Farmacocinética - livro

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Farmacocinética
Considerações gerais
Neste capítulo explica-se a importância da análise farmacocinética, apresentando-se
uma abordagem simples do assunto. Explicamos como a depuração de um fármaco
determina a sua concentração plasmática no estado de equilíbrio quando administrado
a uma velocidade constante, e como as características de absorção e distribuição
(consideradas no Cap. 8), mais as de metabolismo e excreção (discutidas no Cap. 9),
determinam a evolução temporal da concentração do fármaco no plasma sanguíneo
durante e após sua administração. Discutem-se os efeitos de diferentes esquemas
posológicos sobre a evolução temporal da concentração plasmática do fármaco. A
farmacocinética populacional será mencionada resumidamente, e a seção final
considerará as limitações do estudo farmacocinético.
Introdução: definição e aplicações da farmacocinética
A farmacocinética pode ser definida como a medida e a interpretação formal de
alterações temporais nas concentrações de um fármaco em uma ou mais regiões do
organismo em relação à dose administrada (“o que o organismo faz com o fármaco”).
Isso a distingue da farmacodinâmica (“o que o fármaco faz com o organismo”; ou seja,
eventos consequentes à interação do fármaco com o seu receptor e outros pontos
primários de ação). Essa distinção é útil, embora as palavras causem descontentamento
aos puristas etimológicos. A palavra “farmacodinâmica” teve sua primeira citação em um
dicionário em 1890 (“relacionada com os poderes ou efeitos dos fármacos”), enquanto os
estudos farmacocinéticos somente se tornaram possíveis na segunda metade do século
XX com o desenvolvimento de técnicas analíticas físico-químicas sensíveis, específicas e
acuradas, especialmente a cromatografia de alta eficiência e a espectrometria de massa,
para a medida das concentrações do fármaco nos fluidos biológicos. A evolução temporal
da concentração de um fármaco após a sua administração depende dos processos de
absorção, distribuição, metabolismo e excreção, que foram considerados de maneira
qualitativa nos Capítulos 8 e 9.
Na prática, a farmacocinética geralmente tem como foco as concentrações do fármaco
no plasma sanguíneo, que é facilmente obtido por venopunção, pois assume-se que as
concentrações plasmáticas apresentam relação clara com as concentrações do fármaco no
líquido extracelular que envolve as células que expressam receptores e outros alvos com
os quais as moléculas do fármaco interagem. Isso baseia o que é denominado a estratégia
de concentração-alvo. A variação individual em resposta a uma determinada dose de um
fármaco é frequentemente maior que a variabilidade da concentração plasmática àquela
dose. Assim, as concentrações plasmáticas (Cp) são úteis nos estágios iniciais do
desenvolvimento de um fármaco (mais adiante). No caso de alguns fármacos, as
concentrações plasmáticas também são utilizadas na prática clínica de rotina para
individualizar a dose, de modo a obter o efeito terapêutico desejado, ao mesmo tempo
em que os efeitos adversos são minimizados em cada paciente, uma abordagem
denominada monitoração terapêutica do fármaco (frequentemente abreviada como MTF –
consulte a Tabela 10.1, que exemplifica alguns fármacos para os quais foi estabelecida
uma faixa terapêutica de concentração plasmática). As concentrações do fármaco em
outros fluidos corporais (p. ex., urina,1 saliva, líquido cefalorraquidiano, leite) podem
trazer informações adicionais e úteis.
Tabela 10.1
Exemplos de fármacos para os quais é empregada clinicamente a monitoração
terapêutica do fármaco (MTF)
Categoria Exemplo(s) Capítulo(s)
Imunossupressores Ciclosporina, tacrolimo 26
Cardiovascular Digoxina 21
Respiratório Teofilina 16, 28
SNC Lítio, fenitoína 47, 45
Antibacteriana Aminoglicosídeos 50
Fármacos anticancerígenos Metotrexato 55
A interpretação formal dos dados farmacocinéticos consiste em colocar em gráfico os
dados de concentração versus tempo em um modelo (abstrato ou com base em termos
fisiológicos, o que se torna mais útil) e determinar os parâmetros que descrevem o
comportamento observado. Esses parâmetros podem, então, ser usados para ajustar o
esquema posológico para alcançar uma concentração plasmática-alvo estabelecida
inicialmente a partir de experiências farmacológicas em células, tecidos ou animais de
laboratório, e modificadas com base na farmacologia humana empírica. Algumas
características farmacocinéticas descritivas podem ser observadas diretamente ao se
inspecionar a evolução temporal da concentração do fármaco no plasma após a sua
administração – exemplos importantes2 apresentados adiante com mais detalhes
compreendem a concentração plasmática máxima após a administração de uma
determinada dose de um fármaco de uma maneira definida (Cmáx) e o tempo (Tmáx)
decorrido entre a administração do fármaco e a obtenção de Cmáx. Outros parâmetros
farmacocinéticos são estimados matematicamente a partir de dados experimentais;
exemplos incluem o volume de distribuição (Vd) e a taxa de depuração ou clearance (CL),
conceitos que foram introduzidos nos Capítulos 8 e 9, respectivamente, e que serão
tratados novamente a seguir.
