Toxicocinética: Absorção, Distribuição, Biotransformação e Excreção

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Aula teórica 03.
E-mail: daniellebiomedaraujo@gmail.com
Toxicologia
Dra. Danielle Araújo
As diferentes concentrações de doses usadas ​​na
toxicocinética, torna a disciplina distinta das bases de
farmacocinética. Aprenda mais sobre as diferenças
entre farmacocinética e toxicocinética.
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Dra. Danielle Araújo
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7569668/
Absorção - passagem de substância do local de contato para a circulação 
sanguínea
Distribuição - a substância se move do local de entrada para outras áreas do 
corpo. Transportado pelo sangue e linfa.
Biotransformação - Toda alteração que ocorre na estrutura química da 
substância no organismo 
Excreção - Processo pelo qual uma substância é eliminada do organismo.
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Estudo do comportamento de um agente tóxico nos diferentes compartimentos do organismo
1. OGA, SEIZE; CAMARGO, M.M.A; BATISTUZZO, J. A.O. Fundamentos de toxicologia. 4ª ed. São Paulo: Atheneu, 2014
Exposição: contato com o 
toxicante
Toxicocinética: movimento 
do toxicante
Toxicodinâmica: mecanismo 
de ação
Intoxicação: sinais e 
sintomas
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Fatores relacionados a adesão
Ag. tóxico
Local de ação Tecidos de depósito
sangue
Absorção Excreção
Biotransformação
metabólitos
Molécula Alvo
(proteína, ácido 
nucléico, lipídio)
AGENTE
TÓXICO
ALVO
1. OGA, SEIZE; CAMARGO, M.M.A; BATISTUZZO, J. A.O. Fundamentos de toxicologia. 4ª ed. São Paulo: Atheneu, 2014
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Fase de Exposição: É a fase em que as superfícies externa ou interna do organismo entram em contato com
agente tóxico. O fatores abaixo devem ser levados em consideração, pois influenciam disponibilidade do xenobiótico.
Propriedade físico e 
química 
Concentração e 
duração do agente 
tóxico
Via de introdução
Susceptibilidade 
individual
TOXICOCINÉTICA
• Grau de ionização
• Solubilidade
• Coeficiente de partição
Frequência
Absorção
Distribuição
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ABSORÇÃO
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É a passagem de substância do 
local de contato para a 
circulação sanguínea.
1.Transporte passivo
 Difusão lipídica 
 Filtração
 Difusão facilitada
2. Transportes especializados
 Transporte ativo
 Endocitose
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Absorção dificultada 
pelo extrato córneo 
presente na camada 
mais externa da pele, a 
epiderme. 
Importante via de acesso 
de substâncias tóxicas. 
Absorção alveolar, 
traqueobronquiolar e 
nasofaringe. 
A absorção pode ocorrer 
tanto no estômago 
(pouco) como no 
intestino (muito).
- Intraperitoneal (principalmente em estudos
com animais)
- Subcutânea
- Intramuscular
- Intravenosa (não há absorção)
As principais vias de exposição dos xenobióticos
são: 
Outros vias incluem
Dérmica
Via respiratória
Via oral
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Absorção da pele 
A pele é relativamente impermeável à maioria das
soluções aquosas e íons. Entretanto, é permeável a
grande número de agentes tóxicos lipossolúveis de
natureza diversa como líquido, sólido e gases,
através do extrato córneo.
Dificultada pelo extrato córneo
VOCÊ SABIA?
A administração transdérmica de
medicamentos (TDD), lida com um grande
desafio, atravessar a barreira da pele,
principalmente do extrato
córneo. Diferentes métodos tem sido
desenvolvidos para aumentar a penetração
de drogas através da pele.
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A via respiratória é uma importante via de acesso de substâncias tóxicas. A absorção pela via respiratória
depende do tamanho da partícula, aquelas com diâmetro menor do que 1 µm, são absorvidas nos alvéolos.
Partículas de 2 a 5 µm, são absorvidas na região traqueobronquiolar e maiores que 5 µm são absorvidas na
região nasofaríngea.
ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA
Alvéol
os
Partículas > 5 m
Partículas 2-5 m
Partículas < 1 m
A alta disposição de vasos e
capilares favorecem a absorção
dos agentes tóxicos pela via
respiratória.
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A solubilidade de gases e substâncias voláteis depende
basicamente do coeficiente de partição sangue/ar. (facilidade de
absorção)
Fatores que favorecem a absorção pela via respiratória: Toxicologia
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Clorofórmio (15): 
possui alto coeficiente 
de partição
Etileno (0,14): possui 
baixo coeficiente de 
partição.
