Biodisponibilidade e Absorção de Fármacos

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► Biodisponibilidade (Bd): 
É a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica quimicamente 
inalterada. 
Exemplo: Se 100mg de um certo fármaco são administrados por via oral e 70mg chegam 
inalterados ao sangue, sua biodisponibilidade é de 70%. 
É valido relembrar que o processo de absorção consiste na transferência do fármaco do local de 
administração para a circulação local. 
Na prática, os parâmetros avaliados na biodisponibilidade são: ASC (área sob a curva de 
concentração plasmática versus tempo), Cmáx (concentração plasmática máxima atingida após 
a administração da dose) e Tmáx (tempo em ocorre Cmáx). A Cmáx e o Tmáx são influenciados pela 
velocidade da absorção e a Cmáx e ASC constituem medidas da sua extensão (isto é, a proporção 
do fármaco administrado que atinge a circulação sistema na sua forma intacta). 
 
● Fator de biodisponibilidade (F): É um fator que mede a extensão de absorção. E pode ser 
calculado através do fator de biodisponibilidade absoluto e fator de biodisponibilidade relativo. 
O fator de biodisponibilidade absoluto é determinado 
comparando-se os níveis plasmáticos do fármaco após 
determinada via de administração (como no exemplo acima, via 
oral) com os níveis plasmáticos após administração intravenosa. 
𝑭𝑨𝑩𝑺𝑶𝑳𝑼𝑻𝑶 = 
𝑨𝑺𝑪𝒗𝒊𝒂 𝒐𝒓𝒂𝒍
𝑨𝑺𝑪𝒗𝒊𝒂 𝒊𝒏𝒕𝒓𝒂𝒗𝒆𝒏𝒐𝒔𝒂
 
 
Obs.: Isso porque na administração intravenosa, 100% do fármaco 
administrado atinge o plasma. Analisando-se as concentrações 
plasmáticas contra o tempo em um gráfico, pode-se calcular a 
área sob a curva (ASC), que reflete a extensão de absorção do 
fármaco. 
 
O fator de biodisponibilidade relativo é determinado quando compara-se dois medicamentos 
diferentes por uma mesma via, neste caso, tem-se um medicamento teste (candidato à genérico) 
e um medicamento referência. 
𝑭𝑹𝑬𝑳𝑨𝑻𝑰𝑽𝑶 =
𝑨𝑺𝑪𝒇á𝒓𝒎𝒂𝒄𝒐 𝒕𝒆𝒔𝒕𝒆
𝑨𝑺𝑪𝒇á𝒓𝒎𝒂𝒄𝒐 𝒓𝒆𝒇𝒆𝒓ê𝒏𝒄𝒊𝒂
 
 
Atenção: Não confundir biodisponibilidade com fator de biodisponibilidade (F). Pois o fator de 
biodisponibilidade é um parâmetro que mede, somente, a extensão de absorção (e não 
velocidade). E a biodisponibilidade é um conceito medido através de três parâmetros (F, Tmáx e 
Cmáx). 
Segundo a ANVISA: A biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de um princípio ativo, a partir 
de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na ruina. 
● Cmáx e Tmáx: 
Cmáx = Concentração plasmática máxima 
Tmáx = Tempo para atingir a concentração 
plasmática máxima 
Ambos dependem da rapidez com que a droga 
entra e é eliminada do corpo. 
 
A concentração plasmática do fármaco aumenta com a extensão da absorção. A concentração 
plasmática máxima (pico) é alcançada quando a taxa de eliminação do fármaco iguala-se à 
taxa de absorção. Quanto mais lenta a absorção, mais tardio é o tempo de pico. 
 
Ao lado temos um exemplo de dose única e 
administração oral. Há um período de defasagem antes 
que a concentração do fármaco (Cp) ultrapasse a 
concentração eficaz mínima (CEM) para atingir o efeito 
desejado. Depois do início da resposta, a intensidade do 
efeito aumenta à medida que o fármaco continua a ser 
absorvido e distribuído. Esse efeito alcança um pico e, em 
seguida, a eliminação do fármaco provoca um declínio 
na CP e na intensidade do efeito. O efeito desaparece 
quando a concentração do fármaco cai para um nível 
abaixo da CEM. Consequentemente, a duração da ação 
de um fármaco é determinada pelo período durante o 
qual as concentrações ficam acima da CEM. 
O aumento ou a redução da dose do fármaco desvia a 
curva de resposta para cima ou para baixo na escala de 
intensidade e estas alterações são usadas para modular 
o efeito do fármaco. O aumento da dose de um fármaco 
também pode prolongar a duração da sua ação, 
embora com o risco de aumentar a probabilidade de 
efeitos adversos. 
A menos que o fármaco não seja tóxico (p. ex., penicilinas), o aumento da dose não é uma estratégia útil para ampliar 
a duração da ação. Em vez disso, deve-se administrar outra dose do fármaco, no tempo programado para manter as 
concentrações dentro da janela terapêutica. 
Obs.: Cmáx está diretamente proporcional à absorção. Ela depende diretamente da extensão e 
velocidade de absorção, porém, também da velocidade de eliminação, uma vez que esta inicia-
se assim que o fármaco é introduzido no organismo. O Tmáx está relacionado com a velocidade de 
absorção do fármaco. E ASC representa a quantidade total de fármaco absorvido, é considerado 
um dos parâmetros mais importantes na avaliação da biodisponibilidade. 
 