Aplicações da farmacocinética
O conhecimento do comportamento farmacocinético dos fármacos nos animais e nos
seres humanos é crucial para o desenvolvimento de fármacos, não só para compreender
os dados pré-clínicos farmacológicos e toxicológicos,3 como também para decidir o
regime de administração nos estudos clínicos de eficácia (Cap. 60). As entidades
reguladoras dos fármacos necessitam de informação farmacocinética detalhada pelos
mesmos motivos e desenvolveram conceitos como biodisponibilidade e bioequivalência
(Cap. 8) para auxiliarem as decisões de licenciamento de versões genéricas de fármacos, à
medida que termina o período de proteção das patentes. A compreensão dos princípios
gerais da farmacocinética é importante para os clínicos quando estabelecem as
recomendações de dosagem no folheto informativo que acompanha os fármacos
licenciados. Os clínicos também necessitam compreender os princípios da
farmacocinética para identificar e avaliar possíveis interações medicamentosas (Caps. 8 e
9), para interpretar as concentrações dos fármacos de acordo com a monitoração
terapêutica do fármaco (MTF) e para ajustar racionalmente os regimes de administração.
Em particular, os especialistas em cuidados intensivos e os anestesistas, que lidam com
pacientes gravemente doentes, necessitam frequentemente individualizar o regime de
administração caso pretendam alcançar, com urgência, uma concentração plasmática
terapêutica e se o comportamento farmacocinético do fármaco for passível de ser
alterado pela condição do paciente.
Objetivo deste capítulo
Pretendemos que o leitor se familiarize com importantes parâmetros farmacocinéticos,
explicando como:
• A depuração (clearance) total de um fármaco determina a concentração plasmática no
estado estacionário durante administração contínua.
• A concentração do fármaco versus tempo pode ser descrita mediante um modelo
simples, no qual o corpo é representado como um único compartimento bem
distribuído de volume Vd (volume de distribuição). Isso descreve a situação antes de
ser alcançado o estado estacionário (ou depois da descontinuação do fármaco) em
termos da meia-vida de eliminação (t1/2).
• Abordar situações em que este modelo simples é inadequado, através da introdução
de um modelo de dois compartimentos e da descrição de situações em que a
depuração varia com a concentração do fármaco (“cinética não linear”).
• As situações (como a farmacocinética pediátrica) em que existem apenas algumas
amostras disponíveis podem ser abordadas por meio de estudos cinéticos na
população.
Finalmente, levaremos em consideração algumas das limitações inerentes à abordagem
farmacocinética. Outras perspectivas mais detalhadas são apresentadas por Atkinson et
(10.1)
al. (2001), Birkett (2002), Jambhekar & Breen (2009) e Rowland & Tozer (2010).
A eliminação dos fármacos expressa através da depuração
A taxa de eliminaçãototal de um fármaco por todas as vias (CLtot) é o parâmetro
farmacocinético fundamental que descreve a eliminação dos fármacos. É definido como o
volume de plasma que contém o fármaco removido do corpo por unidade de tempo. Por
isso, é expresso como volume por unidade de tempo (p. ex., ml/min ou l/h). A aplicação
deste conceito à depuração renal (CLren) foi apresentada no Capítulo 9.
A eliminação total de um fármaco (CLtot) é a soma das taxas de eliminação de cada
mecanismo envolvido na eliminação de um fármaco, normalmente depuração renal
(CLren) e depuração metabólica (CLmet) mais outras vias adicionais de eliminação (fezes,
respiração etc.). Relaciona a taxa de depuração de um fármaco (em unidades de
massa/unidade tempo) com o Cp:
A depuração de um fármaco pode ser determinada para um único indivíduo
pela medida da concentração plasmática do fármaco (p. ex., em mg/l) em
intervalos preestabelecidos durante uma infusão intravenosa constante (p. ex.,
fornecendo X mg do fármaco por hora), até que um estado de equilíbrio seja alcançado
(Fig. 10.1A). No estado de equilíbrio, a taxa de entrada no organismo é igual à taxa de
eliminação, assim:
FIG. 10.1 Curvas de concentração plasmática de fármaco versus tempo.
[A] Durante uma infusão intravenosa constante a uma velocidade de X mg/min, indicada pela barra
horizontal, a concentração plasmática (C) vai de zero ao valor de estado de equilíbrio (Ceq); quando
a infusão é interrompida, C declina em direção a zero. [B] Após uma administração intravenosa em
bolus (Q mg), a concentração plasmática aumenta abruptamente e então se reduz em direção a
zero. [C] Dados do painel [B] plotados com a concentração plasmática em escala logarítmica. A
linha reta indica que a concentração declina exponencialmente. A extrapolação para a ordenada no
tempo zero fornece uma estimativa de C0, a concentração no tempo zero e, consequentemente, de
Vd, o volume de distribuição.
