somada à terapia 
gênica, representa grande esperança para que se altere, 
radicalmente, o prognóstico de muitos pacientes 
portadores de Doenças Metabólicas Hereditárias. 
➢ Apresentação clínica inicial dos casos de erros 
inatos do metabolismo é ainda um desafio 
diagnóstico: 
- O diagnóstico dos EIM ainda traz desafios à prática 
pediátrica. pelos seguintes fatores: 
• dificuldade de acesso aos exames laboratoriais 
específicos 
• reduzido número de especialistas e pouca 
difusão do conhecimento nas faculdades da área 
da saúde. 
- O diagnóstico precoce dos EIM tem impacto 
fundamental no tratamento e prevenção das sequelas, 
devendo ser considerado já nas hipóteses diagnósticas 
iniciais 
 3 – COMPREENDER O METABOLISMO DA 
FENILALANINA: 
 
- A fenilalanina é um 
aminoácido, molécula 
simples constituinte das 
proteínas. 
 
- A fenilalanina tem a sua 
própria via metabólica, pela 
qual é capaz de formar um aminoácido muito 
semelhante, a tirosina, graças à ação de uma enzima, a 
fenilalanina hidroxilase (PAH) e de uma coenzima que 
facilita a reação, a tetrahidrobiopterina (BH4). 
 
- Principais substâncias relacionadas: fenilalanina e 
tirosina: são do grupo R aromáticos hidrofóbicas. O 
grupo hidroxila da tirosina pode formar ligações de 
hidrogênio e é um grupo funcional importante para 
algumas enzimas. 
 
• Catabolismo da Fenilalanina: 
 
- A fenilalanina é um aminoácido essencial, obtido 
através da alimentação, ele é precursor da Tirosina, um 
aminoácido não essencial. 
 
- A fenilalanina é precursora de neurotransmissores, 
então um defeito genético em seu metabolismo causa 
prejuízo no desenvolvimento neural e deficiência 
intelectual 
 
- A fenilcetonúria é um defeito genético na enzima 
fenilalanina-hidroxilase, primeira enzima da via 
catabólica da fenilalanina, causando níveis elevados de 
fenilalanina no sangue. 
 
- A fenilcetonúria clássica (PKU) é uma doença 
metabólica hereditária autossômica recessiva, devida a 
deficiência da fenilalanina-hidroxilase (PAH) hepática, 
enzima que catalisa a reação irreversível fenilalanina 
(Phe) → tirosina (Tyr), em presença de um cofactor 
natural, a tetrahidrobiopterina (BH4 ). 
 
- Posteriormente a transformação catabólica da tirosina 
conduz à formação de fumarato, de acetato, da glicose 
ou à obtenção de energia (ciclo de Krebs). 
 
- A fenilalanina e a tirosina incluem- -se no grupo dos 
aminoácidos cetogênicos e gliconeogênicos. 
 
- A degradação da fenilalanina é notável, pois seus 
defeitos genéticos nas enzimas dessa via produzem 
diversas doenças, entre elas a fenilcetonúria. 
 
- A tirosina é produto da oxidação da fenilalanina, 
ambas possuem nove carbonos e são degradadas em 
dois fragmentos, ambos podendo entrar no ciclo do 
ácido cítrico. 
 
- Quatro dos nove carbono de cada uma das substâncias 
produz acetoacetato livre, o qual é convertido em 
acetoacetil-CoA, e depois em acetil-CoA. 
 
- Um segundo fragmento dos quatro carbonos é 
convertido em fumarato 
 
 
 
11 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
- Dessa forma oito dos nove carbonos desses 
aminoácidos entram no ciclo do ácido cítrico e o carbono 
restante é perdido como CO2 
- A fenilalanina, após ser hidroxilada produzindo tirosina é 
precursora da dopamina, um neurotransmissor, e da 
noradrenalina e da adrenalina, hormônios secretados 
pela glândula suprarrenal. 
 
- A tirosina, após hidroxilação (processo químico que 
introduz um grupo hidroxila (-OH) em um composto 
orgânico. Essas reações de hidroxilação são muitas 
vezes facilitadas por enzimas chamados hidroxilases) , 
pode originar mediadores químicos não proteicos com 
funções de neurotransmissor, as catecolaminas 
(dopamina, norepinefrina e epinefrina) 
 
- Sequências catabólicas alternativas à da hidroxilação da 
fenilalanina, originam compostos fenilcetonúricos - 
derivados cetoácidos - (fenilpiruvato, fenilacetato, 
fenilactato e ou fenilacetilglutamina), cujos valores de 
concentração elevada na urina (fenilcetonúria) 
contribuem para a suspeita de hiperfenilalalinémia 
(valores acima do normal de concentração de fenilalanina 
no plasma). 
 
• Hidroxilação da Fenilalanina: (A hidroxialquilação, ou 
mais simplesmente hidroxilação, é um processo químico que 
introduz um grupo hidroxila (-OH) em um composto orgânico). 
 
- A interconversão irreversível do aminoácido essencial 
fenilalanina no aminoácido (não-essencial) tirosina 
ocorre na célula hepática na presença de: 
 
• Fenilalanina hidroxilase (PAH) 
• Tetrahidrobiopterina (BH4) 
• Oxigénio (O2) 
•Dihidrobiopterina redutase (DHPR) 
•Nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato-reduzido 
(NADPH) 
 
 
- A via catabólica da fenilalanina termina na formação 
de fumarato (intermediário do ciclo de Krebs) e do 
acetoacetato (um dos corpos cetônicos). 
 