 
Observe o gráfico abaixo, considere três 
preparações de um medicamento que 
apresentam valores idênticos para a área sob 
a curva (ou seja, a quantidade de droga 
absorvida) mas têm diferentes cinéticas de 
absorção Como mostrado, a preparação B 
produz um perfil útil em que a concentração 
excede o mínimo eficaz concentração, mas 
permanece abaixo do nível tóxico. Em 
contraste, a preparação A excede este nível 
(para produzir efeitos tóxicos), e a 
preparação C nunca atinge o mínimo eficaz. 
 
 
► Bioequivalência: 
● Definição: São equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, 
nas mesmas condições experimentais, não apresentando diferenças estatisticamente significavas 
em relação à biodisponibilidade. 
Então, a bioequivalência é um estudo comparativo entre as biodisponibilidades de dois 
medicamentos que possuem a mesma indicação terapêutica e que são administrados pela 
mesma via e na mesma dose. 
Dois medicamentos são considerados bioequivalentes quando não forem constatadas diferenças 
estatisticamente significativas entre a quantidade absorvida e a velocidade de absorção, através 
de um estudo comparativos em condições padronizadas. 
Ou seja, se suas biodisponibilidades, após a administração da mesma dose molar, são similares em 
tal grau, que seus efeitos sejam essencialmente os mesmos. 
 
► Volume de distribuição (Vd): 
● Definição: É um parâmetro farmacocinético que expressa o índice do quanto o fármaco é 
distribuído para os tecidos. É chamado de volume aparente de distribuição. Sendo assim, é um 
parâmetro que avalia a distribuição. 
𝑽𝒅 = 
𝑸
𝑪𝒑
 
O volume de distribuição é o quociente da quantidade total de droga no corpo dividido pela 
concentração do compartimento central (plasma). A unidade é expressa em volume (mL, L...). 
O Vd significa a extensão de distribuição através dos compartimentos líquidos do organismo e a 
sua captação pelos tecidos. 
↑Vd = Grande distribuição e/ou ampla captação de fármaco pelos tecidos 
● O fator de biodisponibilidade (F) é um parâmetro que depende somente da extensão da 
biodisponibilidade. 
● Tmáx é um parâmetro que depende somente da velocidade com a qual o fármaco chega na 
circulação sanguínea. 
● Cmáx é um parâmetro sensível a diferenças de extensão quanto à velocidade. 
 
É determinado estimando a concentração de uma dose de fármaco administrado por via 
intravenosa no tempo zero após injeção. 
A imagem abaixo mostra a concentração decrescente de uma dose de 10 mg de droga 
administrada por via intravenosa com o tempo; neste caso, a relação segue um declínio de 
primeira ordem na concentração dado por: 
 𝐶𝑝𝑡 = 𝐶𝑝0 . 𝑒
−𝐾.𝑡 
Onde Cpt e Cp0 referem-se à concentração de droga no tempo t e tempo zero, respectivamente, 
e K é a taxa de primeira ordem constante para eliminação da droga. 
Uma característica útil das relações exponenciais é o fato de que são lineares quando plotadas 
em uma escala semilogarítmica. Assim, ln Cpt em função do tempo produz uma linha reta cuja 
inclinação pode ser prontamente medida para uma estimativa da constante de taxa de 
eliminação. Esta é a fração da droga eliminada do corpo por unidade de tempo. O gráfico linear 
de ln Cpt no tempo pode ser usado para estimar o volume de distribuição.Especificamente, a 
relação linear é extrapolada para o tempo zero para produzir a concentração de fármaco no 
tempo zero. O volume de distribuição é então calculado por: 
𝑽𝒅 =
𝑫𝒐𝒔𝒆
𝑪𝒑𝟎
 