(10.2)
(10.3)
(10.4)
Reorganizando essa equação:
onde Ceq é a concentração plasmática no estado de equilíbrio e CLtot está em
unidades de volume/tempo (l/h no exemplo dado).
Para muitos fármacos, a depuração em um dado indivíduo é a mesma para doses
diferentes (pelo menos para as doses usadas terapeuticamente – mas leia a seção sobre
cinética de saturação adiante para ver as exceções). Logo, o conhecimento da depuração
possibilita calcular velocidade de administração necessária para atingir a concentração
plasmática no estado de equilíbrio (“alvo”), desejada a partir da Equação 10.2.
A CLtot também pode ser estimada pela medida da concentração plasmática em
intervalos estabelecidos a partir de uma única dose intravenosa em bolus de, digamos, Q
mg (Fig. 10.1B):
onde AUC0-∞ corresponde à área sob a curva inteira4 relacionando Cp com o
tempo após a dose em bolus administrada no tempo t = 0 (consulte o Capítulo 8 e
Birkett, 2002, para uma explicação mais completa).
Observe que essas estimativas de CLtot, diferentemente das estimativas com base na
constante de velocidade ou na meia-vida (mais adiante), não dependem de nenhum
modelo compartimental específico.
Modelo de compartimento único
Considere um modelo altamente simplificado de um ser humano consistindo em um
único compartimento bem homogeneizado, de volume Vd (volume de distribuição), no
qual uma quantidade de fármaco Q é introduzida rapidamente por injeção intravenosa, e
do qual ele pode escapar sendo metabolizado ou excretado (Fig. 10.2). Para a maior parte
dos fármacos, Vd é um volume aparente e não o volume de um compartimento
anatômico. Ele relaciona a quantidade total do fármaco no organismo com sua
concentração no plasma (Cap. 8). A quantidade do fármaco no organismo quando ele é
administrado em bolus único é igual à dose administrada Q. Logo, a concentração inicial,
(10.5)
C0, será dada por:
FIG. 10.2 Modelo farmacocinético de compartimento único.
Esse modelo é aplicável quando a concentração plasmática cai exponencialmente após a
administração do fármaco (como na Figura 10.1).
Na prática, C0 é estimada pela extrapolação de uma porção linear de um gráfico
semilogarítmico de Cp versus tempo em direção ao seu intercepto no tempo 0
(Fig. 10.1C). Cp em um dado tempo t depende da taxa de eliminação do fármaco (i. e., da
sua depuração total, CLtot), assim como da dose e de Vd. Muitos fármacos apresentam
uma cinética de primeira ordem, na qual a taxa de eliminação é diretamente proporcional à
concentração do fármaco. (Podemos fazer aqui uma analogia com a água, que neste caso
representa o fármaco: quando esvaziamos a banheira depois do banho, a água sai pelo
ralo, a grande velocidade inicialmente e, no final, leva muito tempo para sair. Pelo
contrário, e no caso da cinética de ordem zero, a água sairia da banheira a uma taxa
constante.) Em uma cinética de primeira ordem, a concentração do fármaco diminui
exponencialmente (Fig. 10.3) e é expressa pela equação:
FIG. 10.3 Comportamento previsto de um modelo de compartimento único após a administração
intravenosa de um fármaco no tempo 0.
Os fármacos a e b diferem apenas quanto à constante de velocidade de eliminação, kel. A curva b´
mostra a evolução temporal da concentração plasmática para uma dose menor de b. Observe que a
meia-vida (t1/2) (indicada pelas linhas tracejadas) não depende da dose. [A] Concentração em
escala linear. [B] Concentração em escala logarítmica.
(10.6)
(10.7)
(De salientar que exp é outra forma de expressar “e para a potência de”, pelo
que é igual à fórmula C(t) = C(0).e–kt.)
Transpondo os logaritmos para a base e (expresso como 1n):
Colocando em gráfico Ct em escala logarítmica contra t (em uma escala linear),
o resultado é uma reta com inclinação −CLtot/Vd. A constante (CLtot/Vd) é a
constante de velocidade de eliminação kel, que tem unidade de (tempo)–1. Ela representa a
fração do fármaco no organismo eliminado por unidade de tempo. Por exemplo, se a
constante for de 0,1 h–1, significa que, em cada hora, elimina-se 1/10 do fármaco
remanescente no organismo.
A meia-vida de eliminação, t1/2, é o tempo que Cp demora a ser reduzido para metade e é
igual a ln 2/kel (= 0,693/kel). A meia-vida plasmática é, assim, determinada por Vd bem
como por CLtot. Isso permite que seja possível antecipar o decurso temporal de Cp depois
da administração de um fármaco ou depois do início ou do fim de uma infusão, quando a
Cp vai aumentando até o seu estado estacionário ou diminuindo até zero.
