M1T6 Pelagra

Prévia do material em texto

Pelagra
OBJETIVOS
-Identificar as manifestações clínicas, diagnóstico e conduta para o tratamento do pelagra.
-abordar o diagnóstico e tratamento
Também conhecida como dry skin (pele seca).
Doença metabólica que se desenvolve em pacientes desnutridos. Não se admite mais a carência única de niacina (vitamina B3) na pelagra Existe carência de outros elementos do complexo B; triptofano - aminoácido essencial que é convertido em niacina; elementos proteicos; lipídicos e minerais.
Niacina (Vit. B3) engloba 2 estruturas químicas: o ácido nicotínico e a nicotinamida, dois nucleotídeos que atuam como precursores da das coenzimas I (NAD) e II (NADP), participantes do ciclo do ácido cítrico essenciais p/ reações produtoras de energia celular, servem como coenzimas nas reações de oxidação-redução celular. O NAD participa do reparo do DNA e na transcrição, e o NADP, forma reduzida de NAD, é substrato para a NADH desidrogenase da cadeia respiratória mitocondrial. Há no mínimo 200 enzimas dependentes de NAD e NADP que atuam no metabolismo de carboidratos, lipídios e aminoácidos; e participando da síntese de hormônios adrenocorticais a partir da acetil coenzima A (CoA), da desidrogrenação do álcool etílico e da conversão de ácido láctico em ácido pirúvico. Tem papel no controle da HAS, redução da espessura das camadas íntima e média das carótidas, diminuindo assim eventos cardiovasculares quando associada com estatinas; em doses farmacológicas, modula favoravelmente a colesterolemia reduzindo a síntese de VLDL, sd-LDL e aumentando a de HDL; sendo a ação antilipêmica sistêmica do ácido niacínico ocorrida majoritariamente no fígado. É fundamental p/ funcionamento do sistema neurológico; contribui p/ bom estado da pele e mucosas. 
· A síntese de niacina a partir do triptofano ocorre tanto pela flora intestinal quanto nos tecidos.
· A absorção do ácido nicotínico e da nicotinamida ocorre rapidamente em toda a extensão do intestino delgado nucleotídeos da nicotinamida são hidrolisados e a nicotinamida liberada é absorvida por difusão facilitada circula no plasma na forma livre, onde é transportada para o fígado e convertida a NAD(H) e NADP(H), com a participação da vitamina B6.
O ideal de ingestão diária em > 19 anos de idade é 16mgNE (miligramas de equivalentes de niacina; 1 NE = 1mg de niacina ou 60mg de triptofano[um aminoácido que pode se converter a niacina]) em homens e 14mgNE em mulheres; e para < 18 anos, a dose diária recomendada varia de 6 a 16 mg / dia. Toxicidade é rara, mas pode ocorrer devido ao uso prolongado de suplementos em altas doses. A deficiência também é incomum pois a niacina é encontrada em muitos alimentos, como carne vermelha, aves, peixe, arroz castanho, cereais e pães fortificados, nozes, sementes, leguminosas, bananas; particularmente carnes, peixes e trigo integral.
Atinge todas as raças e é doença própria de adultos, raríssima em crianças pequenas, e rara em crianças maiores e adolescentes submetidos a dietas errôneas.
No Brasil, ocorre durante todo o ano, porém, nos países de clima temperado tem > incidência na primavera e no verão, estações em que é mais intensa a radiação solar. Ainda é endêmica em áreas da África e Ásia, locais em que a dieta é pobre em proteínas animais, vegetais verdes e frutas.
Etiologia
A deficiência pode ser por origem:
· primária: ingesta insuficiente
· secundária a enfermidade subjacente: diarreia, alcoolismo crônico, cirrose, síndromes carcinoides, doença de Hartnup, doença de Crohn e medicações
A luz solar é fator desencadeador e localizador das lesões da pelagra. A pressão, o atrito e o calor podem, também, provocar o aparecimento de lesões dermatológicas de pelagra, em partes não expostas à luz. Pode-se considerar que a pele do pelagroso apresenta, aos estímulos físicos, resposta tipo fenômeno de Koebner (aparecimento de lesões cutâneas típicas de uma dermatose numa área onde a pele foi ferida por agentes mecânicos, químicos ou biológicos; presente na psoríase e líquen plano).
A carência da vitamina B3 e de outros elementos pode ser devida a ingesta insuficiente, casos de nutrição parenteral prolongada, falta de ingesta por anorexia nervosa ou dificuldades econômicas na aquisição de alimentos, absorção diminuída ou defeito no metabolismo de nutrientes específicos.
