ESTRESSE OXIDATIVO UM MODULADOR CHAVE EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

Prévia do material em texto

ESTRESSE OXIDATIVO: UM MODULADOR 
CHAVE EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
 
Universidade Federal de Alagoas
Faculdade de Medicina – FAMED
Bases Morfofisiológicas III - 
Bioquímica
Introdução
 O estresse oxidativo (EO) é provocado pelo desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes, e é um
elemento regulador para o envelhecimento e vários outros distúrbios neurológicos. Quando na presença
de oxidantes em excesso, é notada uma redução de antioxidantes que, consequentemente, provoca um
desequilíbrio na oxirredução do organismo. A partir da diminuição do sistema antioxidante é formado o
estresse oxidativo, que apresenta níveis elevados de espécies reativas como oxigênio, radical livre
hidroxila, e alguns outros.
 O oxigênio é uma molécula essencial para a manutenção da vida. Envolvido em diversas atividades
celulares como a transdução de sinal, transcrição gênica e outras, também possui efeito deletério em
biomoléculas na forma de radicais livres e espécies reativas de oxigênio (EROs). Seu efeito adverso surge
através da redução metabólica univalente, que sintetiza EROs. O oxigênio está presente na composição
química de vários radicais livres, e para que não esteja em excesso e provoque efeitos deletérios, é
necessário que seu uso e absorção estejam em equilíbrio, o que é fiscalizado pelas mitocôndrias.
 Os radicais livres têm várias fontes, o metabolismo de fosfolipídios, vias proteolíticas, e o metabolismo
redox nas mitocôndrias, que são responsáveis por fornecer ATP para a célula através da fosforilação
oxidativa. Nessa via várias reações redox são catalisadas por várias enzimas e, quando essas reações são
ineficientes, são formadas espécies reativas de oxigênio (EROs), que promovem a disfunção mitocondrial.
É fundamental que as EROs estejam em concentração baixa para ocorrer a sinalização celular normal, e
quando em altas concentrações e exposição prolongada provocam danos a macromoléculas celulares
(DNA, proteínas e lipídios etc.) levando à apoptose celular.
 O sistema de defesa do corpo, como um antioxidante, também busca regular a quantidade e o efeito
das espécies reativas de oxigênio no organismo, nesse intuito são produzidos vários antioxidantes, como
glutationa, taurina, creatina, zinco, vitaminas A C e E. Esse efeito é fortalecido pelas enzimas
antioxidantes, como superóxido, dismutase, catalase, glutationa perioxidase, e outras.
 Outra espécie importante é o óxido nítrico (NO), essencial para a regulação do relaxamento e
proliferação das células musculares lisas vasculares, agregação plaquetária, adesão leucocitária,
angiogênese, trombose, entre outras. Em sua forma livre, o monóxido nítrico se torna prejudicial para as
biomoléculas. 
 Para que o sistema nervoso central (SNC) consiga realizar bem seu papel é indispensável que sua
composição química esteja em homeostase. Devido ao grande consumo de oxigênio pelo cérebro e por
ser altamente rico em conteúdo lipídico, ele é um órgão que está propenso a sofrer estresse oxidativo,
pois quando há um alto consumo de O2 acontece uma produção excessiva de EROs. Também, como as
membranas neuronais são ricas em ácidos graxos poli-insaturados, são altamente suscetíveis a EROs. 
 Uma alteração bioquímica na composição neuronal (provocada pelo estresse oxidativo) pode levar a
condições patológicas de várias doenças neurodegenerativas como as doenças de Parkinson (DP),
Alzheimer (DA), Huntington (DH), Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), e outras. Isso pode acontecer
devido às alterações nos componentes biomoleculares. Assim, para combater as EROs e evitar essas
patologias, a partir de estudos, foram desenvolvidos neuroprotetores que buscam proteger as células
neuronais.
Docente: Professora Doutora Ana Maria Queijeiro Lopez
Discente: Guilherme Agusto Barcelos - Turma 86 A
 SENSOR E BIOMARCADORES
DO ESTRESSE OXIDATIVO
 Em situações de estresse oxidativo, algumas
estruturas celulares e biomoléculas estão mais
propensas a sofrer alterações morfofuncionais
sob ação das EROs, e isso é usado como um
marcador do EO. Como na doença de Parkinson,
com um elevado número de DNA e RNA que
sofreram alterações por dano oxidativo, em
especial em suas bases de guanina que são mais
sensíveis às EROs. Já na doença de Alzheimer é
notado a carbonização e nitração de proteínas.
 Dentre os biomarcadores do EO, os lipídios
são os principais devido ao seu importante papel
na composição de membranas plasmáticas e
função neuronal. O que é visto nos neurônios,
onde as membranas têm alta concentração de
ácidos graxos poli-insaturados que, na ação de
radicais livres, pode sofrer peroxidação lipídica, o
que diminui a fluidez da membrana
aumentando o extravasamento de substâncias.
Isso também permite que os radicais entrem na
célula com mais facilidade.
Doença
neurodegenerativa
FIGURA 1: Participação das EROs no desenvolvimento
de doenças neurodegenerativas.
O aumento intracelular de EROs pode resultar
na oxidação de proteínas, alterações em vias de
sinalização, danos ao DNA, alterações
epigenéticas e mudanças na expressão gênica,
fatores que podem contribuir com o
desenvolvimento de d. neurodegenerativas.
MITOCÔNDRIA E ESTRESSE
OXIDATIVO
 Na mitocôndria, quando há uma disfunção
e/ou aumento da concentração de enzimas
envolvidas em reações redox, está associada a
um aumento na produção de EROs, uma vez
que essa organela é responsável por mediar as
principais reações energéticas das células, que
também formam as EROs. A mitocôndria
também é importante para a produção de
moléculas que remediam o estresse oxidativo e
na morte celular programada.
 Quando, na mitocôndria, acontece um
aumento da produção de EROs, há uma ação
deletéria na própria organela, o que provoca
uma disfunção e processos que levam a um
estado patológico. Isso se deve, principalmente,
à atividade dos radicais livres nas biomoléculas,
prejudicando sua atuação na função
bioenergética da mitocôndria. Como exemplo
há a cardiolipina, constituinte da membrana
interna da mitocôndria e que tem papel
importante na cadeia transportadora de
elétrons, assim, ela está propensa à ação das
EROs e quando sofre alteração provoca
disfunção na cadeia, pela obstrução da função
bioenergética, além de estar envolvida na
liberação das proteínas apoptóticas. As EROs
também podem desregular a expressão gênica,
afetando o DNA mitocondrial.
 Quando em altas concentrações de substratos
oxidáveis, como catecolaminas, e alta demanda
energética há a diminuição das enzimas
antioxidantes, o que está relacionado a uma
maior vulnerabilidade do cérebro ao dano
oxidativo. Como exemplo, o catabolismo da
dopamina no cérebro foi associado a uma
produção de espécies oxidativas que provocam
acúmulo de mutações no DNA mitocondrial,
como consequência do dano oxidativo que está
associado ao envelhecimento.
 
