Erros inatos do metabolismo

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TUTORIA MÓDULO 3: PB 05 (ERROS INATOS DO METABOLISMO
INTRODUÇÃO
Algumas enzimas também podem ter sua atividade aumentada pela presença de cofatores .(Cofatores (às vezes chamados de coenzimas) atuam em conjunto com uma enzima, e costumam ser compostos não proteicos que se ligam a uma enzima. Eles podem ser compostos orgânicos ou inorgânicos. As vitaminas são tipi-camente cofatores orgânicos. A enzima sozinha é chamada de apoenzima; a enzima acoplada ao cofator é a holoenzima.
DEFINIÇÃO
Os erros inatos do metabolismo (EIM) são doenças geneticamente determinadas pela deficiência em alguma via metabólica, de uma enzima que está envolvida na síntese, transporte ou degradação de moléculas. A maioria dos EIMs é autossômica recessiva com alguns sendo ligados ao X.
CLASSIFICAÇÃO
Grupo 1
Distúrbios na síntese ou catabolismo de moléculas complexas, que se caracterizam por sinais e sintomas permanentes e progressivos, sem associação direta com a ingestão alimentar ou com infecções. São classificados em doenças lisossômicas de depósito, peroxissomais, doenças da glicosilação e alterações do colesterol.
SINAIS E SINTOMAS FREQUENTES EM TODAS AS IDADES
HIDROPSIA FETAL e ASCITE 
ACHADOS DISMÓRFICOS, HEPATO E/OU ESPLENOMEGALIA 
DISCRASIAS SANGUÍNEAS 
ALTERAÇÕES ESQUELÉTICAS e ALTERAÇÕES OCULARES 
HIPOTONIA, CONVULSÕES 
ALTERAÇÕES DE PELE, FÁCIES GROTESCA e LIMITAÇÃO ARTICULAR 
NEURODEGENERAÇÃO SUBAGUDA, INVOLUÇÃO DNPM e MIELONEUROPATIAS SUBAGUDAS 
DEFICIÊNCIA AUDITIVA 
 EXAMES COMPLEMENTARES
 O diagnóstico pré-natal, por meio de estudos bioquímicos ou dos ácidos nucléicos, pode ser oferecido para famílias com reconhecido risco para certas afecções genéticas.
• O diagnóstico neonatal, por meio dos programas de triagem populacional para EIM, está indicado para todo o recém-nascido, independentemente da existência de sintomatologia clínica ou história familiar. Tem por finalidade evitar o aparecimento de doença grave e incapacitante ou de abrandar os seus efeitos. Além da já estabelecida pesquisa de hipotiroidismo e da fenilcetonúria, esta triagem pode ser estendida para diversas outras doenças, muitas das quais são erros EIM.
• O diagnóstico bioquímico em fase sintomática pode ser feito em qualquer idade e permite determinar etiologia de doença e tomar, quando possível, medidas para se minorar os sintomas. A partir dos dados clínicos, procura-se estabelecer um roteiro de investigação, que pode incluir desde exames bastante gerais até alguns muito específicos, que confirmam determinada doença.
• Uma vez confirmado o diagnóstico bioquímico, em algumas situações particulares, pode ser oferecido o diagnóstico molecular, por meio do estudo dos ácidos nucléicos (DNA ou RNA). No entanto, este diagnóstico está disponível na prática clínica apenas para um limitado grupo de doenças.
GRUPO 2
Doenças que levam à intoxicação, com sinais e sintomas agudos ou progressivos, geralmente com intervalos livres de sintomas e que podem ter relação com a ingestão alimentar ou com situações de estresse metabólico. São classificadas em aminoacidopatias, acidemias orgânicas, defeitos do ciclo da ureia, intolerância aos açúcares, intoxicação por metal e porfirias;
SINAIS E SINTOMAS COMUNS 
ACIDOSE METABÓLICA 
 DESIDRATAÇÃO 
 ALCALOSE RESPIRATÓRIA 
VÔMITOS, HIPERAMONEMIA, LETARGIA e COMA
HIPOGLICEMIA , CETOSE, HIPERGLICEMIA, ICTERÍCIA, INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA e HEPATOMEGALIA
 COMPLICAÇÕES TROMBOEMBÓLICAS, ODOR ANORMAL, MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS e APNÉIA.