Observa-se as vezes em pacientes abastados, supostamente bem alimentados resultados de regimes de emagrecimento mal orientados, associados ao alcoolismo.
Comum em populações com alimentação a base de milho ingestão inadequada de niacina, pois apesar do milho ter qtdes adequadas, está em forma ligada a carboidrato dificultando absorção pelo ser humano. Países em desenvolvimento consomem milho como principal fonte de alimento > risco de desenvolver.
· No entanto, quando o milho é nixtamalizado (um processo tradicional na fabricação de tortilhas em que o milho é tratado com hidróxido de cálcio, cozido e moído), a niacina se torna absorvível por causa do tto com hidróxido de cálcio ex. México consome muito milho mas poucos casos de pelagra.
Em nosso meio, quase sempre está ligado ao alcoolismo crônico, que geralmente se acompanha por ↓ da ingestão de alimentos por inapetência ou pela marginalidade social que leva a impossibilidade econômica de conseguir alimentação adequada; má absorção intestinal e aumento da excreção urinária. 
Além da desnutrição, pode ocorrer manifestações pelagroides no curso de carcinoides [tumor neuroendócrino no trato digestivo] funcionantes (serotonina é a principal substância, também secretam corticotrpina, histamina, dopamina, substância P, neurotensina, prostaglandina, calicreína...), por desvio dos precursores do ácido nicotínico do padrão metabólico normal, o consumo excessivo do triptofano para síntese de serotonina leva a sua carência; e na doença de Hartnup por erro no metabolismo do triptofano.
Cirurgias, inclusive a bariátrica.
Pode ocorrer ainda diante de dieta normal em niacina, mas com alterações da absorção intestinal secundária a doença inflamatória intestinal e outras condições que causem diarreia crônica. Outras patologias: cirrose hepática, tuberculose do aparelho digestivo; tto dialítico prolongado; HIV + depleção de triptofano no plasma e de NAD+ em linfócitos levando a deficiência de ácido nicotínico (nestes doses altas de nicotinamida curam).
Também pode surgir no curso de terapêuticas com a hidrazida (pela competição metabólica desta com o ácido nicotínico), isoniazida (usada no tto da TB; bloqueia a atividade da piridoxina (B6), cofator na biossíntese de niacina), 6-mercaptopurina (por interferir com a nicotinamida-adenina-dinucleotídeo fosforilase), 5-fluorouracila (inibe a conversão do triptofano a niacina), azatioprina, sulfonamidas, pirazinamida, etionamida, cloranfenicol, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, cloranfenicol e antidepressivos.
Fisiopatogenia
A niacina ajuda várias enzimas na conversão dos alimentos em ATP, uma forma de energia. Ajuda a converter nutrientes em energia, criar colesterol e gorduras, criar e reparar DNA e exercer efeitos antioxidantes.
As lesões se manifestam nas áreas fotoexpostas porque a diminuição da oferta de NAD e NADP (derivados da niacina) prejudica as reações de oxidação/redução necessárias para o reparo do dano induzido em todas as células pela radiação UV. A falta de NAD e NADP impedem produção de energia celular tecidos com grandes necessidades de energia, como cérebro, pele e aparelho digestivo são os primeiros alvos da deficiência.
As alterações neuropsiquiátricas são atribuídas à conversão diminuída da serotonina a partir do triptofano.
Outra possível explicação seria a redução do ácido urocânico e/ou o acúmulo de ácido quinurênico. Acredita-se que a fototoxicidade seja causada pela formilcinurenina e o ácido quinurênico, produtos de degradação do triptofano na via da quinurenina
Uma das características da deficiência de niacina é o ↑ na quebra das fitas de ácido desoxirribonucleico (ADN), cujo reparo não ocorre prontamente tem sido proposto que a deficiência subclínica de niacina poderiadisparar danos celulares, induzindo a NEOPLASIA MALIGNA em células susceptíveis a alterações no mecanismo de reparo do ADN.
· Em um estudo ratos submetidos à deficiência de niacina apresentaram alterações no metabolismo da poli-ADP-ribose e na expressão da proteína p53 tiveram a capacidade da célula de reparar danos no ADN reduzida. Deficiência de niacina poderia alterar a estabilidade do cromossoma e dificultar o reparo do ADN in vivo.
Clínica
Manifestações clínicas principais são dermatite, diarreia e demência (os 3D), ao lado de outros sinais de carência vitamínica; alguns autores trazem 4Ds, sendo o último a morte, presente quando tto não é instituído a tempo. Mas inicialmente tem apenas lesões dermatológicas e as alterações digestivas e nervosas na maioria das vezes são posteriores e pouco elucidativas.