- Na primeira etapa, a fenilalanina é convertida em 
tirosina (também um aminoácido aromático) por uma 
mono-oxigenase (a fenilalanina-hidroxilase),na 
presença de oxigénio molecular e um redutor, a tetra-
hidropterina. 
- Em situação de deficiência total ou parcial daquela 
enzima ou de biopterina, a fenilalanina tende a acumular-
se no sangue e em outros líquidos orgânicos, a par da 
escassa ou nula conversão em tirosina e subsequentes 
produtos. 
 
- Principais derivados metabólicos e catabolismo da 
fenilalanina: 
 
- Em pessoas com PKU, uma rota secundária do 
metabolismo da fenilalanina, que não é muito utilizada, 
passa desempenhar um papel mais proeminente: 
- Nessa rota a fenilalanina sofre transaminação 
(transferência de um grupo amina de um aminoácido 
para um cetoácido, para formar um novo aminoácido e 
um novo ácido α-cetônico) com o piruvato e produz 
fenilpiruvato. 
- Uma quantidade considerável de fenilpiruvato não pe 
excretada como tal, e sofre descarboxilação (reação 
química na qual um grupo carboxilo é eliminado de um 
composto na forma de dióxido de carbono) a fenilcetato 
ou redução (perde elétron ou higrogênio) a fenil – 
lactato. 
 
- O fenilcetato confere odor característico a urina do 
bebê. 
 
- Quando a fenilalanina e fenilpiruvato acumulam-se no 
sangue e nos tecidos e são excretados pela urina. Isso 
dá o nome a doença “ fenilcetonúria”. 
 
 
 
 
 
12 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
 
 
 
 
 
Via metabólica principal: 
 
 
 Fenilalanina / Tirosina = 9 carbonos 
 → 4 produz acetato livre → acetoacetil-CoA → acetil-CoA → via catabólica 
 
 → Sobra 1 carbono → é perdido como CO2 
 
 → 4 produz fumarato → via catabólica 
 
 
Fenilalanina (Phe) Tirosina (Tyr) 
 
Hidroxilação 
(Introdução de um grupo amino) 
 
Tetrahidrobiopterina (BH4) 
 
 
- É uma doença do metabolismo dos aminoácidos (AA), 
concretamente do catabolismo do AA aromático, a 
fenilalanina, que é essencial para os humanos e está 
presente em todas as proteínas naturais (4-6% do seu 
peso). 
 
- A hidroxilação da Phe em Tyr constitui a via metabólica 
principal. 
 
- A deficiência enzimática determina um bloqueio com 
acumulação a montante de fenilalanina (Phe) 
(hiperfenilalaninemia), e depleção de Tirosina (Tyr) a 
jusante. 
- Contudo, hiperfenilalaninemia não é sinônimo de 
fenilcetonúria, pois pode ser provocada também por 
deficiência da síntese e regeneração da BH4 , doenças 
hepáticas graves, drogas, excessivo aporte proteico etc. 
A BH4 é simultaneamente cofator fundamental da 
hidroxilação da tirosina e do triptofano. 
 
 
 4 – ENTENDER A FISIOPATOLOGIA DA 
FENILCETONÚRIA: 
 
- A Fenilcetonúria (PKU) é um erro inato do metabolismo 
da fenilalanina, causado pela deficiência de uma enzima, 
a fenilalanina hidroxilase (PAH). 
 
- A fenilcetonúria pode ser causada também por um 
defeito na enzima que catalisa a regeneração da tetra-
hidrobiopterina (BH4) – nesses casos o tratamento é 
mais complexo que a restrição de ingestão de fenilalanina 
e tirosina, pois a BH4 é precursora da dopamina, 
noradrenalina e serotonina, então alguns precursores 
formados por ela devem ser supridos na dieta junto com 
a BH4 
 
- Quando existe um erro no metabolismo da fenilalanina, 
esta não se consegue converter facilmente em tirosina 
porque falta a enzima que intervém nesta reação, a PAH 
(fenilalanina hidroxilase). 
 
- Isto conduz a uma acumulação de fenilalanina no 
sangue, urina, tecidos e no cérebro. Para além da 
fenilalanina, acumulam-se igualmente outros compostos 
que se formam a partir dela, as fenilcetonas, que se 
eliminam por urina e são as que dão o nome à doença: 
Fenilcetonúria ou PKU (do inglês Phenyl - Keto – Uria). 
 
- Outra consequência deste defeito é a falta de síntese de 
tirosina, aminoácido muito importante como precursor 
de neurotransmissores (mensageiros químicos 
libertados pelos neurónios para que estes comuniquem 
entre si) 
 
- A deficiência de atividade da PAH produz -se devido a 
mutações (alterações estáveis e hereditárias) no gene 
PAH que codifica esta enzima. 
 
- A PKU é uma doença genética de hereditariedade 
autossômica recessiva, ou seja, em que os pais são 
portadores de mutações no gene PAH, mesmo não 
sofrendo os efeitos da deficiência enzimática. Se ambos 
os pais transmitirem uma mutação ao filho, dependendo 
da severidade delas, a criança apresentará um defeito da 
atividade enzimática total ou parcial, que se irá tornar 
numa PKU ou hiperfenilalaninemia moderada, 
respectivamente. 
 
 
 
13 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
- O bebé nasce sem problemas, já que até ao parto é a 
mãe que se encarrega de metabolizar todos os 
compostos e ela consegue fazer mesmo sendo portadora 
de uma informação errada (capaz de transmitir a PKU). 
 
- Quando o bebé começa a alimentar-se, as proteínas do 
leite degradam libertam todos os aminoácidos, que se 
metabolizarão cada um seguindo a sua própria via. 
 
