FARMACO 4 - FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

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FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 1
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
INTRODUÇÃO
Na maioria dos casos, a concentração dos fármacos nos seus 
locais de ação está relacionada à sua concentração na 
circulação sanguínea
.: a concentração plasmática do fármaco no organismo, vai 
determinar a duração e ação e efeito do fármaco no corpo
O nosso organismo é um sistema multicompartimentalizado, ou seja,
até chegar ao compartimento central, circulação sistêmica, o 
fármaco passa por diferentes compartimentos biológicos, 
diferentes locais do nosso organismo, sendo que estes, 
influenciam na concentração de fármaco que chega à circulação 
sistêmica, como o efeito de primeira passagem, por exemplo.
⇡ [] plasmática e ⇡ tempo = ⇡intensidade e duração da ação e 
efeito do fármaco
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 2
As interações entre absorção, distribuição, biotransformação e 
eliminação de um fármaco determinam sua concentração 
plasmática e estabelecem sua capacidade de alcançar o órgão-
alvo em uma concentração efetiva
O efeito farmacológico resultante, pode ser a resposta clínica 
desejada ou um efeito tóxico ou adverso .: esse efeito depende 
da quantidade do fármaco em função do tempo na concentração 
sanguínea sistêmica .: a concentração plasmática vai 
determinar o feito farmacológico resultante, que pode ser 
tóxico, desejado ou adverso
Com frequência, a duração desejada de uma terapia 
farmacológica é maior do que a que pode ser obtida por dose 
única, tornando necessário o uso de múltiplas doses, para 
proporcionar concentrações plasmáticas relativamente 
constantes do fármaco, dentro dos limites de sua eficácia e 
toxicidade
Ou seja, frequentemente, precisa-se de mais de uma dose para que 
o efeito farmacológico desejável seja alcançado na intensidade e 
duração desejada .: geralmente, a terapia farmacológica tem 
duração maior do que apenas uma terapia de dose única .: são 
terapias de doses repetidas, em que não se atinge um efeito na 
intensidade e duração desejada com apenas uma dose
A farmacocinética clínica relaciona os feitos farmacológicos 
de um fármaco, (efeito clínico desejado, efeito adverso ou 
tóxico) com sua concentração em determinado compartimento 
acessível do corpo (p. ex., sangue ou plasma), na medida em 
que se alteram com o tempo
Logo... relação PK (farmacocinética)/PD (farmacodinâmica)
A concentração plasmática de um fármaco, dependendo de sua 
quantidade e duração, será o principal determinante para que o 
fármaco consiga acessar seu local de ação, assim, quando 
alterada, será também a responsável por alterar a intensidade e 
duração do efeito farmacológico, ou seja, se a concentração 
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plasmática varias, seu efeito farmacológico também será alterado 
em tempo de duração e intensidade
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
↳ A farmacocinética clínica tem como objetivo estabelecer uma 
relação quantitativa entre dose e efeito (PK/PD) dos respectivos 
fármacos, para interpretar as mensurações de suas concentrações 
nos líquidos biológicos e seu ajuste por meio de alterações das 
doses para benefício do paciente
.: as alterações nas doses vão influenciar tanto no efeito quanto
na duração desse efeito farmacológico
A janela terapêutica é um 
gráfico que relaciona a 
concentração plasmática do 
fármaco em função do tempo, 
este, em minutos.
Com isso, entende-se que 
quando um fármaco é 
administrado no organismo, a 
[] plasmático do fármaco vai 
aumentar em função em função 
do tempo obedecendo períodos 
de estímulos, aumentando 
quanto maior for o intervalo 
de tempo, até chegar ao pico, 
onde o máximo administrado foi 
absorvido, sendo o fármaco 
distribuído, saindo dos vasos 
para os tecidos extra-
vasculares, e por fim 
eliminado do organismo
Contudo, a janela terapêutica 
determina que ao se 
administrar um fármaco, sua 
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Dessa forma, a janela 
terapêutica é essencial para a 
determinação, em função do 
tempo, quanto do fármaco é 
necessário para gerar o efeito 
terapêutico; se o fármaco em 
uma []X está tendo um efeito 
tóxico, se atingiu ou 
ultrapassou a CMEadversa; além 
de possibilitar que seja 
mensurada a [] plasmática 
subterapêutica de um fármaco, 
ou seja, saber quanto o 
fármaco não consegue, mesmo 
presente na circulação 
sistêmica, promover efeito 
terapêutico
concentração plasmática vai 
aumentar até o ponto em que se 
tem a concentração efetiva 
desejada do fármaco, ou seja, 
a concentração em que o 
fármaco começa a "fazer 
efeito", a concentração mínima 
em que se tem o efeito 
farmacológico desejado (linha 
CEMdesejada). 