SINAIS E SINTOMAS DA INTOXICAÇÃO CRÔNICA
ATRASO PROGRESSIVO DO DNPM
 DISTÚRBIO DO COMPORTAMENTO 
RETARDO DE CRESCIMENTO 
 HIPOTONIA, HIPERTONIA 
 MACROCEFALIA, MICROCEFALIA 
EPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROLE 
 ALTERAÇÕES OCULARES 
Distúrbios do metabolismo de aminoácidos
Alcaptonúria: Ela é causada por um defeito no cata-bolismo de fenilalanina e tirosina. O resultado é o acúmulo de ácido homogentísico, um metabólito intermediário na degradação da tirosina. A principal característica deste distúrbio é que o ácido homogentísico na urina escurece ao entrar em contato com o ar. Além disso há ocronose, doença arterial coronariana e cálculos renais
Distúrbios do metabolismo de aminoácidos
Homocistinúria: é um distúrbio de aminoácidos sul-furadosados (metionina), devido à deficiência de cistationina β-sintase (CBS). 
Indivíduos afetados apresentam características físicas como o deslocamento espontâneo das lentes dos olhos. 
Este bloqueio metabólico produz um aumento no nível de homocisteína, que possui o efeito de aumentar a coesividade das plaquetas. 
A tendência para “plaquetas pegajosas” leva a um risco aumentado de eventos trombóticos patológicos. 
Distúrbios do metabolismo de aminoácidos
MSDU (maple syrup urine disease ) : deficiência de um complexo enzimático conhecido como desidrogenase dos α-cetoácidos de cadeia ramificada causa o acúmulo dos aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina) e de seus metabólitos.
Os metabólitos em excesso nesse distúrbio são ácidos orgânicos, que possuem um odor específico que pode ser identificado na urina de uma criança afetada. 
Este odor é verdadeiramente o de xarope de bordo (maple syrup), com a condição sendo chamada, então, de doença da urina do xarope de bordo, MSUD).
Os pacientes com MSUD normalmente são crianças gravemente doentes com vômitos, letargia, acidose metabólica e comprometimento neurológico.
Fenilcetonúria ou PKU (Pheylketonuria) 
Em 1947, Jervis demonstrou que a doença ocorria por problemas na conversão da fenilalanina em tirosina.
1953, conseguiu demonstrar que os pacientes fenilcetonúricos apresentavam uma inativação da enzima fenilalanina hidroxilase.
Foi em 1967, que o médico Guthrie, que possuía um filho portador de doença mental, desenvolveu um método capaz de dosar a fenilalanina em gotas de sangue coletadas em papel filtro, dando origem ao “Teste do Pezinho”.
Fenilcetonúria (FNC) é uma doença genética, autossômica recessiva, causada por mutações no gene localizado no cromossomo 12q22-q24, o qual codifi ca a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase (FAH). A ausência ou defi ciência desta enzima impede a conversão hepática de fenilalanina (FAL), um dos aminoácidos essenciais e mais comuns do organismo, em tirosina, causando acúmulo de FAL no sangue e em outros tecidos
ETIOLOGIA
A fenilalanina é um aminoácido essencial, sendo sua utilização metabólica controlada em grande parte por uma reação de hidroxilação, a qual está prejudicada ou ausente na hiperfenilalaninemia.
Há um bloqueio do metabolismo da fenilalanina o que causa um acúmulo deste substrato no sangue e na urina.
Então vias de desvio secundárias são recrutadas e metabolizam uma pequena fração do substrato acumulado, originando ácido fenilpirúvico, ácido fenil-lático, ácido fenilacético, que são excretados em grandes quantidades na urina. 
O ácido fenilacético em particular confere um odor forte de mofo ou de “camundongo”.
Acredita-se que sejam mutações pontuais, deslocamentos da mensagem genética ou pequenas adições ou deleções
Sendo a fenilcetonúria uma doença de caráter autossômico recessivo, sabe-se que a freqüência de agregação dos alelos recessivos na população é de 0,01, significando que 2% da população é heterozigota para tal patologia
Fenilcetonúria tipo I
Representa 97% dos casos.