- Contudo, a via de transformação de fenilalanina em 
tirosina estará comprometida porque a PAH não se 
formou corretamente, e a fenilalanina começará a 
acumular 
 
- A tirosina, por sua vez, não se formará em quantidade 
suficiente para poder ser utilizada na síntese de proteínas 
necessárias ao crescimento do bebé e na síntese de 
neurotransmissores. 
 
- Estamos perante um erro metabólico. Quebrou-se o 
equilíbrio que deve existir no organismo entre todos os 
compostos para que o metabolismo funcione 
corretamente. Isto pode ter consequências negativas 
para a criança (um certo grau de atraso de 
desenvolvimento), que apenas se detectariam alguns 
meses depois. 
 
- A deficiência de PAH determina um bloqueio na via 
metabólica principal do catabolismo da fenilalanina 
Phe, com acumulação a montante de Phe e seus 
metabolitos nos fluidos e tecidos orgânicos (incluindo o 
SNC), e moderada deficiência de Tirosina(Tyr) a jusante. 
 
- A hiperfenilalaninémia persistentemente mantida pode 
lesar de modo irreversível o cérebro humano, devido às 
profundas alterações do metabolismo cerebral, 
extremamente nocivas para este órgão do RN e lactente 
em curso de crescimento, desenvolvimento e 
mielinização. 
 
- A hiperfenilalaninémia inibe a ação da PAH e condiciona, 
(por interação competitiva nos mecanismos de 
transporte de aminoácidos através da barreira 
hematoencefálica) um balanço negativo de determinados 
aminoácidos (valina, isoleucina, leucina, tirosina, 
triptofano) ao nível das células nervosas. 
 
- Como consequência há diminuição da síntese proteica 
e lipoproteica cerebral, da síntese de 
neurotransmissores, da arborização dendrítica, da 
sinaptogenese e da mielinização. 
 
- A inibição do transporte e entrada no cérebro de Tyr e 
Trp leva a deficiente síntese de dopamina e serotonina. 
 
- A Phe e seus metabolitos acumulados (fenilpiruvato, 
fenil-lactato, fenilacetato, fenilacetil-glutamina, 
feniletilamina) podem ser detectados no sangue, urina. 
 
- O papel patogénico dos referidos metabolitos no SNC 
ainda se discute. O envolvimento cerebral é seguramente 
multifatorial, parecendo, contudo, ser a Phe o “tóxico” 
principal em causa. 
 
SAIBA MAIS: O tratamento é essencialmente dietético e 
consiste, basicamente, em uma dieta com baixo teor de 
PHE. No entanto, a dieta também deve fornecer todos os 
outros aminoácidos essenciais, as vitaminas e os minerais 
necessários ao desenvolvimento, o que nem sempre é 
possível devido à restrição de fontes proteicas. Dentre os 
minerais, o cálcio tem sido bastante estudado, devido à sua 
relação com a formação óssea, em crianças portadoras de 
PKU. É importante compreender a necessidade da 
suplementação de cálcio para essas crianças, a fim de 
promover a mineralização óssea adequada. 
 
- O quadro clínico compreende graves alterações 
neurológicas progressivas, como oretardo mental, 
distúrbios de comportamento, microencefalia, epilepsia; 
dificuldade no andar e hipopigmentação. Esses sintomas 
parecem ser, principalmente, decorrentes do acúmulo de 
substâncias tóxicas (A baixa atividade da fenilalanina 
hidroxilase acarreta alterações em diversas vias 
metabólicas, produzindo substâncias tóxicas, tais como os 
ácidos fenilpirúvico e fenilacético) no cérebro e do bloqueio 
no metabolismo da tirosina. 
 
 
14 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
- Na fenilcetonúria clássica o transporte de aminoácidos 
através da barreira hemato-encefálica encontra-se 
alterado. A fenilalanina, por apresentar maior afinidade 
pelo transportador cerebral e se encontrar em altas 
concentrações plasmáticas, não apenas prejudica o 
transporte dos aminoácidos desde o plasma ao cérebro, 
mas também provoca o acúmulo de fenilalanina no 
sistema nervoso central, levando à formação de 
metabólitos tóxicos no cérebro 
- Fenilalanina elevada, na PKU Clássica, e a deficiência do 
cofator Tetrahidrobiopterina (BH4), se comportem como 
inibidores das enzimas tirosina hidroxilase e triptofano 
hidroxilase, reduzindo a produção de catecolaminas, 
dopamina e serotonina, o que contribuiria para o retardo 
mental e a alteração do comportamento. 
 
- Por outro lado, altas concentrações de fenilalanina 
inibem a atividade da tirosinase, enzima responsável 
pela pigmentação da pele e dos cabelos. Esta alteração 
resulta em um metabolismo anormal da tirosina (tirosina, 
que é precursora da melanina), provocando, na maioria 
das vezes, hipopigmentação nos pacientes acometidos 
de fenilcetonúria 
 
- A descoloração dos tegumentos e pêlos está 
relacionada com a menor formação de melanina. Esta 
substância é um pigmento negro que se acumula em 
grânulos nos melanosomas cutâneos (e nas vísceras). A 
melanina é o produto final de uma das sequências 
enzimáticas secundárias da tirosina, iniciada pela 
respectiva conversão em dopa por uma oxidase. Esta 
reação é inibida competitivamente pelo excesso de 
fenilalanina nos fenilcetonúricos. Em alternativa, a dopa é 
descarboxilada em dopamina num processo sequencial 
que conduz à formação das catecolaminas. 
 