Abaixo da CMEdesejada → não se 
tem efeito farmacológico 
evidenciado, uma vez que a 
quantidade de fármaco que sai 
do sangue para o tecido alvo, 
não é suficiente para gerar a 
ação e o efeito esperados .: 
efeito subterapêutico
Acima da CMEdesejada → efeito 
farmacológico terapêutico 
observado
Acima da CMEadversa → efeito 
terapêutico tóxico
↳ O objetivo da farmacocinética clínica nada mais é do que 
planejar esquemas terapêuticos, geralmente de doses repetidas, 
que façam com que a concentração plasmática do fármaco seja 
suficiente para atingir e ultrapassar a CMEdesejada, sem que 
atinja a CMEadversa, e que, essa concentração plasmática do 
fármaco seja mantida em função do tempo dentro da janela 
terapêutica, possibilitando então, uma maior chance de uma 
terapia segura, em decorrência da redução da chance de promoção 
do efeito tóxico, e, eficaz, já que ultrapassou a CEMdesejada, e 
consequentemente apresenta efeito terapêutico desejado
IMPORTANTE
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➥ Correlações entre a janela terapêutica e as diferentes 
concentrações plasmáticas de um mesmo fármaco, ou de diferentes 
fármacos, que podem variar de acordo com a dose, escolha da via, 
esquema de administração, se interage com outro ou não, se 
permanece mais tempo ou menos tempo no organismo, ...
Verde → curva de controle do painel A
Amarela → ultrapassa a concentração mínima para o efeito 
terapêutico, mas toca a concentração mínima para o efeito tóxico 
.: tem-se grandes chances de o paciente apresentar efeitos 
tóxicos, uma vez que a dose administrada foi uma dose que gerou 
uma concentração plasmática que atingiu a concentração tóxica; 
absorção mais rápida; tal ponto pode ser alterado mediante a uma 
mudança da via de administração .: a curva amarela foi gerada 
justamente ou por uma quantidade maior de fármaco, ou, com a 
mesma dose mas administrado de forma distinta, quando comparado à
via utilizada na administração do medicamento analisado na linha 
verde
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(nesse caso, como tem a linha azul dizendo que a dose foi maior, 
supõe-se que na linha amarela a dose foi a mesma da linha verde, 
sendo o fator modificado a via de administração, e por isso que a
absorção foi mais rápida, gerando uma concentração plasmática 
maior do que a curva verde, que atingiu a faixa tóxica)
Azul → dose maior; ultrapassa a CMEdesejava, mas, ultrapassa toca 
à faixa tóxica .: tem-se um fármaco administrado pela mesmo via 
do da curva verde, mas, com uma dose maior, a qual, pode gerar 
uma concentração plasmática que atinja a janela terapêutica, 
ultrapasse a concentração mínima para a janela terapêutica, mas o
fato dessa concentração ser muito alta, em decorrência da dose 
elevada à necessária para um efeito desejável, pode gerar uma [] 
plasmática que atinja a mínima para o efeito tóxico .: gerando 
efeito indesejáveis tóxicos
OBS: Como se aumenta a velocidade de eliminação de um fármaco? 