• Estimulação da circulação e aumento da perfusão 
pulmonar;
• Aumento da frequência respiratória;
Fatores que favorecem a absorção pela via respiratória:
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Pode ser acidental como por meio de água ou alimentos
contaminados ou intencional como no ato suicida ou na
ingestão de drogas. É uma via importante na
administração de medicamentos, onde a absorção
acontece no estômago como no intestino. As diferenças
de pH de cada compartimento e particularidades
anatômicas influenciam na absorção do xenobiótico pela
via oral.
ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL Toxicologia
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Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e
xenobióticos é a presença de microvilosidades, que proporcionam grande área
de superfície. Substâncias lipofílicas são facilmente absorvidas por difusão
lipídica, enquanto substâncias polares apresentam certa limitação de absorção
e são pouco absorvidas.
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Substâncias tóxicas excretadas pela bile, em contato com
microrganismos intestinais, são novamente reabsorvidas.
Reabsorção pelo ciclo entero-hepático:
PARTICULARIDADES DE ABSORÇÃO DO TRATO DIGESTIVO 
O ciclo entero-hepático é importante para o efeito dos
contraceptivos. Essas substâncias sofrem ação direta da flora
intestinal, interferindo no destino da droga. Isso acontece quando o
estrógeno e a progesterona, na sua forma hidrossolúvel (após
metabolização hepática), chegam ao intestino e sofrem interações com
bactérias da microbiota intestinal. Essa interação resulta em modificações
na estrutura química do contraceptivos retornando a sua natureza
lipossolúvel, o que faz com que o fármaco retorne à corrente sanguínea,
determinando um aumento do tempo de permanência do fármaco no
organismo. Veja como os antibióticos podem afetar a ação dos
contraceptivos.
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https://www.mastereditora.com.br/periodico/20190103_220623.pdf
A resistência ou falta de resistência de substâncias a alterações devido à acidez do estômago e a
presença de enzimas do trato GI ou flora intestinal afetam a toxicocinética das substâncias tóxicas.
Um agente tóxico pode ser hidrolisado no estômago ou biotransformado a novos compostos com
toxicidade diferente do composto de origem.
Ex:
-Veneno de cobra : degradado por enzimas digestivas;
- A ingestão de nitratos produz metemoglobinemia mais acentuada em crianças.
- Nitritos + meio ácido estômago + aminas = compostos n-nitrosos
PARTICULARIDADES DE ABSORÇÃO DO TRATO DIGESTIVO 
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A alteração do tempo de esvaziamento gástrico e da motilidade 
gastrintestinal causada pela presença de alimentos influenciam 
também a velocidade e a quantidade de absorção de xenobióticos..
PARTICULARIDADES DE ABSORÇÃO DO TRATO DIGESTIVO 
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Os metais, de modo geral, possuem mecanismos
especiais de transporte através da mucosa. As
células gastrintestinal expressam receptores para o
transporte de metais essenciais para o organismo.
Por exemplo, a absorção do ferro acontece em duas
etapas, inicialmente se liga com a proteína e se
deposita na forma conjugada com a ferritina. Na
segunda etapas a ferritina libera lentamente o ferro
para o sangue, à medida que a sua concentração
abaixa no sangue.
PARTICULARIDADES DE ABSORÇÃO DO TRATO DIGESTIVO 
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O leite pode alterar a absorção de certos metais, contrariamente ao 
que se prega popularmente, ele aumenta a absorção de chumbo.
PARTICULARIDADES DE ABSORÇÃO DO TRATO DIGESTIVOToxicologia
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Distribuição
Equilíbrio de distribuição
MAIS RÁPIDO
Equilíbrio de distribuição
MAIS LENTO
As substâncias tóxicas após a sua absorção é
transportado pelo sangue e linfa para os diferentes
tecidos. Assim fatores que influenciam a
distribuição dependem do fluxo sanguíneo e
linfático nos órgãos, ligação com proteínas
plasmática, diferenças de concentrações de pH e
coeficiente de partição óleo/água. A distribuição é
atingida rapidamente nos órgãos e tecidos com
grande circulação de fluidos (coração, cérebro e
fígado) e mais lentamente nos órgãos pouco
irrigados (ossos, unhas, dentes, e tecido adiposo)
que podem acumular maior quantidade da
substância, caso possua maior afinidade com esta.