 PAPEL DOS PRÓ-OXIDANTES
NO ESTRESSE OXIDATIVO
 
 
 Vários pró-oxidantes, além de outras fontes
exógenas e endógenas, tem papel importante
para o estresse oxidativo. A partir de relatórios foi
constatado que frutas e vegetais são ricos em
polifenóis, assim, funcionam como eficazes
antioxidantes. A partir dessa compreensão há
uma maior inclusão desses ingredientes na dieta
diária. Apesar desse consumo ainda ocorrem
problemas crônicos de saúde e doenças
neurodegenerativas, o que indica que além
destes antioxidantes ainda há outros fatores que
estão relacionados ao EO, e eles são identificados
como pró-oxidantes. 
 Então, pró-oxidantes fazem a absorção de
qualquer espécie endobiótica ou xenobiótica, o
que leva ao estresse oxidativo pela produção de
EROs e espécies reativas de nitrogênio (ERNs) ou
inibição do sistema antioxidante nas células ou
tecidos. Esses pró-oxidantes podem ser tanto
endógenos como exógenos, e podem ser
classificados em subcategorias, por exemplo:
Endógenos: ansiedade, fluxo de íons, clima,
ambiente etc.
Exógenos: patógenos, drogas, tóxicos,
ingredientes alimentaresetc.
 Quando na presença de metais de transição,
alguns flavonóides agem como pró-oxidantes. A
estrutura desses metabólitos secundários
contribui tanto para propriedades antioxidantes
como para as pró-oxidantes iniciadas pelo cobre.
Neles, a propriedade antioxidante é
desencadeada pela substituição de -OH, já a
flavona e flavanona não passam pela
substituição de -OH.
 A partir da variação no ensaio de degradação
de desoxirribose, as propriedades antioxidantes e
pró-oxidantes do flavonóide miricetina também
foi estudada por Chobot. 
 Flavonóides e polifenóis são reconhecidos por
suas propriedades de eliminação dietética para
pró-oxidantes, e favorecem a proteção a doenças
que são induzidas por oxidações pela
neutralização de reações prejudiciais de radicais 
 PAPEL DOS METAIS PESADOS
NO ESTRESSE OXIDATIVO
 