 
A) Liberação de primeira ordem de um medicamento de um único compartimento 
(compartimento central). A concentração diminui, com o tempo, de acordo com a equação 
Cpt = Cp0 x e-K.t 
B) Quando os dados mostrados no painel A são expressos como um gráfico semilogarítmico 
(valores de ordenadas ln Cpt), o resultado é uma linha reta. A extrapolação da linha para o tempo 
zero indica uma medida da concentração no tempo zero. Isso pode, por sua vez, ser dividido na 
quantidade conhecida de medicamento fornecida para produzir o volume teórico em que o 
medicamento é dissolvido no tempo zero para produzir essa concentração (o volume de 
distribuição). 
Observando a imagem B, uma dose de 3 mg dá uma concentração calculada no tempo zero de 
0,25 mg.L-1 que produz um volume de distribuição de 12 litros. 
 
● Fatores que influenciam o volume de distribuição (Vd): 
▪ Ligação às proteínas plasmática → Sabe-se que apenas as frações livres dos fármacos são 
distribuídos. Dessa forma, os fármacos ligados às proteínas plasmáticas ficarão retidos no sangue 
e não chegarão aos tecidos. Sendo assim, a concentração plasmática (Cp) do fármaco será alta 
e o volume de distribuição (Vd) será baixo. 
▪ Ligação aos tecidos → Suponha que um fármaco se liga muito a proteínas extravasculares, logo, 
sua concentração livre fora dos capilares é baixa. Sendo assim, a concentração plasmática (Cp) 
desse fármaco é baixa e o volume de distribuição (Vd) é alto. 
 
► Depuração ou clearance (CL): 
● Definição: Mede a capacidade do corpo em eliminar (por metabolização ou eliminação) um 
fármaco. Sendo assim, é um parâmetro que avalia a eliminação do fármaco. 
𝑪𝑳 = 
𝑽𝒆
𝑪𝒑
 
Onde Ve é velocidade de eliminação e Cp é a concentração plasmática 
O clearance é um termo em inglês usado universalmente para indicar a remoção completa de 
determinada substancia de um volume especifico de sangue. 
Uma maneira de medir a depuração é medir a 
farmacocinética de uma dose intravenosa do 
medicamento com a seguinte relação: 
𝑪𝑳 = 
𝑫𝒐𝒔𝒆𝒊𝒗
𝑨𝑼𝑪𝒊𝒗
 
Onde Doseiv é a dosagem administrada por via 
intravenosa e AUCiv é a área sob a curva da 
concentração plasmática com o tempo. 
 
● Clearance renal: 
É a avaliação da capacidade renal em remover substancias do plasma, ou o volume de plasma 
depurado de fármaco na unidade de tempo (vol/tempo). 
 
𝑪𝑳𝒓𝒆𝒏𝒂𝒍 = 𝑼 .
𝑽
𝑷
 
Onde, U é a concentração do fármaco na urina, V é o volume da urina recolhida e P é a 
concentração do fármaco no plasma. 
● ↓Vd = O fármaco não teve uma grande distribuição. Logo, pode-se concluir que ele circulará dentro 
do sangue porque possui uma alta ligação às proteínas plasmáticas. 
● ↑Vd = O fármaco sofre um extenso processo de distribuição para fora do vaso. 
 
● Clearance sistêmico: 
A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação de um fármaco pode ser o 
resultado de processo que ocorrem no rim, fígado e outros órgãos. A depuração sistêmica é a 
soma de todas as taxas de depuração. 
𝑪𝑳𝒔𝒊𝒔𝒕ê𝒎𝒊𝒄𝒐 = 𝑪𝑳𝒓𝒊𝒎 + 𝑪𝑳𝒇í𝒈𝒂𝒅𝒐 + 𝑪𝑳𝒐𝒖𝒕𝒓𝒐𝒔 
 
● Clearance parcial: 
É uma interpretação física do clearance. 
𝑪𝑳𝒑𝒂𝒓𝒄𝒊𝒂𝒍 = 𝑫𝒍𝒐𝒄𝒂𝒍 . 𝑬 
Órgãos (processos) têm uma capacidade intrínseca de remover drogas, e isso é caracterizado por 
um coeficiente de extração (E). E o D é o débito local. 
 