Quando um modelo de compartimento único pode ser aplicado, a concentração do
fármaco no plasma se aproxima exponencialmente do valor de estado de equilíbrio
durante uma infusão constante (Fig. 10.1A). Quando a infusão é interrompida, a
concentração cai de maneira exponencial em direção a zero com a mesma meia-vida: após
uma meia-vida, a concentração cairá para metade da concentração inicial; após duas
meias-vidas, ela cairá a 1/4 da concentração inicial; após três meias-vidas, a 1/8, e assim
por diante. É intuitivamente óbvio que, quanto mais longa a meia-vida, maior a
permanência do fármaco no organismo após interrupção da sua administração. É menos
óbvio, mas tão verdadeiro quanto, que durante a administração crônica do fármaco,
quanto mais longa a meia-vida, mais tempo será necessário para que seja alcançado o
valor de estado de equilíbrio: uma meia-vida para alcançar 50% do valor de estado de
equilíbrio, duas para alcançar 75%, três para alcançar 87,5%, e assim por diante. Essa é
uma informação extremamente importante para que o clínico decida como iniciar um
tratamento. Se o fármaco em questão tiver meia-vida de aproximadamente 24 horas, por
exemplo, serão necessários de 3 a 5 dias para se aproximar da concentração de estado de
equilíbrio durante uma infusão a uma velocidade constante. Caso isso seja muito lento
para uma determinada condição clínica, uma dose de ataque poderá ser utilizada para
alcançar uma concentração terapêutica do fármaco mais rapidamente (mais adiante). A
quantidade de tal dose é determinada pelo volume de distribuição (Equação 10.5).
Efeitos de administraçõesrepetidas
Os fármacos são geralmente administrados em doses repetidas, em vez de injeções
únicas ou infusão constante. Injeções repetidas (cada uma com dose Q) constituem um
padrão mais complicado que a elevação exponencial suave observada durante uma
infusão intravenosa, mas o princípio é o mesmo (Fig. 10.4). A concentração aumentará até
chegar a uma concentração de estado de equilíbrio média com evolução temporal
aproximadamente exponencial, mas irá oscilar (com amplitude Q/Vd). Quanto menores e
mais frequentes forem as doses, mais essa situação se aproximará da observada com uma
infusão contínua, e menores serão as oscilações na concentração. Contudo, o esquema
posológico exato não afeta a concentração de estado de equilíbrio média, ou a velocidade
na qual ela é alcançada. Na prática, um estado de equilíbrio é alcançado após três a cinco
meias-vidas. O estado de equilíbrio pode ser alcançado mais rapidamente iniciando-se
com uma dose maior, como citado anteriormente. Essa dose de ataque é eventualmente
utilizada no início do tratamento com um fármaco que apresenta uma meia-vida longa
em face da urgência da condição clínica, como pode ser o caso ao tratar arritmias
cardíacas com fármacos como amiodarona ou digoxina (Cap. 21) ou iniciar uma
anticoagulação com heparina (Cap. 24).
FIG. 10.4 Comportamento previsto de um modelo de compartimento único com a administração
contínua ou intermitente de um fármaco.
A curva suave A mostra o efeito da infusão contínua durante 4 dias; a curva B representa a mesma
quantidade total do fármaco administrada em oito doses iguais; e a curva C representa a mesma
quantidade total do fármaco administrada em quatro doses iguais. O fármaco tem uma meia-vida de
17 horas e um volume de distribuição de 20 litros. Repare que, em cada caso, uma concentração de
equilíbrio constante é alcançada depois de 2 dias (em torno de três meias-vidas) e que a
concentração média obtida no equilíbrio é a mesma para os três esquemas de administração.
Efeitos da variação na velocidade de absorção
Se o fármaco for absorvido lentamente do intestino ou do local de injeção para o plasma,
o efeito é o mesmo (em termos de um modelo compartimental) que o observado durante
uma infusão lenta a uma velocidade variável na corrente sanguínea. Para o propósito de
uma modelagem cinética, a transferência do fármaco do local de administração para o
compartimento central pode ser representada por uma constante de velocidade, kabs (Fig.
10.2). O modelo assume que a velocidade de absorção é diretamente proporcional, em
qualquer momento, à quantidade do fármaco que ainda não foi absorvida, que é, no
melhor dos casos, uma estimativa grosseira da realidade. O efeito de uma absorção lenta
sobre o aumento e a redução da concentração plasmática é mostrado na Figura 10.5. As
curvas mostram o efeito de diferentes tempos de absorção da mesma quantidade de
fármaco. Em cada caso, o fármaco é absorvido completamente, mas a concentração de
pico aparece mais tardiamente, sendo mais baixa e menos acentuada quando a absorção
é lenta. Em um caso limite, uma forma de administração que libere o fármaco a uma
velocidade constante à medida que ele percorre o íleo (Cap. 8) aproxima-se de uma
infusão em velocidade constante. Após o término da absorção, a concentração plasmática
declina com a mesma meia-vida, independentemente da velocidade de absorção.
FIG. 10.5 Efeito da absorção lenta de um fármaco sobre sua concentração plasmática.
[A] Comportamento previsto pelo modelo de compartimento único com um fármaco absorvido no
intestino ou no local da injeção em diferentes velocidades. A meia-vida de eliminação é de 6 horas.