 
livres, que atuam diminuindo metais reativos
que produzem EROs/ERNs. O ácido ascórbico
também pode apresentar comportamento
antioxidante e pró-oxidante, dependendo da
dose. Devido à sua auto-oxidação ele pode ter
efeito tóxico, influenciando a expressão gênica.
 Pró -oxidantes tem grande influência para o
estresse oxidativo e doenças, assim é importante
seu conhecimento para evitar o EO e
neurodegeneração.
 Os metais pesados têm efeitos nocivos sobre
vários sistemas do corpo humano e no EO. A
partir de várias atividades acontece a
bioacumulação de íons metálicos, os metais
pesados quando estão associados a outros
xenobióticos, como pesticidas, tem efeito de
deterioração na hematologia e sistema
imunológico.
 Segundo estudos, a exposição a altos níveis de
metais pesados como chumbo (Pb) e mercúrio
(Hg) e a deficiência de metais essenciais como
selênio (Se) e zinco (Zn), provocam estresse
oxidativo. Isso causa uma anormalidade no
estado redox da célula, causando efeito deletério
em biomoléculas, órgãos vitais e SNC. Relatórios
mostram que o Hg não é importante a nenhum
processo biológico, mas quando encontrado em
excesso provoca efeitos nocivos ao organismo e,
se induz ao EO, causa danos à membrana e
oxidação de biomoléculas, provocando também
a síntese de H2O2, peroxidação lipídica na
membrana mitocondrial e oxidação de
proteínas, além de ser neurotóxico e causar
efeito deletério no cérebro quando há exposição
prolongada, resultando em timidez, tremores,
mudanças na visão e audição e problemas de
memória.
 O chumbo, devido à indução de EO, é tóxico
para seres humanos e o dano surge de acordo
com a condição de saúde e exposição ao metal. 
CONCEITO DE FERROPTOSE E
SUAS IMPLICAÇÕES PARA
NEURODEGENERAÇÃO
 
 
 
A atividade de enzimas antioxidantes é reduzida
devido à sua alta afinidade com o grupo -SH
(presente em aminoácidos) e cofatores
metálicos. O Pb pode levar à falência de órgãos
vitais quando há aumento do estresse oxidativo
e disfunção mitocondrial.
 O arsênio (As) é um metaloide considerado
tóxico a organismos vivos, já que, quando há
exposição prolongada, provoca carcinogênese,
citotoxicidade e genotoxicidade em seres
humanos. Também provoca modificações de
GSH em GSSG pela produção de H2O2, isso
porque é propenso a se ligar a -SH da glutationa.
Está envolvido na inibição da absorção de
glicose pelas células, o que causa
gliconeogênese, oxidação de ácidos graxos e
disfunção mitocondrial devido a seu efeito
nocivo no ciclo de Krebs.
 Então, fica claro que metais pesados estão
envolvidos, direta ou indiretamente, à produção
de EROs/ERNs e podem levar ao estresse
oxidativo. Assim, o EO acaba deteriorando as
mitocôndrias e biomoléculas, causando
proliferação celular, diferenciação celular e
apoptose.
 