► Tempo de meia-vida de eliminação (T1/2): 
● Definição: É o tempo necessário para que a concentração plasmática (Cp) do fármaco, após 
os fenômenos de absorção e distribuição seja reduzido à metade. 
Então, o tempo de meia-vida (t1/2) de um medicamento refere-se ao tempo levado para que 
metade do fármaco seja eliminado pelo corpo. 
É importante saber o tempo em que um medicamento permanece no corpo para determinar a 
frequência com o mesmo deve ser administrado. 
𝑻𝟏/𝟐 = 𝟎, 𝟔𝟗𝟑 .
𝑽𝒅
𝑪𝑳
 
Essa relação ajuda a descrever como esses vários parâmetros afetam uns aos outros. Por exemplo, 
pode ser visto que uma redução na depuração leva a uma eliminação mais lenta e, portanto, a 
uma meia-vida mais longa. Da mesma forma, um aumento no volume de distribuição (aumento 
da ligação ao tecido e sequestro de drogas para fora do compartimento central) leva a um 
aumento da meia-vida. 
 
 
Para uma eliminação de um compartimento, a visualização e 
quantificação da eliminação são diretas. 
Então, nesse caso, se eu quiser medir o tempo de meia-vida de 
eliminação, basta qualquer ponto na reta. 
 
 
 
 
No entanto, para um sistema multicompartimental 
que consiste em distribuição seguida de 
eliminação, duas (ou mais) meias-vidas podem ser 
calculadas. Normalmente, o primeiro e mais rápido 
t1/2 está relacionado à distribuição do 
medicamento, enquanto o segundo (mais lento) 
t1/2 está relacionado à eliminação (e, portanto, é de 
maior relevância clínica). 
 
 
Se o tempo de meia-vida (t1/2) é maior, o fármaco ficará mais tempo no organsimo. Geralmente 
(não é sempre), isso é em função de uma depuração (CL) lenta. 
 
► Esquema de doses repetidas: 
Quando os medciamentos são adminstrados em doses repetidas, isso é feito para atingir uma 
concentração plasmátima máxima constante média (CSS). O que seria isso? 
Seria o platô ↷ Melhor dose de fármaco que nós poderiamos ter na corrente sanguinea. 
Quando atingimos esse platô, o organismo vai estar excretando a mesma quantidade de fármaco 
que esta absorvendo. E issso mantem uma dose na corrente sanguiena mais constante. E é por isso 
que durante um tratamento existem os esquemas posológicos (Medicação de 12h em 12h, 8h em 
8h...). 
 
● Já sabemos que passadas 4 à 6 meias-vidas, o fármaco atinge o chamado CSS (concentração 
plasmátima máxima constante média). ↳ Platô 
● Este tempo de meia-vida pode variar de um individuo para o outro. Esta relacionada com a 
metabolização do fármaco. 
● Quando mais curta a meia-vida = Mais flutuará a concentração plasmática entre as doses. Ou 
seja, mais dificil de manter essa concentração constante. Para isso, existem os medicamentos de 
liberação prolongada, vão permitir que o medicamento seja absorvido lentamente no decorrer 
do dia. De forma que a metabolização e excreção também ocorram mais lentamente. 
 
A) Primeira administração do medicamento. Vamos supor 
que esse medicamento tem que ser adminsitrado de 8h em 
8h. 
B) Passado as 8h, o paciente tomou a segunda dose. 
C) Mais 8h, terceira dose 
D) Mais 8h, quarta dose 
E) Mais 8h, quinta dose 
 F) Mais 8h, sexta dose 
 
No inicio da medicação, podemos ver que houve um aumento do fármaco na corrente 
sanguinea. Chegando no quinto tempo de meia vida (E), essa concentração se manteve estavel, 
ou seja, nesse momento temos que a mesma quantidade de fármaco que é absorvido é igual a 
quantidade que é eliminada. Logo, é interessante que ocorra a repetição das doses durante um 
tratamento. 
 
1) Tomou o fármaco de 200mg 
2) Passaram-se 8h, eliminei metade (100mg) 
e tomei mais uma 200mg. Logo, na corrente 
sanguinea tem-se 300mg (200+100). 
3) Passaram-se mais 8h, a primeira dose 
excretou 50mg, a segunda dose excretou 
100mg. E tomei mais 200mg. Logo, na 
corrente sanguinea tem-se 350mg (50 + 100 
+ 200). 
 
Quando o paciente chegou no 5º tempo de meia-vida, começou a ter na corrente sanguiena um 
valor em torno de 390mg. Isso quer dizer que a mesma quantidade de fármaco que o paciente 
consegue absorver, ele também elimina. 
Isso nos mostra que foi no 5º tempo de meia-vida que atingiu-se o platô (concentração de 
fármaco que o corpo esta absorvendo é a mesma que o corpo elimina). 
O objetivo da dosagem múltipla é atingir um estado estacionáriode concentração da droga (Css) 
que seja terapeuticamente adequado, mas não tóxico. 
 
