Diuréticos e a Função Renal

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Diuréticos 
São fármacos que propiciam o aumento do volume urinário Aumentando a excreção renal de sódio e água 
INTRODUÇÃO 
· Unidade funcional dos rins – néfron (nascemos com vários nefrons e vamos perdendo com o passar da idade)- redução da função renal com o envelhecimento 
 Função renal – manter a homeostase (equilíbrio)
· Eliminação de produtos residuais (uréia, amônia)
· Regulação de volume (volemia), conteúdo de eletrólitos e pH do líquido extracelular (liberam ions H+ e bicarbonato) – acidose metabolica (causada pelos rins)
· Função endócrina – (eritropoetina- estimula a eritropoise- produção de eritrócitos) - , (renina – regula a pressão arterial ) e (calcitriol – vitamina D ativa- aumenta a absorção intestinal de cálcio e aumenta reabsorção renal de cálcio pelo rim)
Os rins recebem em torno de 20% do débito cardíaco (1200 ml/min), e os glomérulos filtram cerca de 180 litros de líquido por dia, dos quais 99% são reabsorvidos pelos túbulos 
Produção de urina diária de aproximadamente 1,8 litro 
Fatores externos Ingestão e clima (dias quentes urinamos menos, perdendo liquidos por outras vias como o suor)
Diuréticos - tratamento de DCVs (HAS, insuficiência cardíaca ) e de doença renal com deficiência na capacidade de excretar sal e água
· Filtrado glomerular (pela arteríola aferente se ramifica nos glomérulos a PA hidrostática faz com que extravase para a cápsula de bownman) - é semelhante ao plasma, com exceção da ausência de proteína
· Reabsorção de cerca de 99% da água filtrada e grande parte do Na filtrado substancia sai do filtrado de volta pra corrente sanguínea (interstício)
· O líquido tubular recebe algumas substâncias que são secretadas a partir do sangue substancia passa da corrente sanguíneo (interstício) para dentro do filtrado
NÉFRON
Nefron justamedulares: próximo a medula 
· Chega ao glomérulo- arteríola aferente 
· Sai do glomérulo – arteríola eferente 
· Formando – vênulas e veias renais 
APARELHO JUSTAGLOMERULAR é a JUNÇÃO DE 3 ESTRUTURAS: PARTE DO TUBULO DISTAL, ARTERIOLA AFERENTE E ARTERIOLA EFERENTE 
Mácula densa: 
Células estão repletas de renina, elas percebem alteração no fluxo e e no conteúdo do filtrado ativa o sistema renina angiotensina promovem a vasoconstrição com a intenção de reduzir o volume urinário 
· Alterações no fluxo e na composição do líquido tubular 
· Liberação de renina das células granulares na arteríola aferente 
· Células granulares também liberam renina em resposta à diminuição da pressão na arteríola aferente
Hiperconcentrado manutensão da osmoralidade urinária ( urina mais ou menos concentrada)
TÚBULO CONTORCIDO PROXIMAL
EPITELIO PERMEAVEL A IONS E ÁGUA – FLUXO PASSIVO 
IMPEDINDO A FORMAÇÃO DE GRADIENTES DE CONCENTRAÇÃO
SE SAI SÓDIO A AGUA SAI JUNTO - Continua isotônico– não tenho alteração de osmoralidade.
O MECANISMO MAIS IMPORTANTE PARA A ENTRADA DE Na+ OCORRE A PARTIR DA TROCA DE Na+ POR H+ REABSORÇÃO DE SÓDIO E SECREÇÃO DE IONS H+.
A ANIDRASE CARBONICA É ESSENCIAL PARA A FORMAÇÃO DE H+.
O Na+ É REABSORVIDO EM TROCA DE H+ E O H+ É TRANSPORTADO PARA FORA DA CÉLULAS ATÉ O INTERSTICIO ATRAVES DO Na+/ K /ATPase 
O bicarbonato é normalmente reabsorvido por completo no túbulo proximal. 