 O estresse oxidativo já é bem associado à
disfunção neuronal e doenças
neurodegenerativas. Então, surgiram
características que se relacionam à apoptose
celular com a presença de ferro (Fe), induzida
pelo EO e dano celular neuronal, que foi
identificada como Ferroptose.
 Neitmeier, a partir do mecanismo bioquímico,
mostrou que o BID (agonista de morte do
domínio de interação BH3) tem relação direta à
disfunção mitocondrial mediada pelo EO na
Ferroptose.
 Esse processo de ferroptose contempla, a
partir de reações enzimáticas mediando Fe, a
produção de EROs solúveis e lipídicas. 
Recentemente isso foi demonstrado em células
PC12, e o estudo pode ser estendido com a
finalidade de resolver e desenvolver formas para
proteger o corpo da degeneração neuronal. O
conceito de ferroptose e sua influência para o EO
tem sido estudado por vários grupos.
 PAPEL DA SINALIZAÇÃO DE
ESTRESSE OXIDATIVO NA 
 SENESCÊNCIA X APOPTOSE
 
 
 
 Com o envelhecimento e senescência celular
vários processos biológicos sofrem degeneração,
assim, associado à várias doenças
neurodegenerativas causadas com o passar dos
anos, incluindo DA, DP, HD e ELA. Junto à
apoptose, envelhecimento e as EROs, há
aumento em grande escala do número de
células senescentes nos tecidos devido à
senescência celular. As biomoléculas ajudam na
identificação de senescência e apoptose celular
provocadas por EO, sendo usadas como
biomarcadores. 
 Quando há um nível elevado de EROs, e os
níveis de antioxidantes abaixam, pode acometer
várias doenças e patologias, que estão
relacionadas à idade, como câncer, doenças
cardiovasculares e neurodegenerativas. Quando
exposto a essa condição, a homeostase celular é
perturbada, comprometendo as biomoléculas.
Vários tipos de células podem apresentar
senescência.
 O e estresse oxidativo e as EROs provocam
encurtamento e disfunção que levam à
senescência celular. Devido ao efeito deletério
das EROs nas células neuronais, elas podem ter
efeitos nocivos ao cérebro. A sinalização que é
mediada por elas é utilizada como marcador
eficaz da apoptose celular. Com o acúmulo do
efeito das enzimas e da senescência celular é
provocado o envelhecimento acometido por
várias doenças neurodegenerativas.De acordo
com a literatura, há indícios que mostram a
influência das EROs para o início do
desenvolvimento de várias patologias.
 
ESTRESSE OXIDATIVO:
MODULADOR DE DOENÇAS
NEURODEGENERATIVAS
 
 
 
 
 Substâncias de caráter antioxidante
neutralizam o efeito do EO, reduzindo o
desenvolvimentos de doenças provocadas por
ele. Esses antioxidantes tem boa eficácia para a
prevenção e tratamento de doenças sem
provocar efeitos colaterais.
 O oxigênio é uma molécula que tem
importante papel para a sobrevivência dos
organismos vivos. A partir do oxigênio molecular
são derivados vários radicais livres e moléculas
que são abrigadas no estresse oxidativo. As
mitocôndrias fazem um controle homeostático
na célula para verificar, em condições normais, o
nível de EROs mesmo que elas sejam uma
organela centro de oxigênio e EROs. Quando há
um efeito maligno decorrente de apoptose,
necrose ou disfunção das células neuronais é
caracterizada uma doença neurodegenerativa. 
 O cérebro, por ser a parte mais ativa do corpo,
consumindo 20% a mais de oxigênio que o
restante do corpo, está mais propenso a sofrer
estresse oxidativo. Este órgão é rico em metais
redox ativos (cobre e ferro) importantes para a
produção de EROs. As membranas das células
cerebrais são ricas em PUFA, por isso estão mais
propensas a sofrer peroxidação lipídica. 
 O antioxidante glutationa (GSH), mesmo em
concentração ideal, tem função importante em
células cerebrais para promover a desintoxicação
de espécies de EROs. Quando em níveis
reduzidos, devido ao nível elevado de EROs,
podem ser desenvolvidas doenças
neurodegenerativas.
DOENÇA DE ALZHEIMER (DA)
 
 
 