 
 5 – CONHECER O PROTOCOLO CLÍNICO E AS 
DIRETRIZES TERAPÊUTICAS PARA A 
FENILCETONÚRIA. 
 
- O tratamento da fenilcetonúria é exclusivamente 
dietético, segundo o qual se institui uma dieta com baixo 
teor de fenilalanina, aminoácido sempre presente em 
grandes quantidades nos alimentos proteicos, o que 
determina um controle na ingestão destes. 
- A tirosina deve ser suplementada, pois além de se 
tornar um aminoácido essencial, devido ao defeito 
enzimático, é também muito pouco frequente na 
composição das proteínas alimentares 
- Para atingir os níveis plasmáticos desejáveis de 
fenilalanina a dieta deve ser isenta de leite e derivados, 
carnes e leguminosas. A fim de evitar deficiências 
nutricionais a dieta preconiza a suplementação dos 
nutrientes essenciais, utilizando-se uma fórmula que 
contém uma mistura de aminoácidos livres que provêm, 
50-90% de equivalentes de proteínas, representando em 
torno de 75-95% das necessidades proteicas, 90-100% 
de vitaminas e de elementos-traço e 50-70% de energia13. 
Esta deve ser mantida por toda a vida, já que a suspensão 
dela pode resultar em regressão intelectual e alteração 
comportamental. O suprimento de energia é importante, 
pois quando a quantidade desta é insuficiente, os níveis 
de fenilalanina aumentam devido à degradação de 
proteína endógena 
- Encontraram, em recém-nascidos, crianças e 
adolescentes portadores de fenilcetonúria, distúrbios de 
maturação óssea e fraturas. A desmineralização óssea 
acomete crianças e adolescentes com fenilcetonúria, 
sendo que a ocorrência de fraturas tem sido 
documentada em vários casos. Algumas hipóteses vêm 
sendo apontadas como causas desse quadro: ingestão 
inadequada de nutrientes e nutrição artificial dos 
pacientes tratados. Estas contribuem para um quadro de 
osteopenia mais pronunciado em pacientes mais velhos, 
o que aumenta a incidência de osteoporose em pacientes 
adultos portadores de fenilcetonúria. 
- A dieta utilizada como estratégia para redução dos 
níveis de fenilalanina no sangue dos portadores de 
fenilcetonúria, se não seguida, ocasiona em longo prazo 
problemas na formação óssea. Isso se deve à limitada 
ingestão de cálcio e à presença de fatores 
antinutricionais, que interferem na biodisponibilidade de 
vários nutrientes 
➢ Critérios de inclusão: 
- Serão incluídos neste Protocolo os pacientes com 
hiperfenilalaninemia não-FNC, FNC Leve e FNC Clássica. 
- Aqueles que apresentarem nível de fenilalanina entre 4 
mg/dL e 8 mg/dL (hiperfenilalaninemia não- FNC) serão 
acompanhados pelos serviços de referência para 
 
 
15 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
monitoramento semestral da fenilalanina até os 2 anos 
de idade. 
- Posteriormente, a periodicidade do monitoramento é 
anual. No caso de indivíduos do sexo feminino, realiza-se 
também o teste de responsividade ao dicloridrato de 
sapropterina e orientação sobre prevenção da 
embriopatia por FNC materna 
➢ Critérios de inclusão para dieta restrita em 
fenilalanina: 
- Deverão fazer uso de dieta restrita em fenilalanina todos 
os pacientes com nível de fenilalanina maior ou igual a 
10 mg/dL em dieta normal (1, 18) e todos os que 
apresentarem níveis de fenilalanina entre 8 mg/dL e 10 
mg/ dL persistentes (pelo menos em três dosagens 
consecutivas, semanais, em dieta normal) 
➢ Critérios de inclusão para o dicloridrato de 
sapropterina: 
- Poderão fazer uso do dicloridrato de sapropterina todos 
os indivíduos do sexo feminino com diagnóstico de FNC 
(clássica ou leve) ou hiperfenilalaninemia não-FNC, 
desde que em período periconcepcional (definido como 
os três primeiros meses que antecedem as primeiras 
tentativas de concepção) ou durante a gestação 
(independentemente da idade gestacional de início, haja 
vista a possibilidade de gestação não planejada), e que 
tenham sido consideradas responsivas de acordo com 
teste de responsividade preconizado por este Protocolo. 
- O teste de responsividade pode ser realizado em todas 
as pacientes com FNC (clássica ou leve) ou 
hiperfenilalaninemia não-FNC, a partir da menarca e, 
preferencialmente, em período não-gestacional. 
 
➢ Critérios de exclusão: 
- Serão excluídos deste Protocolo os pacientes que 
apresentarem as seguintes condições: 
- Aumento de fenilalanina secundário à tirosinemia ou a 
dano hepático (caracterizado pelo aumento concomitante 
de fenilalanina e tirosina); hiperfenilalaninemia transitória 
(caracterizada pela normalização espontânea, em 
vigência de dieta normal, dos níveis de fenilalanina 
durante os 6 primeiros meses de vida); 
hiperfenilalaninemia por defeito na síntese ou reciclagem 
tetrahidrobiopterina (BH4) ou por mutações em 
DNAJC12. 
 
- Em relação ao dicloridrato de sapropterina, estarão 
excluídos do seu uso os pacientes com FNC que 
apresentarem as seguintes características: 
 
- Indivíduos do sexo masculino; ocorrência de evento 
adverso grave relacionado ao medicamento. indivíduos 
do sexo feminino não responsivos no teste de 
responsividade ao dicloridrato de sapropterina; 
indivíduos do sexo feminino que não estejam grávidas ou 
que não estejam em período periconcepcional. 
 