Isso é obtido por combinação com prótons, produzindo ácido carbônico, que se dissocia até formar dióxido de carbono e água – uma reação catalisada pela anidrase carbônica.
ALÇA DE HENLE
· Partes descendente e ascendente:
 
· Parte ascendente - segmentos espesso e delgado PERMEAVEL A SOLUTO MAIS IMPERMEAVEL A AGUA NÃO ABSORVE AGUA – REABSORVE SÓ SOLUTO – OSMOLARIDADE DA MEDULA RENAL AUMENTA A MEDULA RENAL SE TORNA HIPERTONICO EM RELAÇÃO A ALÇA DE HENLE FILTRADO MENOS HIPERTONICO 
A MEDIDA QUE ME EU ME APROXIMO DO TUBULO CONTORCIDO DISTAL O COMEÇO A PERDER SOLUTO – UM FILTRADO MENOS HIPERTONICO 
· Parte Descendente é permeável a água – ta perdendo água do filtrado para a medula mais hipertônico. 
A MEDIDA QUE SE APROXIMA DA CURVA DA ALÇA DE HENLE O FILTRADO SE TORNA MAIS HIPERTONICO – VAI PERDENDO AGUA PRA REGIÃO MEDULAR
· Possibilita ao rim eliminar urina mais ou menos concentrada - regular o equilíbrio osmótico
NEFRON JUSTAMEDULAR CONCENTRAÇÃO URINÁRIA 
· NaCl é ativamente reabsorvido (20 a 30% Na filtrado) no ramo ascendente espesso – não contrabalançado pela reabsorção de água (impermeável) 
· Gradiente de concentração
· Hipertonicidade do interstício e hipotonicidade do líquido tubular- SEGMENTO DILUIDOR – VAI PERDENDO SOLUTO MAIS NÃO PERDE AGUA 
· Cotransportador Na/K/2Cl TUDO É REABSORVIDO 
· Maior parte do K captado retorna ao lúmen através de canais de K apicais, mas parte do K é reabsorvida, juntamente com Mg e Ca (SE EU BLOQUEAR O COTRANSPORTADOR POSSO TER HIPOMAGNESIA E HIPOCALCEMIA OU HIPOCALEMIA)
· Porção descendente é permeável à água, e essa hipertonicidade intersticial leva a água a se mover para fora, de modo que o líquido tubular se torna progressivamente mais concentrado à medida que se aproxima da curva
TÚBULO DISTAL
· Reabsorção de NaCl (5 a 10% Na filtrado), juntamente com a impermeabilidade à água - dilui ainda mais o líquido tubular
- Liquido fica mais hipotônico- reabsorvo sódio e não reabsorvo água – então vai ficando mais água 
Cotransportador Na/Cl tiazidicos diminuindo a reabsorção de sódio e consequentemente de água 
· Ca é reabsorvido através de um transportador Na/Ca
Excreção de Ca é regulada pelo PTH e pelo calcitriol, os quais aumentam a reabsorção de Ca e estimulando a excreção de P
TÚBULO COLETOR DUCTO COLETOR
· Túbulos coletores coalescem para formar ductos coletores 
· Túbulos coletores reabsorvem Na (canais de Na epiteliais) e secretam K 
Junções oclusivas nesta parte do néfron são impermeáveis a água e cátions 
O movimento de íons e água está sob controles hormonais independentes 
· Aldosterona (hormonio hipofisário) - reabsorção de NaCl e eliminação de K
Efeito rápido – receptores de membrana - regulando de forma positiva os canais de Na epiteliais no ducto coletor (aumenta a qtd de canais de sódio)
Efeito lento - receptores nucleares - regulando de forma positiva a síntese de um mediador proteico específico, ativando a bomba Na/K 
· ADH (vasopressina) - reabsorção de água
 Atua sobre receptor V2, aumentando a expressão de aquaporina (canais de água)
Hiperaldesteronemia: elimino muito potássio hipocalemia- redução do potássio hipernatremia – aumento do sódio 
Diabetes insipidus (não produz ADH ou ou produzo e o rim é insensível/não reconhece ao ADH), etanol, lítio, colchinina Redução de produção de ADH não reabsorvo água.