O paciente é normal ao nascimento, pois o fígado materno o protege durante a gestação. 
Em seguida, a fenilalanina aumenta nas primeiras semanas de vida, com a alimentação láctea, porém o ácido fenilpirúvico pode ainda não aparecer na urina até a quinta semana de vida extra-uterina.
As manifestações clínicas iniciam-se entre três e 6 meses de vida.
 Inicialmente, pode haver vômitos constantes, irritabilidade acentuada e choro persistente. 
Pacientes têm pele clara e delicada, cabelos claros e olhos azuis ou verdes, devido ao fato de os altos níveis de fenilalanina inibirem a atividade da tirosinase, que participa da hidroxilação da tirosina, a primeira etapa na formação da melanina.
Além disso,a tirosina é um precursor da síntese dos neurotransmissores L-dopa, dopamina, norepinefrina e epinefrina. Baixos níveis de tirosina resultarão, assim, em produção reduzida dessas importantes substâncias químicas com problemas neurológicos subsequentes. Além disso, a tirosina está na rota metabólica da síntese de melanina. 
Fenilcetonúria tipo I
Defeito na atividade enzimática da fenilalanina hidroxilase, existem 3 classificações dentro do tipo I.
Fenilcetonúria clássica: A atividade enzimática é menor que 1%, o que faz com que a fenilalanina sangüínea fique maior do que 20mg/dl, quando o normal seria de 2 a 6mg/dl. É responsável por quase dois terços dos casos de PKU. Doença se manifesta de forma maior em heterozigotos.
Fenilcetonúria leve: Ocorre quando a atividade enzimática é de 1 a 3% e os níveis plasmáticos de fenilalanina encontram-se entre 10 e 20 mg/dl. Nestes casos, a manifestação clínica da doença é bem mais leve nos homozigotos.
Fenilcetonúria permanente ou benigna: A atividade enzimática é superior a 3% e os níveis de substrato encontram-se entre 4 e 10mg/dl; situação em que não ocorre qualquer sintomatologia clínica. São casos em que os indivíduos podem ter um resultado positivo nos testes de triagem, mas não desenvolverão os estigmas da PKU clássica.
SINAIS NEUROLÓGICOS
O início das manifestações significa que já ocorreram danos irreversíveis no sistema nervoso central (SNC).
Quantidades excessivas de fenilalanina competem com outros aminoácidos pelo transporte através da barreira hematencefálica, resultando em deficiência destes outros aminoácidos no cérebro.
 Os mecanismos causadores da lesão cerebral ainda não estão totalmente elucidados, mas acredita-se que o acúmulo de fenilalanina cause inibição do transporte de aminoácidos livres no cérebro, levando à síntese reduzida e degradação aumentada de mielina e diminuição da formação de serotonina e norepinefrina.
o excesso de fosfoetanolamina decorrente da via secundária de eliminação apresenta uma variedade de efeitos, um dos quais pode ser a excitação do SNC, que foi associada à hipe-ratividade observada em pessoas com mau controle. 
Tais mecanismos são responsáveis por manifestações como microcefalia e comprometimento progressivo da função cerebral, hiperatividade, convulsões, retardo mental e psicomotor, dentre outras. 
OUTROS TIPOS DE FENILCETUNÚRIA
Crianças com deficiência de tetraidrobiopterina seja por deficiência de diidrobiopteridina-redutase – PKU tipo II – ou por diminuição da biossíntese da coenzima – PKU tipo III -, também são incapazes de metabolizar a fenilalanina.
Mas têm ainda anormalidades associadas ao metabolismo das tirosinas e do triptofano, prejudicando a síntese de neurotransmissores.
Isso resulta em doença do SNC, incluindo retardo do desenvolvimento psicomotor, disfunção progressiva do cérebro e dos núcleos da base (rigidez, coréia, espasmos, hipotonia), temperatura corporal instável e lesões neurológicas que não cessam enquanto não houver normalização de fenilalanina. 
As formas com deficiência de tetraidrobiopterina exigem terapia de reposição contínua do co-fator, isoladamente ou em combinação com precursores dos neurotransmissores. 