 
 Com a perda progressiva e deterioração
cognitiva e comportamental, é caraterizado um
quadro de DA, que compromete as atividades
diárias do portador. Ela é uma das doenças
neurodegenerativas com mais prevalência no
mundo. Acomete tanto idosos como jovens e
sua manifestação é a partir da deposição de
agregados de proteínas, placas amiloides
extracelulares, tau intracelular ou emaranhadosde neurofibrilas com deficiência sináptica em
algumas regiões do cérebro.
 O diagnóstico da DA é feito a partir da
caracterização pelo acúmulo de peptídeos
oligômeros neurotóxicos que, com a proteína y,
levam à neurodegeneração, provocando
distúrbios neuronais. Segundo alguns relatórios
as EROs e o EO tem muita influência para DA.
 Assim, com um desequilíbrio oxidativo é
provocado um dano neuronal que caracteriza a
DA. Quando em concentrações menores de
antioxidantes, como ácido úrico, vitamina C e E,
enzimas antioxidantes como superóxido
dismutase, catalase etc. são notificadas em
portadores de DA.
DOENÇA DE PARKINSON (DP)
 Em idosos a DP é a segunda doença
neurodegenerativa mais frequente, proveniente
do comprometimento neuronal seletivo de
neurônios dopaminérgicos (DA) na substância
negra compacta, com redução da concentração
de DA na via nigroestriatal. Caracterizada pelo
surgimento de inclusões insolúveis de corpos de
Lewy, que forma a sinucleína.
 Algumas funções físicas são comprometidas
com a deterioração dos neurônios que regulam
e controlam os movimentos voluntários do
corpo. Com o envelhecimento há mudança nos
processos celulares, provocando a degeneração
dos neurônios dopaminérgicos.
 Segundo alguns estudos as EROs e o EO
têm influência para o desenvolvimento de DP. 
Com a presença de altos níveis de
oligoelementos (Fe++) os danos celulares que
acometem a substância negra pela peroxidação
lipídica são agravados.
Surge pela mutação no gene da huntingtina
(HTT), e é caracterizada por ter uma extensão
anormal na repetição citosina-adenina-guanina
(CAG), que consequentemente leva à uma
repetição anormal longa de poliglutationa na
proteína mutante HTT.
 A DH comumente acomete pacientes entre
35 e 50 anos, com uma progressão ao longo do
tempo, sendo fatal após surgir os primeiros
sintomas. Inicialmente esses pacientes tem
comprometimento das funções motoras e, em
estágios mais avançados, comprometimento
cognitivo e demência profunda.
 Apesar de a toxicidade do HTT mutante ser
demonstrado como a causa primária da DH, há
vários outros fatores e processos que são
associados à essa patologia. A morte neuronal na
HT está associada ao desdobramento de
proteínas, proteólise anormal, agregação de
proteínas, disfunção transcricional, estresse
oxidativo e excitatório e ativação glial. O cérebro,
é um órgão vulnerável a EROs e ERNs, que
afetam a neurodegeneração por uma disfunção
mitocondrial na DH.
 A reparação do DNA danificado por provocar
expansão e instabilidade das repetições de
trinucleotídeos CAG na huntingtina mutante.
Como os radicais livre tem efeito oxidativo em
níveis intra e extracelular, provocam a oxidação
do DNA, proteínas intracelulares e peroxidação
lipídico da membrana. A partir do dano
oxidativo que o DNA sofre induz vias de reparo,
causando deleção de bases oxidadas e
restauração da estrutura e função normais.
 O EO, por ser regulador da progressão da DH,
pode ser tratado através de terapias
antioxidantes, eliminando as EROs em
neurônios, para evitar complicações. Dentre os
antioxidantes enzimáticos estão o superóxido
mutase (SOD), glutationa peroxidase (Gpx) e
catalase (CAT), e como não enzimáticos estão o
ascórbico ácido (vitamina C), ÿ-tocoferol
(vitamina E), glutationa (GSH), ácido retinóico,
carotenóides, flavonóides e outros. Ainda não são
claras a origem da DH e suas vias, mesmo sendo
neurodenerativa e com o EO bem detectado.
DOENÇA DE HUNTINGTON (DH)
 Doença neurodegenerativa progressiva
hereditária fatal e autossômica dominante que
primeiro causa degeneração neuronal no corpo
estriado, depois no córtex cerebral e tálamo. 
ESCLEROSE LATERAL
AMIOTRÓFICA (ELA)
 A ELA é o tipo mais comum de doença do
neurônio motor, também é identificada como
doença de Lou Gehrig. Tem caráter fatal
caracterizado pela degeneração progressiva dos
neurônios motores superiores e inferiores na
medula espinhal, córtex e tronco cerebral. 
 Segundo estudos, foi identificado que
aproximadamente 10% dos casos estão
relacionados à mutação do gene que faz a
codificação da superóxido dismutase, já os
outros 90% são esporádicos. 
 Em portadores de ELA foi identificado lesões
proteicas que foram influenciadas por EO,
peroxidação lipídica e oxidação de DNA e RNA.
 Apesar dos estudos, a etiologia da patologia
ainda não foi evidenciado. Seu tratamento, até
então, envolve o uso de Riluzol que atua como
antagonista glutamatérgico e antioxidantes para
diminuir os níveis de radicais livres.
 Também há em estudo, uma sequestradora
de radicais livres, a Edavarona, que tem ação que
remove de forma eficiente o peróxido lipídico e
os radicais hidroxila a partir da transferência de
elétrons para o radical, protegendo os neurônios.
A edavarona também tem ação que elimina o
estresse nitrosativo no LCR de portadores de ELA.
 O dano mitocondrial associado a outros
fatores na ELA está em estudo, já que a
disfunção mitocondrial e o EO são diretamente
interligados, aumentando os níveis de EROs e
ERNs.
estresse
oxidativo
diminui
GAPDH
destrói a 
mitocôndria neurodegeneração
diminui
GLUT-3
diminui
glucose
diminui
energia
aumenta
lactato
ativação de
CaN, BAD e
caspase
apoptoseneurodegeneração
deposição
beta-amilóide
ativação
JNK/p38 MAPK
hiperfosforilação
da TAU
acúmulo
de NFT
DA
CONSIDERAÇÕES FINAIS
 