EQUILÍBRIO DO POTÁSSIO
Secreção de K é acoplada à reabsorção de Na
• K é transportado do líquido intersticial para as células do ducto coletor e do túbulo coletor pela Na/K-ATPase situada na membrana basolateral, e escapa para o lúmen através de um canal iônico seletivo para o K
• Na sai do líquido tubular através de canais de Na na membrana apical a favor do gradiente eletroquímico gerado pela Na/K-ATPase - diferença de potencial através das células (negativa no lúmen) - aumenta a força propulsora para secreção de K para o lúmen
K perdido
• Mais Na chega ao ducto coletor - diurético que atue proximalmente ao ducto coletor
• Reabsorção de Na no ducto coletor aumenta diretamente – hiperaldosteronismo
K retido
• Reabsorção de Na no ducto coletor diminui - amilorida ou triantereno (bloqueiam o canal de Na), ou espironolactona (antagoniza a aldosterona)
Hipercalemia – aumento de potassio
Diuréticos: 
· Diuréticos aumentam a eliminação de Na e água 
· Diminuem a reabsorção de Na do filtrado, sendo o aumento da perda de água secundário ao aumento da eliminação de NaCl (natriurese) 
· Ação direta sobre as células do néfron
· Atuam a partir do interior do lúmen tubular e chegam a seus locais de ação pelo fato de serem secretados para o túbulo contorcido proximal 
· Ramo ascendente da alça de Henle (furozemida)
· Início do túbulo distal
· Túbulos e ductos coletores
· Indiretamente, por modificação do conteúdo do filtrado 
· Diuréticos osmóticosFARMACOS 
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
Acetazolamida 
Bloqueio a anidrase carbonica – NÃO PRODUZO IONS H+, NÃO TROCO PELO SÓDIO E AUMENTO DA EXCREÇÃO RENAL DE SÓDIO E AGUA 
Aumentam a eliminação de HCO3 acompanhado de Na, K e água 
· Aumento do fluxo de urina alcalina 
· Acidose metabólica 
Usos Clínicos- PARA TRATAMENTO DE:
· Glaucoma - reduzir a formação de humor aquoso 
· Alguns tipos de epilepsia infantil 
Efeitos adversos :NÃO RELACIONADO A EFEITOS NO RIM 
• Rash, discrasias sanguíneas e nefrites intersticiais
DIURÉTICOS DE ALÇA
Furosemida 
São os mais potentes 
-Atuam sobre o ramo ascendente espesso, inibindo o transportador Na/K/2Cl - NÃO REABSORVO SÓDIO – ELIMINO SÓDIO E AGUA 
-Administração EV de furosemida (30 min já faço o paciente urinar) a pacientes com EAP causado por IC aguda (reduzo a volemia- reduzo pré carga) provoca um efeito vasodilatador (pós CARGA)
• Diminuição da responsividade vascular a vasoconstritores 
• Aumento da formação de prostaglandinas vasodilatadoras 
- Aumentam a oferta de Na ao néfron distal - perda de H e K (HIPOCALEMIA) 
• Alcalose metabólica 
Aumentam a eliminação de Ca e Mg (HIPERCALCIURIA E HIPERMAGNESIA)
Diminuem a eliminação de ácido úrico (NÃO É DE ESCOLHA PRA PACIENTE COM GOTA)
Farmacocinética 
· VO
· EV
· Situações de urgência – EAP
· Absorção intestinal estiver comprometida – IC crônica grave
· Ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas
· Chegam à membrana luminal das células do ramo ascendente espesso por serem secretados no túbulo contorcido proximal, a fração assim secretada é eliminada na urina 