- A interrupção do tratamento com dicloridrato de 
sapropterina deverá ocorrer nos casos abaixo 
relacionados: 
 
- Não adesão ao tratamento, aqui definida como o não 
seguimento da prescrição dietética por período superior 
a 30 dias, ou a não ingestão de pelo menos 80% da dose 
prescrita do medicamento, após terem sido tomadas as 
medidas educacionais cabíveis; falha terapêutica, aqui 
definida como a ausência, em três meses de tratamento 
regular com dicloridrato de sapropterina, de pelo menos 
50% de aumentoda tolerância à fenilalanina, ou de 
diminuição dos níveis de fenilalanina em pelo menos 30% 
sem alteração na dieta; 
ocorrência de evento adverso grave relacionado ao 
medicamento. 
 
➢ Casos Especiais: 
 
- Indivíduos do sexo feminino com FNC ou 
hiperfenilalaninemia não-FNC (9) devem receber, após a 
menarca, orientação especial quanto aos métodos 
anticoncepcionais e ao planejamento da gravidez. A dieta 
restrita em fenilalanina, associada ao uso de fórmula 
metabólica, no caso de pacientes responsivas ao 
dicloridrato de sapropterina, deve ser estabelecida antes 
e durante a gestação com o objetivo de evitar embriopatia 
por FNC ou síndrome da FNC materna. 
 
- A exposição intraútero ao excesso de fenilalanina, 
potente agente teratogênico no início da vida fetal gera 
efeitos graves. A concentração de fenilalanina é maior no 
feto do que no plasma materno, pois a placenta 
naturalmente concentra altos níveis de aminoácidos, 
entre eles a fenilalanina. Assim, a deficiência intelectual 
 
 
16 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
ocorrerá em 90% destas crianças, e malformações 
congênitas, em 25%, entre as quais malformações 
cardíacas, microcefalia, anomalias vertebrais e 
estrabismo. 
 
- O período crítico para sistema nervoso central, crânio e 
coração ocorre entre a quinta e a oitava semana após a 
última menstruação. 
 
- Portanto, se uma grávida com FNC não estiver 
metabolicamente controlada antes da quinta semana de 
gestação, os níveis altos de fenilalanina passam para o 
feto através da placenta e podem exercer efeitos 
teratogênicos irreversíveis no seu desenvolvimento. 
 
- O controle metabólico é atingido com níveis de 
fenilalanina menores que 6 mg/dL antes da concepção e 
durante toda a gestação. 
 
➢ Centro de referência: 
 
- O tratamento dos pacientes com FNC identificados pela 
triagem neonatal, conforme definido pelo Programa 
Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) do Ministério da 
Saúde, deve ser realizado em centros de atendimento 
especializados – Serviço de Referência em Triagem 
Neonatal (SRTN) –, incluindo, também, o 
aconselhamento genético. 
 
- O acompanhamento dos pacientes deve ser feito por 
equipe multidisciplinar com composição mínima de 
médico e nutricionista especializados, podendo agregar 
outros profissionais a depender da estrutura do serviço 
 
- Os pacientes identificados tardiamente (em fase 
sintomática, e não pela triagem neonatal) também devem 
ser encaminhados com urgência para centros de 
referência, não obrigatoriamente para SRTN, a fim de que 
o tratamento seja iniciado na menor brevidade de tempo 
possível. 
 
➢ TRATAMENTO : Dieta restrita em fenilalanina 
 
- A dieta restrita em fenilalanina é eficaz na redução dos 
níveis sanguíneos de fenilalanina e na melhora do QI e do 
prognóstico neuropsicológico dos pacientes com FNC. O 
tratamento dietético restritivo é bem- sucedido, desde 
que haja adesão contínua dos pacientes e de suas 
famílias e fornecimento regular da fórmula. 
 
- O tratamento dietético deve ser iniciado tão cedo quanto 
possível, idealmente até o décimo dia de vida. A dieta 
para FNC baseia-se na restrição de proteínas naturais da 
dieta, as quais são fontes naturais de fenilalanina. 
 
- Usualmente é isenta de alimentos de origem animal e 
restrita em alimentos de origem vegetal que contenham 
alto teor proteico. Além disso, a dieta deve ser 
complementada por uma fórmula metabólica isenta de 
fenilalanina. 
 
- A fenilalanina é um aminoácido essencial e é 
fundamental que o aporte mínimo para a faixa etária seja 
garantido pela dieta. A hiper restrição de fenilalanina 
pode levar à prejuízo de crescimento, osteopenia e pior 
controle metabólico. 
 
- Nos primeiros meses de vida, o aporte de fenilalanina 
será proveniente das fórmulas lácteas infantis ou do leite 
materno, o qual possui menor teor de fenilalanina e 
inúmeros benefícios imunológicos e psicológicos. 
- A manutenção do aleitamento materno deve ser 
encorajada, associada ao uso de fórmula isenta de 
fenilalanina. Em crianças maiores e em 11 adultos, o 
aporte de fenilalanina será suprido pela ingestão de 
proteínas naturais 
 
 
- Uma vez que o adoçante artificial aspartame é um 
dipeptídeo contendo aspartato de um metil-éter da 
fenilalanina, alimentos assim adoçados com a aspartame 
devem conter aviso dirigidos aos portadores de PKU 
 
➢ Fórmula de aminoácido isenta de fenilalanina 
 
 
 
17 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
- As fórmulas metabólicas são misturas de aminoácidos 
que suprem as necessidades proteicas para 
crescimento e desenvolvimento normais, devendo 
conter ainda todas as vitaminas, minerais e ácidos 
graxos essenciais que são deficientes na dieta para FNC 
em quantidades adequadas à faixa etária do paciente. 
 