É importante reconhecer clinicamente essas variantes da fenilcetonúria, porque elas não são tratáveis por controle alimentar dos níveis de fenilalanina.
DIAGNÓSTICO
Em geral, na fenilcetonúria clássica as concentrações plasmáticas de fenilalanina estão normais ao nascimento, pois a mãe depura a quantidade aumentada de fenilalanina do feto através da placenta.
Assim, os testes realizados no momento do nascimento podem mostrar resultados falso – negativos. 
 Níveis sanguíneos de fenilalanina maiores que 2 mg/dl no primeiro dia de vida ou posteriormente, são considerados anormais e exigem investigação.
Para casos que não forem diagnosticados durante a triagem neonatal, os seguintes sintomas devem fazer com que se pesquise o diagnóstico de fenilcetonúria (diagnóstico tardio):
Atraso de desenvolvimento neuro-psicomotor (qualquer intensidade);
Deficiência mental;
Comportamento agitado, agressivo ou padrão autista;
Quadro convulsivo sem etiologia definida.
A triagem para fenilcetonúria clássica através da análise de metabólitos na urina mostra-se inadequada para um programa de diagnóstico precoce. 
As fenilcetonas urinárias não aumentam até que o nível sanguíneo de fenilalanina tenha excedido 15 a 20 mg/dl por pelo menos uma a várias semanas.
 
 No entanto, os testes de urina são úteis para detecção de metabólitos da pterina, sendo que existem perfis urinários distintos, bem como níveis sanguíneos baixos nos distúrbios da homeostasia da tetraidrobiopterina.
Atualmente é possível estabelecer o diagnóstico pré-natal da fenilcetonúria do tipo 1 a partir de amostras de vilosidade coriônica ou de amniócitos em casais de alto risco, utilizando testes baseados no DNA.
 Esses testes são capazes de detectar mutações específicas ou polimorfismos do comprimento de fragmentos de restrição do gene da fenilalanina hidroxilase. 
Casos especiais
Gestação: Meninas portadoras de FNC e de HFA não FNC(9) em idade fértil deve receber orientação especial quanto aos métodos anticoncepcionais e ao planejamento da gravidez. A dieta isenta de FAL deve ser estabelecida antes e durante toda a gestação com o objetivo de evitar embriopatia por FAL ou síndrome da FNC materna(1, 2, 12, 23). A exposição intraútero ao excesso de FAL, potente agente teratogênico(9), no início da vida fetal gera efeitos graves. A concentração de FAL é maior no feto do que no plasma materno(1), pois a placenta naturalmente concentra altos níveis de aminoácidos, entre eles FAL. Retardo mental ocorrerá em 90% destas crianças e malformações congênitas em 25%, dentre as quais malformações cardíacas, microcefalia, anomalias vertebrais e estrabismo(1,2).
TRATAMENTO
Restrição alimentar para os pacientes portadores do tipo I.
Essa prevenção pode ser efetuada por meio de uma dieta especial com baixo teor de fenilalanina e suplementada pela tirosina, um aminoácido normalmente sintetizado pelo organismo a partir da fenilalanina, que se torna um “aminoácido essencial” na deficiência de fenilalanina hidroxilase.
A partir de uma dieta especial, a fenilalanina (FAL) é fornecida em quantidades suficientes para a nova síntese protéica. 
Em geral, as concentrações plasmáticas de fenilalanina são mantidas entre ( 2 e 6 mg/dl). Os pacientes fenilcetonúricos conseguem tolerar apenas 250 a 500 mg de fenilalanina por dia, enquanto que a ingestão diária para uma pessoa normal ultrapassa 1000mg.
A terapia alimentar deve ser instituída nas primeiras três semanas de vida. 
A dieta capaz de evitar as manifestações da fenilcetonúria é individualizada, sendo calculada para cada paciente, pois a tolerância a FAL varia de acordo com a idade, peso e grau de deficiência enzimática.
O acompanhamento da dieta dos pacientes portadores de fenilcetonúria deve ser feito por uma equipe multidisciplinar formada minimamente por pediatra e nutricionista. 