As lesões dermatológicas iniciais geralmente são precedidas de história vaga de mal-estar, desânimo e tristeza. A lesão cutânea inicial é representada por eritema vivo nas partes expostas à radiação solar, com prurido e sensação de queimação, o qual se torna mais escuro, violáceo; depois, em casos mais graves/avançados surgem edema, bolhas que as vezes se rompem e formam crostas e sufusões hemorrágicas. De modo progressivo, a pele se torna espessada, descamativa e hiperpigmentada, assumindo aspecto apergaminhado, com formação de escamas grosseiras. As lesões distribuem-se nas zonas expostas, frequentemente na face, no pescoço, no dorso das mãos, nos braços e nos pés; e podem ter fissuras dolorosas nas palmas e plantas. É característica a simetria e limites bem definidos das lesões. Na face, formam máscaras até uma zona próxima ao couro cabeludo; no pescoço, tomam aspecto de colar (“colar de Casal”), que se estende para a nuca e dispõe-se em V na face anterior do tórax; nas extremidades de luva pelagra (se nas mãos) e bota pelagra (se nos pés) .
As lesões mucosas são, principalmente, estomatite angular, edema doloroso da mucosa bucal, numerosas lesões aftosas e alterações linguais – língua lisa (com papilas atróficas, vermelha e brilhante) ou pigmentada (nos negros e mestiços). 
Ainda, pode ter lesões perineais, escrotais e vaginais, levando a formação de ulcerações e fissuras dolorosas.
A língua dolorida, perda de apetite e dor abdominal são os sintomas iniciais do TGI evolui com náuseas, vômitos e diarreia, com inflamação e alterações atróficas das mucosas gástrica e intestinal, gerando um quadro de má absorção e um ciclo vicioso. 
As alterações anatômicas do encéfalo são mal conhecidas. O quadro clínico pode ser neurológico ou psiquiátrico, destacam-se apatia, depressão, parestesias, cefaleia, perda de memória, insônia, fadiga, irritabilidade e síncopes. Neurites, tipo beribéri (deficiência de vit. B1 insônia, fraqueza muscular, cansaço, mal estar, perda no apetite, taquicardia, parestesia e edema de MMII, cardiopatia, dificuldade respiratória; oftalmoplegia, nistagmo, ataxia cerebelar, déficit de memória), são frequentes, podendo existir mal perfurante plantar (ulceração crônica em áreas onde há a diminuição da sensibilidade protetora dos pés). Pode ocorrer neuropatia motora e sensitiva, retinite, atrofia do nervo óptico, fotossensibilidade. 
· Em casos mais graves, alucinações, psicose, convulsões, demência e coma podem ocorrer. Morte súbita raramente ocorre por mielinólise pontinha central.
As manifestações clínicas são muito variáveis em intensidade. Observam-se desde casos frustos (eritema pelagroso) até formas graves, com intenso comprometimento do sistema nervoso, que evoluem para coma e morte.
Os sintomas clássicos NÃO se apresentam bem definidos em crianças e quadros completos são muito raros.
Tem paciente que apresentam “Pelagra Sine Pelagra”: perfil subclínico da Pelagra, SEM a manifestação das lesões dermatológicas características, observa-se somente os distúrbios gastrointestinais e/ou neurológicos, dificultando o diagnóstico da patologia.
Diagnóstico
Clínico, pois não há exames laboratoriais bons p/ mensurar níveis de niacina. Em casos de dúvida dgt, baixos níveis na urina de Nmetil-niacinamida (<0,8mg/dia ou <5,8mcmol/dia) e Nmetil-piridona-5carboxamida, principais produtos de excreção da niacina, indicam sua deficiência.
A rápida resolução dos sintomas após o início da suplementação confirma o diagnóstico.
Prognose é boa nos casos leves e moderados; e má nos casos com perturbações digestivas e nervosas graves.
Histopatologia
Epiderme com hiperqueratose, paraqueratose, acantose e evolutivamente surgem atrofia e grânulos de melanina ao longo da epiderme. 
Na derme há edema e vasodilatação com infiltrado perivascular linfocitário.
Diagnóstico diferencial
Síndrome carcinoide: alterações cutâneas como rubor, telangiectasias e dermatite pelagroide; e diarreia, dor abdominal e em menor frequência broncoespasmo e doença valvar cardíaca. O quadro cutâneo pelagróide decorre da deficiência secundária de niacina em virtude da utilização de até 60% do triptofano da dieta pelo tumor para síntese de serotonina. Ocorre em menos de 10% dos portadores de tumores carcinoides, exceto em casos avançados em que a incidência é de até 50%.