Administrando o fármaco junto com outro, o que vai acabar fazendo
com que um aumente a velocidade de metabolismo/biotransformação 
do outro, que consequentemente terá sua eliminação mais rápida
Vermelha → eliminação mais rápida em função do tempo; pode gerar 
um efeito terapêutico, já que atravessou a CMEdesejável, 
entretanto a intensidade e a duração do efeito será muitomenor 
do que se o fármaco fosse administrado sozinho, ou seja, se ele 
não interagisse com outro
➥ Contudo, observa-se que a janela terapêutica é essencial para 
dizer se a dose do fármaco está gerando uma concentração 
plasmática segura ou não, ou, se é uma dose subterapêutica, ou 
seja, a farmacocinética clínica se relaciona com um aumento da 
eficácia terapêutica
A importância da farmacocinética na assistência ao paciente, 
relaciona-se com o aumento da eficácia terapêutica e a redução 
dos efeitos indesejáveis, que podem ser obtidos pela aplicação 
dos seus princípios durante a seleção e modificação dos 
esquemas posológicos
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O objetivo é sempre tentar evitar que a concentração do fármaco 
se aproxime muito da CMEadversa, buscando sempre deiar a terapia 
medicamentosa cada vez mais segura, por meio da aplicação dos 
princípios da farmacocinética clínica
PARÂMETROS QUE DETERMINAM A DISPOSIÇÃO DO FÁRMACO EM SEU LOCAL DE
AÇÃO E A DURAÇÃO DE SEU EFEITO
BIODISPONIBILIDADE
↳ Fração (concentração) do fármaco, inalterada, que alcança a 
circulação sistêmica, após ter sido administrada no organismo
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0 < F ≤ 1
Via intravenosa → F = 1
Outras vias → F < 1
IMPORTANTE - MODELOS FARMACOCINÉTICOS
Objetivo: Estabelecer uma hipótese simples, para descrever um 
sistema biológico complexo, nosso organismo, de tal forma, que se
possa desenvolver equações matemáticas que descrevam a evolução 
temporal da concentração de um fármaco (e dos seus metabólitos) 
no corpo .: objetivam exatamente desenvolver equações que 
possibilitem um estudo da evolução temporal das concentrações 
plasmáticas de um fármaco, ou de seus metabólitos, no nosso 
organismo
 Leis das velocidades
Ordem da cinética: A ordem de uma reação indica como a 
concentração do fármaco influencia a velocidade da reação
V = velocidade
Cinética de primeira ordem 
(n=1)
Cinética de ordem zero 
(n=0)
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k = constante da reação; 0,693
Q = concentração
n = ordem da reação
Cinética de ordem n (ex.: 
n=2)
OBS:
Cinética de ordem zero → não segue um padrão exponencial de 
eliminação, sendo inicialmente linear, com o fármaco sendo 
retirado em quantidades fixas, não dependendo da concentração 
plasmática, ou seja, se a dose aumentar, não aumenta a eliminação
.: tem-se uma saturação da enzima que metaboliza a substância, 
sendo sempre metabolizada uma quantidade constante da droga na 
unidade de tempo .: a alteração na concentração não altera a 
velocidade da reação .: constante
Ex.: etanol, fenitoína (anticonvulsionante), salicilato
Cinética de primeira ordem → é quando a velocidade de 
desaparecimento de um fármaco é exponencial, ou seja, em que uma 
fração constante é eliminada por uma unidade de tempo, ou seja, 
50% são sempre eliminados, por exemplo. Este tipo de eliminação 
depende da concentração plasmática, uma vez que com o aumento da 
administração do medicamento mais fármaco será eliminado; 
continua-se eliminando os mesmos 50%, mas este 50% vai estar 
representando um valor maior .: se a concentração (Q) dobrar, a 
velocidade da reação dobrará .: tem-se uma relação linear entre a
velocidade de eliminação e a concentração do fármaco
Cinética de segunda ordem → ao dobrarmos a concentração, a 
velocidade aumentará em 2n (2 elevado a n); para uma reação de 
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segunda ordem, a relação entre a concentração não é linear 
(gráfico semilogarítmico)
MODELO LINEAR
↳ Aberto: 1 compartimento .: modelo monocompartimentalizado
↳ Cinética de 1° ordem .: a concentração varia de forma linear 
com a velocidade de qualquer tipo de reação a ser estudada
↳ Características:
Absorção instantânea (i.v.)
Distribuição instantânea, uma vez que não se tem barreiras de 
um compartimento para outro, já que considera-se o corpo como 
apenas UM compartimento
Eliminação de primeira ordem .: urina
OBS: Na prática não existe essa distribuição instantânea, a 
distribuição dos fármacos ocorre lentamente, não obedecendo a 
cinética de primeira ordem .: o modelo linear não é útil para se 
estudar a velocidade de distribuição, sendo útil apenas para o 
estudo da velocidade de absorção e eliminação, ambas, obedecendo 
uma cinética de primeira ordem
MODELO ABERTO MULTICOMPARTIMENTALIZADO NÃO-LINAR
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↳ Características: 
Absorção instantânea (i.v.)