As meias-vidas de absorção (t1/2 abs) estão indicadas no diagrama (zero indica absorção
instantânea, correspondendo à administração intravenosa). Repare que o pico da concentração
plasmática é reduzido e retardado pela absorção lenta e a duração da ação está um pouco
aumentada. [B] Concentrações plasmáticas de aminofilina em seres humanos após a
administração oral e intravenosa de doses iguais. (Dados de Swintowsky JV 1956 J Am Pharm Assoc 49,
395.)
 Para o tipo de modelo farmacocinético discutido aqui, a área sob a curva de
concentração plasmática versus tempo (AUC) é diretamente proporcional à quantidade
total do fármaco introduzida no compartimento plasmático, independentemente da
velocidade com a qual ele entrou. Uma absorção incompleta, ou a destruição pelo
metabolismo de primeira passagem antes de o fármaco chegar ao compartimento
plasmático, reduz a AUC após administração oral (Cap. 8). No entanto, alterações na
velocidade de absorção não afetam a AUC. Mais uma vez, é importante observar que,
após a absorção ser completa, a relação entre a velocidade de administração e a
concentração plasmática no estado de equilíbrio (Equação 10.3) não é afetada pela kabs,
embora haja redução da amplitude de oscilação da concentração plasmática para cada
dose se a velocidade de absorção for reduzida.
Modelos cinéticos mais complexos
Até então, consideramos um modelo farmacocinético de compartimento único, no qual
assume-se que as velocidades de absorção, metabolismo e excreção sejam diretamente
proporcionais à concentração do fármaco no compartimento a partir do qual a
transferência esteja ocorrendo. Essa é uma maneira útil de ilustrar alguns princípios
básicos, mas é, claramente, uma grande simplificação fisiológica. As características das
diversas partes do organismo, como cérebro, tecido adiposo e músculo, são bastante
diferentes em termos de irrigação sanguínea, coeficiente de partição dos fármacos e
permeabilidade dos capilares para fármacos. Essas diferenças, que são ignoradas no
modelo de compartimento único, podem afetar de modo importante a evolução temporal
da distribuição e ação do fármaco, e muito trabalho teórico foi despendido na análise
matemática de modelos mais complexos (Atkinson et al., 2001; Rowland e Tozer, 2010).
Eles estão além dos objetivos desta obra e, talvez, além dos limites do que seja realmente
útil, pois os dados experimentais sobre as características farmacocinéticas dos fármacos
raramente são acurados ou reprodutíveis o suficiente para possibilitar que modelos
complexos sejam testados criticamente.
O modelo de dois compartimentos, que introduz um compartimento separado
“periférico” para representar os tecidos, em comunicação com o compartimento
“central” plasmático, é o que mais se aproxima da situação real sem incluir complicações
excessivas.
Modelo de dois compartimentos
O modelo de dois compartimentos é uma aproximação amplamente utilizada, na qual os
tecidos são agrupados como um compartimento periférico. As moléculas do fármaco
podem entrar e sair do compartimento periférico apenas por meio do compartimento
central (Fig. 10.6), que geralmente representa o plasma (ou plasma mais algum espaço
extravascular, no caso de alguns fármacos cuja distribuição seja especialmente rápida). A
adição de um segundo compartimento ao modelo acarreta na introdução de um segundo
componente exponencial na evolução temporal predita da concentração plasmática, de
modo que ele apresente uma fase rápida e uma lenta. Esse padrão é observado com
frequência experimentalmente e é mais claramente observado quando os dados de
concentração são plotados semilogaritmicamente (Fig. 10.7). Se, como é quase sempre o
caso, a transferência do fármaco entre os compartimentos central e periférico for
relativamente rápida em comparação com a velocidade de eliminação, então a fase rápida
(em geral, denominada fase α) pode representar a redistribuição do fármaco (i. e., a
passagem das moléculas do fármaco do plasma para os tecidos e, assim, rapidamente
reduzindo a concentração plasmática). A concentração plasmática alcançada após o
término da fase rápida, mas antes de ter ocorrido uma eliminação considerável,
possibilita uma medida da combinação dos volumes de distribuição dos dois
compartimentos; a meia-vida da fase lenta (a fase β) fornece uma estimativa de kel. Se um
fármaco for rapidamente metabolizadoou eliminado, as fases α e β não são bem
distintas, e o cálculo em separado dos valores Vd e kel para cada fase não é simples.
Problemas também aparecem com fármacos (p. ex., fármacos muito lipossolúveis) para
os quais não seja realista agrupar todos os tecidos periféricos como um só.
FIG. 10.6 Modelo farmacocinético de dois compartimentos.
FIG. 10.7 Cinética da eliminação do diazepam em seres humanos após uma dose oral única.