A intensidade e duração do efeito tóxico dependem 
da concentração do agente tóxico alcançada nos 
sítios de ação. Essa concentração, por sua vez, 
depende da concentração plasmática do agente 
e dos fatores interferentes na distribuição. 
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VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO
Parâmetro de extensão da distribuição de uma substância. Expressa volume teórico dos compartimentos 
onde o xenobiótico estaria uniformemente distribuído.
VD Xenobiótico distribuído por várias partes do organismo e pequena fração fica retida 
no plasma. 
VD Maior fração do xenobiótico permanece no plasma
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Reduz a concentração de 
albumina sérica. 
SINDROME NEFRÓTICA
Alteram a capacidade 
fixadora de xenobióticos.
DOENÇA HEPÁTICA
Ag.
tóxico Proteína 
plasmática
Proteínas plasmáticas formam complexos com muitas moléculas entre elas, os agentes tóxicos
(AT). A fração do AT ligada a proteínas é temporariamente incapaz de ser absorvida, enquanto a
porção livre o faz facilmente.
A competição entre dois AT para se ligar a uma proteína no sangue, impedi mutuamente a fixação,
aumentando suas frações livre, mecanismo esse importante para a compreensão das interações
mediamentosas.
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Barreira hemato-encefálica
Lipossolubilidade: quanto mais lipossolúvel, maior a velocidade
de entrada no SNC.
Entretanto: xenobióticos podem penetrar no SNC por processos mediados por
carreadores:
Ex: metilmercúrio.
As células endoteliais capilares do SNC contém transportadores ATP-
dependentes (proteínas “multi-drug resistant”-MDR).
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Placenta
Formada por tecidos fetais e maternos
- Muitos agentes tóxicos atravessam a placenta
por difusão simples,
- A placenta possui capacidade de
biotransformação que previne que algumas
substâncias tóxicas alcancem o feto.
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Biotransformação
É toda alteração que ocorre na estrutura química da substância (xenobiótico) no
organismo. Objetivo principal: tornar a molécula mais hidrossolúvel para ser
eliminada.
CONSEQUÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO
 Favorecer a eliminação por formação de compostos mais polares
 Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais frequente)
• Transformar o produto original em compostos mais ativos
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Substância inativa
DESTOXIFICAÇÃO
Biotransformação
Substância ativa
BIOATIVAÇÃO
Lipofílico Hidrofílico
Absorção Biotransformação Excreção
- OXIDAÇÃO
- REDUÇÃO
- HIDROLISE 
Conjugação: glicuronidação, 
sulfatação, metilação, acetilação, 
glutationa e aminoácidos
FASE I FASE II
O Fígado é o 
principal órgão 
envolvido na 
biotransformação
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Fase I
As reações de fase I 
conferem polaridades ao 
AT por inserir grupos 
sulfidrila, hidroxila, amina 
ou carboxila, resultando no 
aumento da 
hidrofilicidade. 
Os produtos formados nesta 
fase podem conferir maior 
toxicidade que os compostos 
originais, devido o seu caráter 
eletrofílico, nucleofílico ou 
radicalar que adquirem. 
OXIDAÇÃO
REDUÇÃO
HIDROLISE 
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OXIDAÇÃO
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c.com.br/arquivos/Re
vista/72/3.pdf
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Nitroaromáticos
Reabsorção na 
forma de 
nitroálcool
2 metabolização 
no fígado
Íons radicalares
que se liga a DNA E 
proteínas 
Carcinogenicidade 
hepática
REDUÇÃO
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Fase II
Inserção de Co-fatores
geralmente as moléculas 
provenientes da Fase I. 
Essa ordem ocorre na 
maioria das vezes, contudo 
algumas substâncias 
sofrem conjugação direta 
com ácido glicurônico. 
ENZIMAS
Maior concentração no tecido hepático
Sintetase : síntese do Co-fator
Transferase: transferência do co-
fator para o xenobiótico.
Glicuronidação
Sulfatação
Metilação
Acetilação
Conjugação com a glutationa e 
aminoácidos
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1. Catalisada pela N-acetiltransferase
G
lic
u
ro
n
id
aç
ão
Catalisada
pela glicuroniltransferase
Frequente em 
mamíferos
Glicuroniltransferase ausente 
em recém nascido
A
ce
ti
la
çã
o
C
o
n
ju
ga
çã
o
 c
o
m
 a
 
gl
u
ta
ti
o
n
a
Conjugação com o grupo glicuronil
Os cães são desprovidos da enzima N-
acetiltransfease, assim são incapazes de
biotransformar várias substâncias.