 
 A partir do artigo fica claro a relação do aumento do estresse oxidativo, e a influência de EROs e ERNs,
para o surgimento de várias doenças neurodegenerativas. Formadas em várias organelas celulares,
principalmente nas mitocôndrias, as EROs e ERNs quando em níveis ideais é fundamentar para a
atividade celular.
 Através da neutralização e inibição de radicais livres, o EO é combatido com antioxidantes antes de
provocar distúrbios de saúde e envelhecimento prematuro. Quando em condições normais, o próprio
sistema antioxidante natural consegue eliminar as EROs e manter a homeostase celular.
 O texto trabalha o assunto de uma forma clara mas repetitiva, ficando fácil sua leitura e compreensão,
porém cansativa. 
referências
Melo, Ailton et al. “Oxidative stress in neurodegenerative diseases: mechanisms and therapeutic perspectives.” Oxidative medicine and cellular
longevity vol. 2011 (2011): 467180. doi:10.1155/2011/467180
Hamer M., Chida Y. Physical activity and risk of neurodegenerative disease: a systematic review of prospective evidence. Psychological Medicine.
2009;39:3–11.
LIU, Zewen; ZHOU, Tingyang; ZIEGLER, Alexander C.; et al. Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases: From Molecular Mechanisms to
Clinical Applications. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, v. 2017, p. 1–11, 2017.
SILVA, Camila Tainah da ; JASIULIONIS, Miriam Galvonas. Relação entre estresse oxidativo, alterações epigenéticas e câncer. Ciência e Cultura, v.
66, n. 1, p. 38–42, 2014.
DH
mutação
de SOD1
aumenta
GLT1
aumenta
glutamato
extracelular
desregulação
de astrócitos
dano aos
motoneurônios ELA
defeito no
complexo I
disfunção
mitocondrial
apoptose das
células de
Purkinje
SCAs
apoptose dos
neurônios
dopaminérgicos
DP
comprometimento
proteassômico
agregação de
alfa-sinucleína
FIGURA 2: Esquema mostrando a influência do estresse
oxidativo para o desenvolvimento de DA, DH, DP, SCAs e ELA.