O gráfico é uma representação semilogarítmica da concentração plasmática versus tempo. Os
dados experimentais (símbolos pretos) seguem uma curva que se torna linear após cerca de 8
horas (fase lenta). Colocando-se o desvio dos pontos iniciais (área sombreada na cor laranja) dessa
linha nas mesmas coordenadas (símbolos vermelhos), obtém-se a fase rápida. Esse tipo de
decaimento com dois componentes é consistente com o modelo de dois compartimentos (Fig.
10.6), sendo obtido com muitos fármacos. (Dados de Curry SH 1980 Drug Disposition and Pharmacokinetics.
Blackwell, Oxford.)
Cinética de saturação
No caso de alguns fármacos, incluindo etanol, fenitoína e salicilato, o tempo de
desaparecimento do fármaco do plasma não segue os padrões exponenciais ou
biexponenciais apresentados nas Figuras 10.3 e 10.7, mas é inicialmente linear (i. e., o
fármaco é removido a uma taxa constante, que é independente da concentração
plasmática). Isso é frequentemente denominado de cinética de ordem zero para ser
diferenciada da cinética normal de primeira ordem e que temos analisado até agora
(estes termos têm origem na teoria cinética química). Cinética de saturação é um termo
mais apropriado porque expressa o mecanismo subjacente; ou seja, a saturação de um
transportador ou enzima e, por isso, à medida que a concentração do substrato do
fármaco aumenta a taxa de eliminação, aproxima-se de um valor constante. A Figura 10.8
mostra o exemplo do etanol. Pode-se observar que a taxa de desaparecimento do etanol
do plasma é constante a aproximadamente 4 mmol/l por hora, independentemente da
dose ou da concentração plasmática de etanol. A explicação para isso é que a taxa de
oxidação pela enzima álcool desidrogenase alcança o seu máximo a baixas concentrações
de etanol, devido a uma limitada disponibilidade do cofator NAD+ (Cap. 49, Fig. 49.6).
FIG. 10.8 Cinética de saturação da eliminação do álcool em seres humanos.
A queda da concentração sanguínea do álcool é linear e não exponencial, e a velocidade da queda
não varia com a dose. (De Drew GC et al. 1958 Br Med J 2, 5103.)
A cinética de saturação acarreta várias consequências importantes (Fig. 10.9). Uma é
que a duração da ação depende mais fortemente da dose que outros fármacos que não
apresentam saturação metabólica. Outra consequência é que a relação entre a dose e a
concentração plasmática no estado de equilíbrio resulta em uma linha com inclinação
muito íngreme e imprevisível, e ela não obedece à regra de proporcionalidade implícita
na Equação 10.3 para fármacos não saturáveis (a Figura 49.7 mostra outro exemplo
relacionado com etanol). A taxa máxima de metabolismo estabelece um limite à
velocidade de administração do fármaco; se essa taxa for excedida, a quantidade de
fármaco no organismo irá, a princípio, aumentar indefinidamente e nunca alcançar um
estado de equilíbrio (Fig. 10.9). Na realidade, isso não acontece, pois a concentração
plasmática sempre depende, em alguma extensão, da taxa de eliminação (geralmente
porque outras vias metabólicas não saturáveis ou a excreção renal contribuem
significativamente em concentrações elevadas). Apesar disso, as concentrações
plasmáticas no estado de equilíbrio de fármacos desse tipo variam bastante e de maneira
imprevisível com a dose. Da mesma maneira, variações na taxa de metabolismo (p. ex.,
por indução enzimática) causam alterações desproporcionais na concentração
plasmática. Esses problemas são bem conhecidos para fármacos como a fenitoína, um
anticonvulsivante que precisa ter as concentrações plasmáticas monitoradas com atenção
para que seja obtido um efeito clínico ótimo (Cap. 45, Fig. 45.4). Os fármacos que
apresentam cinética de saturação têm o uso clínico menos previsível que outros que
apresentam cinética linear; logo, podem ser rejeitados durante a fase de desenvolvimento
caso exista disponível um candidato similar com uma cinética linear (Cap. 60).
FIG. 10.9 Comparação entre cinéticas de não saturação e de saturação para fármacos
administrados por via oral a cada 12 horas.
[A] As curvas mostram um fármaco imaginário semelhante à fenitoína, um fármaco antiepiléptico,
em sua dose mais baixa, mas com cinética linear. As curvas para a cinética de saturação são
alcançadas em alguns dias e são diretamente proporcionais à dose. [B] As curvas para a cinética
de saturação são calculadas a partir dos parâmetros farmacocinéticos conhecidos da fenitoína
(Cap. 45). Repare que o equilíbrio não é obtido com doses maiores de fenitoína, e que um pequeno
aumento na dose resulta, depois de algum tempo, em um efeito desproporcionalmente grande na
concentração plasmática. Com a cinética linear, a concentração plasmática no equilíbrio é
diretamente proporcional à dose. (As curvas foram calculadas com o programa de modelamento farmacocinético
Sympack elaborado pelo Dr. JG Blackman, Universidade de Otago.)
As aplicações clínicas da farmacocinética estão resumidas no quadro clínico (pág. 132).