· Dgt: clínica + exames laboratoriais (ácido 5- hidróxindolacético (5-HIAA) na urina de 24 horas) + exame de imagem (RX, USG do abdome, TC, RM e cintilografia utilizados no diagnóstico e estadiamento do tumor, uma vez que é frequente o comprometimento hepático metastático na apresentação da síndrome carcinóide clássica).
· Tto: Nos tumores carcinóides do intestino delgado, a exérese cirúrgica da lesão e do mesentério + linfadenectomia loco-regional constituem a 1ª opção terapêutica. Análogos da somatostatina (inibe liberação de diversos hormônios), como o octreotide, p/ tratar sintomas da síndrome. Suplementar niacina com dose de 40-200mg/dia
Porfirias: decorrem de deficiências enzimáticas na biossíntese do grupo heme da cadeia da hemoglobina. Na maior parte das vezes são distúrbios hereditários, mas tem formas adquiridas. Todos os intermediários da biossíntese do heme são potencialmente tóxicos. A sintomatologia decorrente engloba sintomas cutâneos, (lesões cutâneas em áreas fotoexpostas: fragilidade cutânea, bolhas, erosões, cicatrizes OU queimação, eritema, edema, erosões) decorrentes do acúmulo de porfirinas (subprodutos oxidados originados durante biossíntese do heme) nas camadas mais superficiais da pele, e sintomas neuroviscerais (paresias, dor em membros, vômitos, dor abdominal e muitos sintomas neuropsiquiátricos; taquicardia, hipertensão, constipação, retenção urinária), relacionados ao acúmulo de ácido aminolevulínico (ALA) e porfobilinogênio (PBG). Os tipos mais comuns de porfirias são a aguda intermitente, com sintomas todos de origem neurológica; e a cutânea tardia, em que os sintomas são lesões cutâneas em áreas fotoexpostas; tendo outras formas que há manifestações clínicas cutâneas e neuroviscerais.
· Dgt: dosagem de porfirinas urinárias e fecais ou plasmáticas.
Reações de fotossensibilidade (inclusive por drogas): 8% das farmacodermias são fotodermatoses, usualmente causadas por AINEs, sulfamídicos, cloroquina, sulfonilureias amiodarona e psoraleno...Pode ser de 2 tipos: fototóxica pele mais sensível à radiação solar e culmina em queimaduras nas áreas fotoexpostas (exantemas e bolhas), mesmo com pouco com tempo de exposição; e fotoalérgica, exposição ao sol converte medicamento em composto imunogênico ativação de linfócitos lesão de caráter eczematoso que surge após exposição prévia a droga que possibilitou o fenêmeno de sensibilização 
· Reações pelagroides induzidas por drogas.
LES: ocorre produção de múltiplos autoanticorpos por desequilíbrio do sistema imunológico se ligam a autoantígenos formam imunocomplexos inflamação tecidual. Os sintomas constitucionais são bastante frequentes, tais como mal-estar, fadiga (90% dos casos, costuma ser o 1º sinal de uma recaída iminente), queda do estado geral, febre (80%), perda ponderal (60%), etc. Locais + envolvidos: pele, articulações, membranas serosas, rins e SNC apresentação inicial poderevelar o comprometimento de apenas 1 sistema orgânico ou já forma completa.
· Lesões de pele específicas aguda: A lesão mais característica é a erupção malar (50%), ou em "asa de borboleta" que se apresenta de forma aguda como uma erupção sobre as bochechas e o nariz, elevada, por vezes dolorosa ou pruriginosa, frequentemente precipitada pela exposição solar. A fotossensibilidade (70%) é definida pelo surgimento de uma erupção cutânea eritematosa logo após exposição aos raios solares ou luz artificial fluorescente. As lesões predominam nas áreas expostas ao sol (V cervical, face e extremidades) e estão associadas à presença do anticorpo anti-Ro.
· Lesões de pele específicas subagudas: cursa com lesões cutâneas eritematodescamativas difusas, não ulcerativas, predominando em membros superiores e parte superior do tronco. A face geralmente é poupada. As lesões não deixam sequelas, mas são de caráter recidivante, comumente precipitadas pela exposição solar, acompanhadas por sintomas musculares e anormalidades sorológicas, sendo a mais comum a presença do anti-Ro (SSA).
· Dgt: critérios do American College of Rheumatology (1997); critérios das Clínicas colaboradoras internacionais de lúpus sistêmico (2012); Critérios classificatórios do LES – ACR/EULAR (Liga Européia Contra o Reumatismo, 2019), com itens clínicos e imunológicos (AC e proteínas do complemento)
· Tto: específico p/ cada paciente, conforme as manifestações clínicas, gravidade comorbidades associadas e atividade da doença.