A administração oral repetida de medicamentos leva 
a concentrações plasmáticas em estado estacionário. 
Se a eliminação for rápida e a administração não for 
frequente o suficiente, um estado estacionário 
elevado e terapeuticamente eficaz a concentração 
pode não ser alcançada (linhas verdes). Em contraste, 
se a eliminação for muito lenta (ou administração 
muito frequente), pode ser observada uma 
acumulação do medicamento sem um estado de 
equilíbrio constante (linha vermelha). A linha azul 
mostra um equilíbrio correto entre a frequência de 
administração e eliminação. 
 
● Para calcular a concentração plasmátima máxima constante média (CSS): 
𝑪𝑺𝑺 = 
𝑭 . 𝑫
𝒕 . 𝑪𝑳
 
Onde, F é o fator de biodisponibilidade; CL é o clearance; t é o intervalo de tempo entre as doses 
e D é a dose. 
 
► Dose de ataque: 
Às vezes, é necessário alcançar os níveis no plasma rapidamente 
(p. ex., em infecções graves ou arritmias). Portanto, uma dose de 
ataque (ou dose de carga) do fármaco é administrada para 
alcançar com rapidez os níveis plasmáticos desejados, seguida 
de uma dose de manutenção para manter o estado de 
equilíbrio. 
Em geral, a dose de ataque pode ser calculada da seguinte 
maneira: 
𝑫𝒐𝒔𝒆 𝒅𝒆 𝒂𝒕𝒂𝒒𝒖𝒆 (𝑫∗) = 𝑪𝑺𝑺 . 𝑽𝒅 
Então, a dose de ataque tem como finalidade promover mais 
rapidamente uma concentração plasmática terapeutica (Css). 
 
 
Doses de ataque podem ser administradas como dose única ou em uma série de doses. As 
desvantagens das doses de ataque são o aumento do risco de toxicidade e a necessidade de 
um tempo maior para a concentração no plasma diminuir caso se alcance uma concentração 
excessiva. A dose de ataque é mais útil para fármacos que têm meia-vida relativamente longa. 
Sem uma dose de ataque inicial, esses fármacos precisam de maior tempo para atingir o valor 
terapêutico que corresponde ao nível de equilíbrio. 
 
► Dose de manutenção: 
Dose necessária para manter os níveis desejáveis de medicamento na corrente sanguínea e 
tecidos. 
 
► Dose de ajuste: 
Suponha que um paciente tenha problema renal. É possível realizar avaliações da depuração 
renal, e com isso, pode-se ver se que o fármaco é eliminado unicamente pelos rins (sem 
metabolização). Inicialmente, qualitativamente, imagine que esse paciente vai ter que receber 
uma dose menor da descrita na bula, pois ele possui uma certa dificuldade de eliminar esse 
fármaco (ele vai ficar se acumulando e vai alcançar níveis plasmáticos maiores). Por essa razão, 
existe a dose de ajuste. A dose daquele individuo vai ser igual a dose típica (padrão) só que 
corrigida por uma razão entre a depuração do paciente e a depuração típica 
𝑫 = 𝑫𝒐𝒔𝒆𝒕í𝒑𝒊𝒄𝒂 .
𝑪𝑳𝒑𝒂𝒄𝒊𝒆𝒏𝒕𝒆
𝑪𝑳𝒕í𝒑𝒊𝒄𝒂
 
 
► Fixação: 
 
● Atingi-se a concentração plasmática máxima (Cmáx) quando a velocidade de absorção (Va) é 
igual a velocidade de eliminação (Ve). 
 
● ↓Tmáx = Absorção mais rápida 
 
● O que faz a concentração plasmática (Cp) aumentar é a absorção. 
 
● Uma absorção lenta, resulta em um Tmáx maior e um Cmáx menor, logo, o pico será menor. 
 
● Abaixo temos uma comparação entre um gráfico que representa uma administração 
intravenosa e um gráfico que representa uma administração oral, por exemplo: 
 
 
● O que faz a concentração plasmática aumentar até atingir o Cmáx? E quais são os fenômenos 
que estão ocorrendo, mesmo que não promovendo esse aumento da concentração plasmática? 
O que faz a concentração plasmática aumentar é a absorção. E os fenômenos que estão 
ocorrendo em paralelo são: distribuição e eliminação (metabolização e excreção). 
 
● Se o fármaco sofre um extenso processo de metabolização = ↓Biodisponibilidade (Bd) 
 
● O fator de biodisponibilidade mede a extensão de absorção, isso significa o quanto que foi 
absorvido. E nós medimos isso através da área sob a curva.