Farmacocinética populacional
 Em algumas situações (p. ex., quando é necessário administrar fármacos em
crianças com doença crônica), é desejável obter dados farmacocinéticos de uma
população de pacientes, em vez dos obtidos em voluntários adultos sadios. Tais
estudos são inevitavelmente limitados, e as amostras para análise do fármaco são
quase sempre obtidas de maneira oportunista durante o tratamento clínico, com
limitações referentes à qualidade dos dados e o número de amostras coletados de cada
paciente. A farmacocinética populacional aborda como analisar melhor esses dados. O
ajuste de dados de todos os indivíduos como se não houvesse diferenças cinéticas
entre eles e o ajuste de cada dado separadamente, seguido por uma combinação dos
parâmetros estimados para cada indivíduo, apresenta limitações óbvias. Um método
mais adequado é a utilização de uma modelagem de efeitos mistos não lineares
(NONMEM). Os aspectos técnicos da estatística são consideráveis e estão além dos
objetivos deste capítulo; o leitor interessado pode recorrer a Sheiner et al. (1997).
Limitações da farmacocinética
Algumas limitações da abordagem farmacocinética são óbvias a partir do exposto
anteriomente, como a proliferação de parâmetros a partir de modelos conceitualmente
simples. Abordamos aqui as limitações na sua utilidade como uma abordagem no
controle da variabilidade individual. Dois pressupostos importantes apoiam a expectativa
de que, ao relacionar a resposta de um fármaco com sua concentração plasmática, seja
possível reduzir a variabilidade das respostas ao ter em conta a variação farmacocinética
– ou seja, variação na absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Tais pressupostos
são:
1. A concentração plasmática de um fármaco apresenta uma relação precisa com a
concentração de um fármaco próximo ao seu alvo (receptor, enzima etc.)
2. A resposta ao fármaco depende apenas da sua concentração no ambiente ao redor de
seu alvo.
Enquanto o primeiro desses pressupostos é muito plausível nos poucos casos de
fármacos que atuam através de um alvo no sangue em circulação (p. ex., um fármaco
fibrinolítico atuando sobre o fibrinogênio), e razoavelmente plausível para um fármaco
com ação sobre uma enzima, canal iônico ou receptores acoplados à proteína G ou
ligados a quinases localizados na membrana celular, ela é menos aceitável para o caso de
receptores nucleares ou quando as células-alvo estão protegidas pela barreira
hematoencefálica. Neste último caso, talvez não seja surpreendente que, apesar de
esforços consideráveis, nunca se provou ser clinicamente útil medir a concentração
plasmática de fármacos antidepressivosou antipsicóticos, para os quais, há, além disso,
as complexas vias metabólicas com os diversos metabólitos ativos. É, em alguma
extensão, surpreendente que essa abordagem funcione bem no caso de alguns fármacos
de ação central, particularmente os antiepilépticos e o lítio.
A segunda premissa não se aplica a fármacos que formem uma ligação covalente
estável com seus alvos e, assim, produzem um efeito com duração superior à sua
presença em solução. Exemplos incluem os efeitos antiplaquetários da aspirina e do
clopidogrel (Cap. 24) e os efeitos de alguns inibidores da monoamino-oxidase (Cap. 47).
Em outros casos, fármacos em uso terapêutico têm sua ação somente após um
determinado tempo (p. ex., antidepressivos, Cap. 47), ou gradualmente induzem
tolerância (p. ex., opioides, Cap. 42) ou adaptações fisiológicas (p. ex., corticoesteroides,
Cap. 33) que alteram a relação entre a concentração e o efeito do fármaco de maneira
tempo-dependente.
 U sos da farmacocinética
• Os estudos farmacocinéticos realizados durante o desenvolvimento de um fármaco
fundamentam os esquemas posológicos-padrão aprovados por agências reguladoras.
• Os clínicos, eventualmente, precisam individualizar os esquemas posológicos de acordo com variações individuais
observadas em determinados pacientes (p. ex., neonatos, pacientes com redução da função renal, ou um paciente
que esteja recebendo fármacos que interfiram no metabolismo do fármaco em questão; Cap. 9).
• Os efeitos do fármaco (farmacodinâmica) são frequentemente utilizados para tal individualização da dose, mas há
alguns fármacos (incluindo alguns anticonvulsivantes, imunossupressores e antineoplásicos) para os quais a faixa
terapêutica de concentrações plasmáticas está definida e para os quais é útil ajustar a dose para alcançar uma
concentração dentro dessa faixa.
• O conhecimento da cinética possibilita um ajuste racional da dose. Por exemplo:
– A frequência de dosagem de um fármaco como a gentamicina, eliminado através de excreção renal, pode
necessitar ser diminuída drasticamente no caso de um paciente com insuficiência renal (Cap. 51)
– O aumento da dose necessária para alcançar a faixa de concentração plasmática-alvo de um fármaco como a
fenitoína, que apresenta cinética de saturação (Cap. 45, Fig. 45.4), é muito menor que para um fármaco com
cinética linear.