Previne a ligação com lipídeos, DNA e proteínas
Conjugação com o grupo acetil. O 
polimorfismo enzimático da N-
acetiltransferase torna o individuo 
mais susceptível ao desenvolvimento 
de câncer. 
Conjugação com a glutationa ( glicina, 
cisteína e ácido glutâmico).
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ESTADO NUTRICIONAL E 
PATOLÓGICO
Nutricional: Diminuição de 
proteínas e vitaminas. 
Patológico: atividade 
hepática e renal. 
IDADE
Recém-nascido: desprovido 
da capacidade de 
biotransformação. 
Idoso: queda na intensidade 
de biontransfomação e 
excreção renal.
GENÉTICO
Capacidade metabolizadora 
varia de individuo para 
individuo.
Consequência: indivíduos 
susceptíveis a etanol - rubor, 
náuseas, tonturas (acúmulo 
de acetaldeído).
INIBIÇÃO OU INDUÇÃO 
ENZIMÁTICA
Mecanismos: inibição da 
síntese proteica, competição 
pelos centro ativos. 
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
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EXCREÇÃO URINÁRIA
Excreção é o processo pelo qual uma substância é eliminada. Diferentes
vias auxiliam na eliminação, as quais podemos citar a urina que excreta
substâncias hidrossolúveis, as fezes que elimina substâncias não
absorvidas e produtos excretados pela bile e a via pulmonar que elimina
gases e vapores. A excreção urinaria ocorre devido a mecanismo como a
filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular.
Toxicante filtrado Eliminado na urina
Reabsorvido*
*AT ligados a proteínas não são filtrados devido o seu tamanho. 
Substâncias lipofílicas são reabsorvidas pelos túbulos proximais 
entrando novamente na corrente sanguínea. 
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EXCREÇÃO PELO TRATO DIGESTIVO (FEZES)
São eliminadas substâncias não absorvidas pela via
oral ou procedentes do fígado (via biliar). A maior parte
das substâncias absorvidas pelo intestino passa pelo
fígado antes de alcançar a circulação sistêmica.
Intestino
Corrente circulatória
Ligação à proteínas
Veia 
porta
FígadoBile
Fezes
Ingestão
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SUOR E SALIVA LEITE 
EXCREÇÃO PULMONAR
A excreção de agentes tóxicos em suor e
saliva é quantitativamente de menor
importância. A excreção depende da difusão
da forma não-ionizada do agente.
- Substâncias tóxicas excretadas no suor
podem produzir dermatite
- Substâncias excretadas na saliva geralmente
são deglutidas - trato GI.
Substâncias que existem predominantemente na fase gasosa
em temperatura corpórea (gases e voláteis) são eliminadosprincipalmente pelos pulmões. Líquidos altamente voláteis
como éter dietílico são excretados quase exclusivamente
pelos pulmões.
1) Toxicantes podem passar da mãe para a
criança pelo leite materno.
2) Toxicantes podem passar da vaca às pessoas
através de produtos lácteos.
Agentes tóxicos são excretados no leite por
difusão simples.
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#MÃONAMASSA
A biotransformação é uma das etapas da toxicocinética que tem 
como objetivo:
a) A passagem do agente tóxico do local de contato para 
circulação sanguínea.
b) A distribuição do agente tóxico por todo o organismo.
c) Tornar a molécula do agente tóxico mais hidrossolúvel para 
ser eliminada.
d) Tornar a molécula do agente tóxico mais lipossolúvel para ser 
eliminada.
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#MÃONAMASSA
A gravidade de um toxicante depende, em grande parte de sua 
concentração em seu sítio de ação. Qual das seguintes 
alternativas diminuirá a quantidade de toxicante que alcança 
seu sítio de ação?
a) Absorção através da pele
b) Excreção via renal
c) Ativação metabólica
d) Reabsorção pela mucosa intestinal
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KLASSEN, Curtis D.; WALKINS III, John. B. Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull Lang. 2. ed. Porto Alegre: Mcgraw-Hill, 2012.
Depois que a substância é absorvida, ela é
distribuída através do sangue, da circulação
linfática e dos fluidos extracelulares para os
órgãos ou outros locais de armazenamento e
pode ser metabolizada. Em seguida, a substância
ou seus metabólitos são eliminados por meio
dos produtos residuais do corpo.
#pulodogato
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DICA DA PROFESSORA!
APRENDA MAIS SOBRE 
TOXICOCINÉTICA ASSINTINDO OS 
VÍDEOS!