Doença de Hartnup: extremamente rara e surge nos primeiros anos de vida, transmitida de forma autossômica recessiva, leva a defeito na absorção intestinal e reabsorção renal de aminoácidos como o triptofano reduzindo triptofano disponível para produção de niacina. Acredita-se que a deficiência do aminoácido triptofano seja a principal responsável pelos sintomas da doença. Na clínica ocorre pelagra-símile/dermatite pelagroide, ataxia cerebelar intermitente, retardo mental, manifestações psiquiátricas e aminoacidúria.
· O elevado conteúdo urinário de aminoácidos, incluindo o triptofano, faz o diagnóstico.
· Tto: bom padrão alimentar e suplementação da dieta com 50 a 100 mg por VO 2 x/dia de niacina ou niacinamida. As crises podem ser tratadas com nicotinamida na dose de 20 mg por VO 1x/dia.
Kwashiorkor: (doença do 1º filho quando nasce o 2º; + comum no 2º e 3º ano de vida) forma de desnutrição grave em que o déficit fundamental é a ingestão proteica, a ingesta calórica pode estar adequada. Instalação rápida, com edema que pode afetar qualquer parte do corpo; estatura e peso menores que o esperado para a idade; criança consumida, fato que pode ser mascarado pelo edema; alterações mentais/comportamentais (apática, hipoativa, anorética, irritada, geralmente não sorri, desinteressada pelos fatos que ocorrem ao redor); tem tecido celular subcutâneo (≠ do marasmo); dermatoses em áreas de atrito (ex.: região inguinal e períneo); dermatite em escamas (com a pele inferior facilmente infectável); cabelos quebradiços com alterações da textura e cor (pretos se tornam castanhos/avermelhados) Pode estar presente sinal da bandeira: alteração segmentar (em faixas) da cor dos cabelos, traduzindo períodos alternados de pior e melhor nutrição. Pode ter fezes liquefeitas com sangue e alimentos não digeridos; anemia e hepatomegalia (esteatose).
· Dgt: exames laboratoriais podem ajudar, mas não aguardar por eles para intervir; proteínas séricas são bons marcadores de nutrição.
· Tto: estabilização (hemodinâmica, hidroeletrolítica e acidobásica) + reabilitação (alimentação intensiva p/ recuperar peso perdido) + acompanhamento ambulatorial p/ prevenir recaída e assegurar continuidade.
TRATAMENTO
Fácil de ser tratada e em caso contrário é fatal. Apesar de vim acompanhada de diversos sinais e sintomas, os cuidados especializados com essas complicações NÃO serão eficazes no combate à doença propriamente dita é necessário que se reverta o quadro de deficiência vitamínica instalado.
Repouso no leito; evitar exposição à luz solar; abstenção do álcool; alimentação adequada, com dieta hiperproteica e suplementada pela administração de ácido nicotínico ou niacinamida (100mg de 6/6h [com as refeições] VO até resolução dos sintomas maiores, seguido por 50mg, 2 a 3x/dia até resolução das lesões de pele) e outras vitaminas do complexo B.
· Niacinamida (indisponível no Br, mas pode ser formulada em farmácias) é preferida por NÃO causar distúrbios vasomotores, como elevação da PA, taquicardia e aumento da temperatura corporal. O ácido nicotínico/niacina causa mais efeitos indesejados, como rubor (o de ação rápida; O receptor HM74A, acoplado a uma proteína Gi, tem alta afinidade pelo ácido niacínico e sua ativação seria responsável pela liberação de PGs e serotonina no tecido cutâneo o que causaria ruborização), prurido, queimação, náuseas e parestesia. O ácido nicotínico de ação lenta causa dano hepático.
· O ideal é administrar riboflavina (vit. B2) e piridoxina (vit. B6) concomitantemente, pois os pacientes normalmente tem deficiências de outras vitaminas do complexo B
Em casos graves, a niacinamida pode ser reposta por via parenteral, na dose de 1g, 3 a 4x/dia.
Na doença de Hartnup e na síndrome carcinoide suplementar niacina com dose de 40-200mg/dia.
Alterações mentais desaparecem em 24-48h e as lesões de pele em 3-4 semanas.
REFERÊNCIAS
Manual Rivitti 631; 458-459
Dermatologia Sampaio 919; 921-923
Azulay -1524-1527
Belda 2 92-95
https://www.scielo.br/j/qn/a/GZ4RvWDnK3c36XcvQV5d8mf/?format=pdf&lang=pt