- A fórmula metabólica é de uso contínuo, recomendada 
para todos os pacientes com FNC e em todas as idades. 
A quantidade prescrita varia conforme a idade, peso e 
tolerância à fenilalanina, podendo suprir até 85% do 
consumo proteico diário. 
 
- Devido à menor biodisponibilidade dos aminoácidos 
provenientes da fórmula, a ingestão proteica deve ser 
maior do que as recomendações vigentes para a 
população: um adicional proteico de pelo menos 40% 
deve ser considerado na prescrição dietética. 
 
- Para otimizar o balanço nitrogenado na FNC, a fórmula 
metabólica deve ser fracionada em no mínimo três 
porções ao dia, e ingerida preferencialmente após as 
refeições. 
 
- Devido à sua composição, as fórmulas metabólicas 
são pouco palatáveis, o que dificulta a adesão ao 
tratamento dietético. Isto é particularmente relevante 
em adultos e adolescentes, que apresentam menores 
taxas de adesão ao tratamento e podem até mesmo 
interromper o uso por dificuldades de ingerir a fórmula 
metabólica 
 
➢ Dicloridrato de sapropterina: 
 
- Alguns pacientes com FNC que possuem atividade 
enzimática residual respondem à administração de 
dicloridrato de sapropterina (forma sintética do BH4) 
com aumento do metabolismo de fenilalanina para 
tirosina. 
 
- O mecanismo pelo qual a atividade de FAH residual 
aumenta não está claro, mas supõe-se que o 
dicloridrato de sapropterina pode atuar como 
chaperona farmacológica, levando a uma melhora no 
dobramento e aumento da estabilidade da proteína 
mutante. 
 
- Os avanços nas pesquisas sugerem que o tratamento 
com doses farmacológicas de BH4 na forma de 
dicloridrato de sapropterina aumenta a tolerância à 
fenilalanina e diminui o nível desse aminoácido no 
sangue, especialmente naqueles pacientes com FNC 
leve. 
 
- Pacientes com FNC clássica, todavia, também podem 
ser responsivos (53) . Entretanto, o uso do dicloridrato 
de sapropterina deve ser dirigido ao grupo de pacientes 
com maior necessidade e urgência clínica, bem como 
com os maiores riscos de efeitos adversos 
relacionados ao não uso desse medicamento, aqui 
definidos como as pacientes responsivas e que estejam 
em período periconcepcional ou gestando. Isso ocorre 
devido ao fato de: 
 
a) A dieta e o uso de fórmula metabólica serem, para 
a maioria dos pacientes com FNC, mais efetivos e 
de menor custo que o dicloridrato de sapropterina 
 
b) Os estudos com dicloridrato de sapropterina 
possuírem um tamanho amostral pequeno e 
apresentarem potenciais vieses, que variam desde 
dificuldades no controle da dieta a flutuações na 
ingestão de fenilalanina 
 
c) A escolha de 30% de redução nos níveis de 
fenilalanina, em relação ao baseline, como critério 
para definir responsividade e indicação ao uso de 
dicloridrato sapropterina ser arbitrária 
 
d) A síndrome da FNC materna ser bem conhecida, e 
o controle estrito dos níveis de fenilalanina durante 
a gestação pode prevenir a ocorrência de defeitos 
congênitos e de desenvolvimento no feto 
 
➢ Um novo tratamento: 
 
- Um novotratamento está sendo dsenvolvido, no qual 
uma enzima fenilalanina – amonia – liase é administrada 
via oralmente ou injetada subcutaneamente, a fim de 
degradar a fenilalaninas nas proteínas ingeridas em uma 
dieta menos rígidas. 
 
- Ela degrada a fenilalanina produzindo o metabólico não 
tóxico ácido trans-cinâmico a amônia, as pequenas 
quantidades de amônia geradas não chegam a ser 
tóxicas. 
 
 
 
 
 
18 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
 6 – QUESTIONAMENTOS IMPORTANTES 
DEBATIDOS NA ABERTURA: 
 
a) Número de doenças diagnosticadas pelo teste 
do pezinho? 
 
- Foi sancionada a Lei nº 14.154, que amplia para 50 o 
número de doenças rastreadas pelo Teste do Pezinho 
oferecido pelo Sistema Único de Saúde (SUS). O exame, 
feito por meio da coleta de gotas de sangue dos pés de 
recém-nascidos, atualmente engloba apenas seis 
doenças. 
 
- As seis doenças abrangidas atualmente são: 
fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, síndromes 
falciformes, fibrose cística, hiperplasia adrenal congênita 
e deficiência de biotinidase 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Qual período deve ser feito ? 
 
- A data ideal para a coleta de sangue é entre o 3º e 5º 
dia de vida do recém-nascido 
 
b) Prematuridade do bebê interfere no 
metabolismo ? 
 
- A presença de subdesenvolvimento do aparelho 
digestivo e do fígado pode causar vários problemas 
gastrointestinais 
 
c) Fatores Teratogênicos influenciam em doenças 
metabólicas ? 
As anomalias congênitas (AC) 
 - A medida da transluscência nucal entre 11- 14 
semanas de gestação é um exame ultrassonográfico 
obstétrico desenvolvido para identificação de fetos com 
EIM. 
 
- Agentes teratogênicos na gravidez X Doenças 
Metabólicas Geneticamente Determinadas 
 
d) Icterícia é um erro inato ? 
 