· Na síndrome nefrótica (PACIENTE PERDE MUITA PROTEINA NA URINA) os diuréticos de alça ligam-se à albumina no líquido tubular – não ficam disponíveis para atuar sobre o transportador Na/K/2Cl – resistência a diuréticos 
· Fração do diurético não eliminada na urina é metabolizada no fígado
Usos Clínicos 
· EAP (ESPECIALMENTE CARDIOGENICO)
· IC crônica
· Cirrose hepática complicada por ascite 
· Síndrome nefrótica (RESISTENCIA)
· Insuficiência renal (NO INICIO)
· HAS complicada por comprometimento renal (NÃO É TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA PRA HAS)
· Hipercalcemia após reposição do volume plasmático usando solução intravenosa de NaCl (REDUZO A REABSORÇÃO DE SÓDIO – CHEGA MAIS SÓDIO NO COLETOR- REABSORVE MAIS – POTASSIO É EXCRETADO MAIS SE EU NÃO REABSORVO POTASSIO EU NÃO REABSORVO CALCIO- AUMENTO DA CALCIURIA E HIPERCALCEMIA ) 
Efeitos adversos 
· Diretamente relacionados às ações renais 
· Perdas excessivas de Na e água (IDOSOS – HIPOVOLEMIA E HIPOTENSÃO)
· Hipovolemia e hipotensão
· Redução da perfusão renal - comprometimento da função renal
· Hipocalemia (CHEGA MAIS SÓDIO – REABSORVO E EXCRETO MAIS POTASSIO)
· Aumenta os efeitos e toxicidade de vários fármacos – digoxina E AMIODARONA 
· Evitada ou tratada – uso concomitante de diuréticos poupadores de K ou reposição suplementar de K
· Alcalose metabólica
· Hipomagnesemia 
· Hiperuricemia – gota
· Não relacionados às ações renais
· Hipoacusia relacionada à dose (REDUÇÃO DA ACUIDADE VISUAL) – doses muito mais altas do que as necessárias
DIURÉTICOS QUE ATUAM NO TÚBULO DISTAL
Tiazídicos – hidroclorotiazida
· ATUAM NO TUBULO DISTAL 
· Fármacos relacionados – clortalidona e indapamida
· Menos potentes e melhor tolerados que os diuréticos de alça
· Coadministração com diuréticos de alça tem efeito sinérgico (SE INTERAGEM POSITIVAMENTE) - diurético de alça oferece maior fração da carga filtrada de Na ao local de ação do tiazídico no túbulo distal
· Inibem o cotransporte tubular distal de Na/Cl – natriurese (IMPEDE A REABSORÇÃO DE SÓDIO – ELIMINA SÓDIO E AGUA)
· Efeitos dos tiazídicos sobre o balanço de Na, K, H e Mg são qualitativamente semelhantes aos dos diuréticos de alça, mas de menor magnitude
· Reduzem calciúria – USADOS NO TRATAMENTO DE hipercalciúria e osteoporose (REDUZ A CALCIURIA )
· Ação vasodilatadora 
Farmacocinética 
· VO
· Eliminados na urina, principalmente, por secreção tubular, e competem com o ácido úrico pelo transportador de ânions orgânicos (HIPERURECEMIA E GOTA) – NÃO DEVE SER USADO EM PACIENTE COM GOTA 
Usos clínicos 
· HAS
· Reduzem os riscos de AVE e de IAM
· IC leve
· Hipercalciúria idiopática – prevenção de nefrolitíase
· Diabetes insipidus nefrogênico - efeito paradoxal no qual reduzem o volume de urina (depuração de água livre)
Efeitos adversos
· Disfunção erétil – reversível
· Hiponatremia 
· Hipocalemia 
· Interação medicamentosa (DIGOXINA E AMIODARONA)
· Encefalopatia em hepatopatas graves
· Hipomagnesemina (REDUZ MAGNÉSIO)
· Hiperuricemia – excreção reduzida de ácido úrico
· Hiperglicemia (REDUZIR A SECREÇÃO PANCREATICA DE INSULINA)