• O conhecimento da t1/2 aproximada de um fármaco pode ser bastante útil, mesmo se
a concentração terapêutica não for conhecida para:
– Interpretar de maneira correta os eventos adversos que ocorrem após um tempo
considerável depois do início do tratamento regular (p. ex., benzodiazepínicos;
Cap. 44)
– Decidir sobre a necessidade ou não de uma dose de ataque no início do tratamento
com fármacos como digoxina e amiodarona (Cap. 21).
• O volume de distribuição (Vd) de um fármaco determina a quantidade de dose de
ataque necessária. Se Vd for grande (como para muitos antidepressivos tricíclicos), a
hemodiálise não será uma maneira efetiva para aumentar a taxa de eliminação no
tratamento de superdose.
 F armacocinética
• A depuração total (CLtot) de um fármaco é um parâmetro fundamental que descreve a
sua eliminação: a taxa de eliminação equivale a CLtot multiplicada pela concentração
plasmática.
• A CLtot determina a concentração plasmática em estado de equilíbrio (Ceq): Ceq =
velocidade de administração do fármaco/CLtot.
• Para muitos fármacos, a eliminação do plasma ocorre de maneira quase exponencial.
Tais fármacos podem ser descritos por um modelo no qual um organismo é tratado
como um compartimento único bem homogeneizado de volume Vd. O Vd é um
volume aparente que relaciona a quantidade de um fármaco no organismo em
qualquer momento com a sua concentração plasmática.
• A meia-vida de eliminação (t1/2) é diretamente proporcional ao Vd e inversamente
proporcional a CLtot.
• Com a administração repetida ou liberação prolongada de um fármaco, a
concentração plasmática chega a um valor de estado de equilíbrio após três a cinco
meias-vidas.
• Em situações de urgência, pode ser necessário administrar uma dose de ataque para
alcançar a concentração terapêutica rapidamente.
• A dose de ataque (L) necessária para obter uma desejada concentração plasmática
inicial (Calvo) é determinada por Vd: L = Calvo × Vd.
• Com frequência, é necessário adotar um modelo de dois compartimentos. Nesse
caso, as cinéticas são biexponenciais. Os dois compartimentos representam, de
maneira grosseira, os processos de transferência entre o plasma e tecidos (fase α) e a
eliminação do plasma (fase β).
• Alguns fármacos apresentam uma cinética de “saturação” não exponencial, com
importantes consequências clínicas, especialmente um aumento desproporcional na
concentração plasmática no estado de equilíbrio quando a dose diária é aumentada.
Referências e leitura complementar
Atkinson A.J., Daniels C.E., Dedrick R.L., et al, eds. Principles of Clinical Pharmacology. London: Academic Press, 2001.
(A seção sobre farmacocinética inclui a aplicação das transformações de Laplace, efeitos de doenças, abordagens compartimentais versus não compartimentais,
farmacocinética populacional, metabolismo e transporte de fármacos.)
Birkett, D. J. Pharmacokinetics Made Easy (revised), second ed. Sydney: McGraw–Hill Australia; 2002. (Excelente livro resumido,
que atende à promessa do título.)
Jambhekar, S. S., Breen, P. J. Basic Pharmacokinetics. London: Pharmaceutical Press; 2009. (Livro-texto básico.)
Rowland, M., Tozer, T.N., 2010. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Concepts and Applications. Wolters
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore. Online simulations by H. Derendorf and G. Hochhaus. (Texto excelente;
ênfase nas aplicações clínicas.).
Farmacocinética populacional
Sheiner, L. B, Rosenberg, B., Marethe, V. V. Estimation of population characteristics of pharmacokinetic parameters from
routine clinical data. J. Pharmacokinet. Biopharm. 1997; 5:445–479.
1Em dado momento, a farmacologia clínica se tornou tão associada à determinação de fármacos na urina, que os boatos
eram que os farmacologistas clínicos eram os novos alquimistas – que eles tinham transformado urina em passagens de
avião.
2Importantes, pois os efeitos adversos relacionados com a dose quase sempre ocorrem próximo a Cmáx.
3Por exemplo, as doses usadas em animais de experimentação precisam ser, em geral, muito maiores que as doses
humanas (na base de “unidade de peso corporal”), pois, em geral, o metabolismo de fármacos é muito mais rápido em
roedores – metadona (Cap. 42) é um dos muitos exemplos.
4A área é obtida por integração desde tempo = 0 até tempo = ∞ e é denominada AUC0–∞ (em que AUC = area under the
curve). A área sob a curva contém unidades de tempo – na abscissa – multiplicado pela concentração (massa/volume) – na
ordenada; assim, como seria de esperar, CL = Q/AUC0–∞ tem dimensão volume/tempo.
	Seção 1: Princípios gerais
	Capítulo 10: Farmacocinética
	Considerações gerais
	Introdução: definição e aplicações da farmacocinética
	A eliminação dos fármacos expressa através da depuração
	Modelo de compartimento único
	Modelos cinéticos mais complexos
	Farmacocinética populacional
	Limitações da farmacocinética