A terapia de reposição enzimática (TRE) deve funcionar em teoria. O principal obstáculo é a administração da enzima no local apropriado. A TRE não está atualmente disponível para PKU. Além disso, sem avanços posteriores em TRE, a proporção entre risco e benefício provavelmente torna esta forma de terapia improvável de ser desenvolvida, dadas outras terapias mais benignas. Colocar um gene de fenilalanina hidroxilase normal no lugar do gene mutante no paciente (i. e., terapia gênica) é uma forma de terapia possível, mas é improvável no futuro próximo por razões técnicas e éticas
Aconselhamento Genético
O aconselhamento genético consiste na atividade de fornecer informações a respeito do risco de recorrência das doenças genéticas com o objetivo de fornecer suporte técnico e emocional ao indivíduo afetado e sua família. É de importância fundamental no sentido de conscientizar paciente e familiares a respeito de suas limitações, potencialidades e das implicações de uma nova gestação na família.HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO
O hipotireoidismo congênito (HC) é uma doença caracterizada pela produção baixa ou mesmo nula do hormônio da glândula tireoide. Ou, mais raramente, pela resistência à ação deste hormônio.
A maioria das crianças que possuem o HC a glândula tireoide é reduzida, localizada em outra região, principalmente abaixo da língua, ou pode ser inexistente. Em menor frequência, apesar de a glândula ter se desenvolvido normalmente, ela não funciona de maneira adequada.
TIPOS
Primário: causado por uma alteração na formação ou na função da glândula tireoide, e pode ser permanente ou transitório. As formas permanentes são as mais importantes, por serem mais frequentes e necessitarem de tratamento por toda vida.
Secundário e terciário (hipotireoidismo congênito central): causados por lesões na hipófise ou no hipotálamo, glândula e órgão localizados no cérebro que atuam sobre a glândula tireoide, respectivamente. Essas duas formas de HC são muito raras e a incidência é de um caso para aproximadamente 100 mil recém-nascidos vivos.
O diagnóstico precoce do hipotireoidismo congênito só é possível pela realização doexame de triagem neonatal, conhecido como teste do pezinho. Este exame laboratorial, feito a partir do sangue coletado do calcanhar do recém-nascido em papel filtro, entre o 3º e o 5º dia de vida, permite avaliar a quantidade do hormônio TSH no sangue e identificar alguma possível alteração da tireoide.
O TSH é um hormônio produzido pela glândula hipófise no cérebro que controla a produção de hormônios pela tireoide.
Manifestações Clínicas
O tratamento do hipotireoidismo congênito consiste na reposição diária do hormônio tireoidiano (levo-tiroxina, L-T4), na forma de comprimido. A dose é individualizada, sendo maior para o recém-nascido e com possibilidade de ser diminuída com o avanço da idade.
O acompanhamento clínico-laboratorial das crianças em tratamento é essencial, uma vez que as necessidades de reposição hormonal são individuais.
Distúrbios do metabolismo de carboidratos
Galactosemia e a frutosemia: 
Ambas as condições são causadas por defeitos enzimáticos que tornam a pessoa incapaz de metabolizar adequadamente o respectivo açúcar.
Sinais e sintomas: As crianças com estas condições apresentam sintomas semelhantes que incluem vômitos, disfunção hepática, insuficiência renal e, se não tratadas, colapso sistêmico global.
A galactose, derivada da lactose, geralmente está presente na dieta infantil nos primeiros dias de vida.
 A frutose é normalmente introduzida mais tarde (4-6 meses) com a introdução de frutas na dieta ou com a primeira dose de um medicamento contendo sacarose.
Distúrbios do metabolismo de carboidratos
DOENÇA DE POMPE: As doenças de depósito de glicogênio (glycogen storage disorders, GSDs) constituem um grupo de condições que compartilham alguma perturbação do metabolismo do glicogênio – ou sua síntese, ou sua degradação. 
A enzima defeituosa, maltase ácida (α-glicosi-dase ácida), é uma enzima “limpadora” das lisozimas que degrada rapidamente o glicogênio de maneira indireta.
As GSDs são principalmente caracterizadas por uma hipoglicemia em jejum. 
Assim, as crianças tipicamente não manifestam o distúrbio até que sua dieta seja modificada com períodos maiores de jejum. 
Algumas podem apresentar uma hepatomegalia impressionante.