Hiperbilirrubinemia: O recém-nascido prematuro 
tende a apresentar hiperbilirrubinemia. No caso de 
hiperbilirrubinemia o fígado do recém-nascidos 
demora a eliminar a bilirrubina (o pigmento biliar 
amarelo que resulta da decomposição normal de 
glóbulos vermelhos) do sangue. Assim, o pigmento 
amarelo se acumula, o que dá à pele e às partes 
brancas dos olhos uma tonalidade amarelada 
(icterícia). O recém-nascido prematuro tende a 
apresentar icterícia nos primeiros dias de vida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
https://www.in.gov.br/web/dou/-/lei-n-14.154-de-26-de-maio-de-2021-322209993
https://www.msdmanuals.com/pt/casa/problemas-de-sa%C3%BAde-infantil/problemas-do-trato-gastrointestinal-gi-e-do-f%C3%ADgado-em-rec%C3%A9m-nascidos/icter%C3%ADcia-no-rec%C3%A9m-nascido
 
 
19 
Wilsa Costa – Medicina – P2 – Tutoria 4 - Metabolismo 
 
❖ REFERÊNCIAS: 
 
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/triagem_
neonatal_hiperplasia_adrenal_congenita.pdf 
 
https://www.spsp.org.br/site/asp/paginas/1056.as
p#:~:text=A%20defici%C3%AAncia%20da%20enzim
a%2021,excessiva%20produ%C3%A7%C3%A3o%20
de%20andr%C3%B3genos%20adrenais. 
https://ijc.org.br/pt-br/teste-do-
pezinho/profissionais-de-
saude/Documents/manual%20instrucoes-
eletr%C3%B4nico_novembro2014.pdf 
https://www.spsp.org.br/2010/03/15/triagem_neo
natal_para_fibrose_cistica/ 
https://www.sanarmed.com/artigos-
cientificos/deteccao-de-hipotireoidismo-congenito-
pela-triagem-neonatal-a-relevancia-dos-valores-de-
corte-de-hormonio-estimulante-da-tireoide 
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttex
t&pid=S0101-
59072006000200008#:~:text=Os%20erros%20inato
s%20do%20metabolismo%20(EIM)%20s%C3%A3o%
20dist%C3%BArbios%20de%20natureza,interrup%C
3%A7%C3%A3o%20de%20uma%20via%20metab%C
3%B3lica.&text=Ocasionam%2C%20portanto%2C%2
0alguma%20falha%20de,transporte%20de%20mol
%C3%A9culas%20no%20organismo. 
https://metabolicas.sjdhospitalbarcelona.org/sites/
default/files/pku_2012_pt_0.pdf 
https://www.scielo.br/j/rn/a/hTmTF9VfkPvdVvkSBq
hBvtB/?lang=pt# 
https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/1119/12/
18121_ulsd_13_Actas_Bioquimica_8_Seminario_VII
I.pdf 
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Publicaco
es_MS/PCDT_Fenilcetonuria_ISBN_17-08-2020.pdf 
https://www.scielo.br/j/rpp/a/dy8ZDXHCMVkVNgc
46VxhKng/?format=pdf&lang=pt 
 