· Inibição da secreção de insulina
· Indapamida - menos distúrbios metabólicos - comercializada em uma dose equivalente mais baixa
ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA
Espironolactona
Competem com a aldosterona, inibindo a retenção de Na e a secreção de K em nível distal
Ação diurética limitada quando usados isoladamente - troca distal de Na/K é responsável pela reabsorção de apenas 2% do Na filtrado
Farmacocinética
• VO 
• Espironolactona 
• Boa absorção intestinal 
• Canrenona – metabólito ativo – DURA MUITAS HORAS NO ORGANISMO 
Usos clínicos 
· Podem impedir hipocalemia quando combinados a diuréticos de alça ou tiazídicos
· Pacientes em uso de digoxina ou amiodarona
· IC - prolongam a sobrevida
· HAS - acentuados efeitos anti-hipertensivos
· Hiperaldosteronismo primário e secundário (cirrose hepática complicada por ascite)
 BLOQUEI A ALDOSTERONA 
Efeitos adversos 
• Hipercalemia - monitoramento
• Comprometimento da função renal
• Associados a outros fármacos que podem aumentar K – iECAs, BRAs e β-bloqueadores (IC)
• Ginecomastia, distúrbios menstruais e atrofia testicular - ações da espironolactona/canrenona sobre os receptores de progesterona e andrógenos
TRIANTERENO E AMILORIDA
Eficácia limitada como diuréticos - atuam no néfron distal,onde ocorre apenas pequena fração de reabsorção de Na
Atuam sobre os túbulos coletores e ductos coletores, inibindo a reabsorção de Na por bloqueio dos canais de Na luminais, diminuindo, assim, indiretamente a eliminação de K
Farmacocinética
· VO
· Metabolização hepática
· Eliminação renal do fármaco inalterado
Usos clínicos 
Podem ser administrados juntamente com diuréticos de alça ou tiazídicos, com a finalidade de prevenir hipocalemia
Efeitos adversos
· Hipercalemia - monitoramento 
· Comprometimento da função renal 
· Associados a outros fármacos que podem aumentar K – iECAs, BRAs e β-bloqueadores (IC)
DIURÉTICOS OSMÓTICOS
Manitol
· Substâncias farmacologicamente inertes filtradas no glomérulo, mas não reabsorvidas
· Principal efeito é exercido nas partes do néfron que são livremente permeáveis à água (ATRAI AGUA ) - túbulo contorcido proximal, ramo descendente da alça de Henle e (na presença de ADH) os túbulos coletores 
· Reabsorção passiva de água é reduzida pela presença de soluto não reabsorvível dentro do túbulo - volume maior de líquido continua no túbulo contorcido proximal
· Aumentam a quantidade de água eliminada, com menor aumento da eliminação de Na
MUDA A COMPOSIÇÃO DO FILTRADO
Uso clínico:
· Fase precoce da LRA - TFG se reduz, e a reabsorção de NaCl e água no túbulo contorcido proximal se torna quase completa, de modo que partes mais distais do néfron virtualmente “secam” e cessam o fluxo urinário
· Diuréticos osmóticos podem limitar esses efeitos
· Tratamento de emergência de HIC (DIMINUI O VOLUME DENTRO DO ENCEFALO) e HIO
Efeitos adversos:
· Expansão transitória do volume do líquido extracelular ICVE – AUMENTO A PRÉ E A PÓS CARGA 
· Hiponatremia – ATRAI AGUA PRA DENTRO DO VASO – O SODIO VAI ESTAR MAIS DILUIDO