Distúrbios do ciclo da ureia
Hiperamonemia: Erros inatos em qualquer uma das cinco reações do ciclo levarão a graus variados de hiperamonemia e os sintomas resultantes. 
Como a amônia é muito tóxica e o dano é irreversível, é crucial que os médicos considerem um distúrbio hiperamonêmico em qualquer paciente com alterações neurológicas inexplicadas.
A deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC) é um distúrbio ligado ao X. Ela se deve a um erro na segun-da reação da desintoxicação da amônia. Homens afetados geralmente apresentam uma encefalopatia neonatal grave.
Correlação clínica | Fibrose cística ou Mucoviscidose
É uma doença pulmonar obstrutiva crônica que acomete crianças e adultos jovens.
Trata-se de um distúrbio autossômico recessivo causado por mutação em um gene denominado regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), localizado no cromossomo 7.
 O produto desse gene, a proteína do canal Cl–, está envolvido na alteração final do muco e das secreções digestivas, suor e lágrimas. 
Todas as mutações do gene CFTR resultam em transporte epitelial anormal do Cl–, que afeta a viscosidade da secreção das glândulas exócrinas.
 Quase todas as glândulas exócrinas secretam um muco anormalmente viscoso, que provoca obstrução das glândulas e seus ductos excretores.
A proteína defeituosa dos canais de Cl– no epitélio brônquico provoca diminuição da secreção de Cl– e aumento da reabsorção de Na+ e de água a partir do lúmen que invade as células e deixa o muco desidratado (grosso). 
Em consequência, a “escada rolante mucociliar” funciona inadequadamente, com consequente acúmulo de uma secreção mucosa viscosa e acentuadamente espessa.
 A lesão pulmonar é provavelmente iniciada pela obstrução dos bronquíolos. 
A obstrução bronquiolar bloqueia as vias respiratórias e leva ao espessamento das paredes bronquiolares e a outras alterações degenerativas nos alvéolos. Como os líquidos permanecem aprisionados nos pulmões, os indivíduos com fibrose cística apresentam infecções frequentes do trato respiratório. 
Distúrbios de metais
Metais (ferro, cobre, zinco, manganês, cádmio e assim por diante), atuam como cofatores para enzimas.
 Doença de Wilson: (também conhecida como degene-ração hepatolenticular) é outro distúrbio do metabolismo do cobre. É uma condição autossômica recessiva. O gene responsável foi identificado, mas o mecanismo fisiopatológico exato ainda precisa ser completamente decifrado. 
O resultado final observado, entretanto, é a sobrecarga de cobre, que parece ser a responsável pelos sintomas. Uma das características observadas é a presença de anéis circunferenciais na periferia da íris chamados de anéis de Kayser-Fleisher.
Hemocromatose: é um distúrbio do metabolismo do ferro. É um dos distúrbios genéticos humanos conhecidos mais comuns. Estima-se que cerca de 1 em 250 pessoas.
condição autossômica recessiva com heterogeneidade genética causada por alterações em um gene chamado HFE.
Os resultados finais são uma variedade de sintomas devidos à sobrecarga de ferro. Isso inclui pro-blemas hepáticos (cirrose e tumores), diabetes, disfunção gonadal, dores nas articulações e miocardiopatia. 
O trata-mento é projetado para diminuir a ingestão de ferro e para quelar o ferro excessivo do organismo. 
Distúrbios nas vitaminas e cofatores. 
Muitos distúrbios metabólicos devidos a anormalidades de vitaminas ou cofatores associados a reações enzimáticas específicas foram relatados. 
A deficiência de biotinidase é um distúrbio da reciclagem do cofator biotina. Isso resulta em deficiência de biotina. 
Pacientes com este distúrbio terão sintomas progressivos de distonia, erupção cutânea semelhante a eczema, déficits cognitivos e convulsões.
 O tratamento é fácil e efetivo – simplesmente suplementar com biotina.
GRUPO 3
Doenças que envolvem o metabolismo energético: defeitos na produção ou utilização de energia, que se caracterizam por distúrbios no metabolismo intermediário hepático, muscular e cerebral, e são classificadas em doenças mitocondriais e defeitos de energia citoplasmática;