 
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/triagem_neonatal_hiperplasia_adrenal_congenita.pdf
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/triagem_neonatal_hiperplasia_adrenal_congenita.pdf
https://www.spsp.org.br/site/asp/paginas/1056.asp#:~:text=A%20defici%C3%AAncia%20da%20enzima%2021,excessiva%20produ%C3%A7%C3%A3o%20de%20andr%C3%B3genos%20adrenais
https://www.spsp.org.br/site/asp/paginas/1056.asp#:~:text=A%20defici%C3%AAncia%20da%20enzima%2021,excessiva%20produ%C3%A7%C3%A3o%20de%20andr%C3%B3genos%20adrenais
https://www.spsp.org.br/site/asp/paginas/1056.asp#:~:text=A%20defici%C3%AAncia%20da%20enzima%2021,excessiva%20produ%C3%A7%C3%A3o%20de%20andr%C3%B3genos%20adrenais
https://www.spsp.org.br/site/asp/paginas/1056.asp#:~:text=A%20defici%C3%AAncia%20da%20enzima%2021,excessiva%20produ%C3%A7%C3%A3o%20de%20andr%C3%B3genos%20adrenais
https://ijc.org.br/pt-br/teste-do-pezinho/profissionais-de-saude/Documents/manual%20instrucoes-eletr%C3%B4nico_novembro2014.pdf
https://ijc.org.br/pt-br/teste-do-pezinho/profissionais-de-saude/Documents/manual%20instrucoes-eletr%C3%B4nico_novembro2014.pdf
https://ijc.org.br/pt-br/teste-do-pezinho/profissionais-de-saude/Documents/manual%20instrucoes-eletr%C3%B4nico_novembro2014.pdf
https://ijc.org.br/pt-br/teste-do-pezinho/profissionais-de-saude/Documents/manual%20instrucoes-eletr%C3%B4nico_novembro2014.pdf
https://www.spsp.org.br/2010/03/15/triagem_neonatal_para_fibrose_cistica/
https://www.spsp.org.br/2010/03/15/triagem_neonatal_para_fibrose_cistica/
https://www.sanarmed.com/artigos-cientificos/deteccao-de-hipotireoidismo-congenito-pela-triagem-neonatal-a-relevancia-dos-valores-de-corte-de-hormonio-estimulante-da-tireoide
https://www.sanarmed.com/artigos-cientificos/deteccao-de-hipotireoidismo-congenito-pela-triagem-neonatal-a-relevancia-dos-valores-de-corte-de-hormonio-estimulante-da-tireoide
https://www.sanarmed.com/artigos-cientificos/deteccao-de-hipotireoidismo-congenito-pela-triagem-neonatal-a-relevancia-dos-valores-de-corte-de-hormonio-estimulante-da-tireoide
https://www.sanarmed.com/artigos-cientificos/deteccao-de-hipotireoidismo-congenito-pela-triagem-neonatal-a-relevancia-dos-valores-de-corte-de-hormonio-estimulante-da-tireoide
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072006000200008#:~:text=Os%20erros%20inatos%20do%20metabolismo%20(EIM)%20s%C3%A3o%20dist%C3%BArbios%20de%20natureza,interrup%C3%A7%C3%A3o%20de%20uma%20via%20metab%C3%B3lica.&text=Ocasionam%2C%20portanto%2C%20alguma%20falha%20de,transporte%20de%20mol%C3%A9culas%20no%20organismo
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072006000200008#:~:text=Os%20erros%20inatos%20do%20metabolismo%20(EIM)%20s%C3%A3o%20dist%C3%BArbios%20de%20natureza,interrup%C3%A7%C3%A3o%20de%20uma%20via%20metab%C3%B3lica.&text=Ocasionam%2C%20portanto%2C%20alguma%20falha%20de,transporte%20de%20mol%C3%A9culas%20no%20organismo
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072006000200008#:~:text=Os%20erros%20inatos%20do%20metabolismo%20(EIM)%20s%C3%A3o%20dist%C3%BArbios%20de%20natureza,interrup%C3%A7%C3%A3o%20de%20uma%20via%20metab%C3%B3lica.&text=Ocasionam%2C%20portanto%2C%20alguma%20falha%20de,transporte%20de%20mol%C3%A9culas%20no%20organismo
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072006000200008#:~:text=Os%20erros%20inatos%20do%20metabolismo%20(EIM)%20s%C3%A3o%20dist%C3%BArbios%20de%20natureza,interrup%C3%A7%C3%A3o%20de%20uma%20via%20metab%C3%B3lica.&text=Ocasionam%2C%20portanto%2C%20alguma%20falha%20de,transporte%20de%20mol%C3%A9culas%20no%20organismo
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072006000200008#:~:text=Os%20erros%20inatos%20do%20metabolismo%20(EIM)%20s%C3%A3o%20dist%C3%BArbios%20de%20natureza,interrup%C3%A7%C3%A3o%20de%20uma%20via%20metab%C3%B3lica.&text=Ocasionam%2C%20portanto%2C%20alguma%20falha%20de,transporte%20de%20mol%C3%A9culas%20no%20organismohttp://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072006000200008#:~:text=Os%20erros%20inatos%20do%20metabolismo%20(EIM)%20s%C3%A3o%20dist%C3%BArbios%20de%20natureza,interrup%C3%A7%C3%A3o%20de%20uma%20via%20metab%C3%B3lica.&text=Ocasionam%2C%20portanto%2C%20alguma%20falha%20de,transporte%20de%20mol%C3%A9culas%20no%20organismo
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072006000200008#:~:text=Os%20erros%20inatos%20do%20metabolismo%20(EIM)%20s%C3%A3o%20dist%C3%BArbios%20de%20natureza,interrup%C3%A7%C3%A3o%20de%20uma%20via%20metab%C3%B3lica.&text=Ocasionam%2C%20portanto%2C%20alguma%20falha%20de,transporte%20de%20mol%C3%A9culas%20no%20organismo
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072006000200008#:~:text=Os%20erros%20inatos%20do%20metabolismo%20(EIM)%20s%C3%A3o%20dist%C3%BArbios%20de%20natureza,interrup%C3%A7%C3%A3o%20de%20uma%20via%20metab%C3%B3lica.&text=Ocasionam%2C%20portanto%2C%20alguma%20falha%20de,transporte%20de%20mol%C3%A9culas%20no%20organismo
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072006000200008#:~:text=Os%20erros%20inatos%20do%20metabolismo%20(EIM)%20s%C3%A3o%20dist%C3%BArbios%20de%20natureza,interrup%C3%A7%C3%A3o%20de%20uma%20via%20metab%C3%B3lica.&text=Ocasionam%2C%20portanto%2C%20alguma%20falha%20de,transporte%20de%20mol%C3%A9culas%20no%20organismo
https://metabolicas.sjdhospitalbarcelona.org/sites/default/files/pku_2012_pt_0.pdf
https://metabolicas.sjdhospitalbarcelona.org/sites/default/files/pku_2012_pt_0.pdf
https://www.scielo.br/j/rn/a/hTmTF9VfkPvdVvkSBqhBvtB/?lang=pt
https://www.scielo.br/j/rn/a/hTmTF9VfkPvdVvkSBqhBvtB/?lang=pt
https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/1119/12/18121_ulsd_13_Actas_Bioquimica_8_Seminario_VIII.pdf
https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/1119/12/18121_ulsd_13_Actas_Bioquimica_8_Seminario_VIII.pdf
https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/1119/12/18121_ulsd_13_Actas_Bioquimica_8_Seminario_VIII.pdf
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Publicacoes_MS/PCDT_Fenilcetonuria_ISBN_17-08-2020.pdf
http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Publicacoes_MS/PCDT_Fenilcetonuria_ISBN_17-08-2020.pdf
https://www.scielo.br/j/rpp/a/dy8ZDXHCMVkVNgc46VxhKng/?format=pdf&lang=pt
https://www.scielo.br/j/rpp/a/dy8ZDXHCMVkVNgc46VxhKng/?format=pdf&lang=pt