Distribuição lenta → primeiro para os órgãos mais 
vascularizados, e depois, que se chega a um equilíbrio entre a 
contração extra-vascular e intra-vascular
Eliminação de primeira ordem
.: é útil para estudar principalmente, a distribuição dos 
fármacos, que ocorre de forma lenta, não-linear, obedecendo uma 
cinética de 2° ordem
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
↳ O volume de distribuição, é o volume aparente (não é real) de 
distribuição do fármaco; dá um índice de quanto o fármaco é 
distribuído peara os tecidos
Vd = volume de distribuição
Q = dose administrada
Cp = concentração plasmática 
do fármaco no estado de 
equilíbrio
↳ É o volume de líquido, do nosso organismo, que o fármaco 
ocuparia, se todo o fármaco presente no corpo estivesse em 
solução, na mesma concentração do que no plasma .: é o volume 
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necessário para comportar a quantidade de fármaco que é 
administrada e se distribui pelos vasos sanguíneos e tecidos 
extra-vasculares, pelos diferentes compartimentos biológicos
DEPURAÇÃO (CLEARANCE - CL)
↳ É a medida da capacidade do corpo em eliminar um fármaco .: é 
a quantificação do quanto de fármaco está sendo eliminado em um 
determinado volume em função do tempo, estuda-se a eficiência 
através da taxa em que o fármaco está sendo eliminado
Unidade: volume/tempo
CL = clearance
Vd = volume de distribuição
Cp = concentração plasmática 
no estado de equilíbrio
OBS: Eliminação Vs Depuração 
Enquanto a eliminação é um fenômeno, o fenômeno farmacocinético 
pelo qual os fármacos são eliminados do organismo, enquanto a 
depuração mede a eficiência da taxa de eliminação, ou seja, mede 
a eficiência pela qual o fármaco está sendo eliminado no 
orgnanismo
↳ É a fração do Vd ao qual o fármaco é removido, por unidade de 
tempo
↳ Característica: não depende da concentração plasmática do 
fármaco, já que depende da cinética de primeira ordem, seja num 
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modelo de um compartimento ou multicompartimentalizado
↳ O clearance é o parâmetro que limita, de modo significativo, o 
tempo de ação de um fármaco sobre os seus alvos e/ou receptores 
fisiológicos .: o clearence que vai determinar quanto tempo o 
fármaco vai permanecer no organismo
⇡ velocidade de depuração do fármaco no organismo .: ⇣ tempo 
para se ligar em seus receptores .: ⇣ efeito farmacológico
↳ Dessa forma, a depuração é inversamente proporcional a duração 
e intensidade do efeito farmacológico, uma vez que quanto maior 
for a depuração, menor será a duração de ação do fármaco, assim 
como a intensidade do efeito
↳ Apesar de a biotransformação e a eliminação serem processos 
farmacocinéticos distintos, o parâmetro farmacológico final é 
equivalente - redução dos níveis circulantes do fármaco ativo
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.: 
CL = CLhepático + CLrenal/[Fármaco]plasmak
↳ Assim, ambos são frequentemente designados, em seu conjunto, 
como mecanismo de depuração, e os princípios de depuração podem 
ser aplicados aos dois: 
MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO
↳ t1/2: A meia-vida de eliminação de um fármaco é definida como 
um tempo durante o qual sua concentração no plasma diminui para a
metade de seu valor original
O conhecimento dessa informação torna possível ao médico 
calcular a frequência de doses necessárias para manter a 
concentração plasmática dentro da faixa terapêutica
Se as concentrações plasmáticas do fármaco diminuem de modo 
log-linear, teremos uma constante k (K = 0,693)
Nesse modelo, a meia-vida (t1/2) de eliminação depende apenasdo volume de distribuição e da depuração do fármaco
Exemplos:
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Este gráfico, representa o modelo de um compartimento, haja vista
que a concentração plasmática do fármaco em função do tempo está 
reduzindo de maneira linear, o que caracteriza uma cinética de 
primeira ordem
Ex.: Curvas de concentração plasmática-tempo decorrido após a 
administração de um fármaco (500mg) a um paciente de 70 kg
As concentrações plasmáticas do fármaco foram mensuradas em 
intervalos de 2 horas após sua administração (v.i.)
O gráfico semilogarítmico da concentração plasmática (Cp) versus 
tempo sugere que o fármaco é eliminado de um único compartimento 
(gráfico com linha reta; linear), por um processo de primeira 
ordem com t1/2 de 4 horas
No caso desse gráfico...
O volume de distribuição (Vd) pode ser determinado com base no 
valor da Cp obtido por extrapolação ao tempo zero (Cp = 16 mcg/ml
O volume de distribuição do modelo unicompartimental é de 31,3 L 
ou o,45 L/Kg (paciente de 70 kg)
A depuração desse fármaco é de 90 mL/min; para o modelo 
unicompartimentar
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Este gráfico, não obedece a cinética de primeira ordem, mas sim, 
uma distribuilção lenta, com um gráfico semilogarítmico, logo, é 
um gráfico de segunda ordem, considerando que o organismo é 
multicompartimentalizado
OBS: Nesses casos, o melhor é calcular a meia-vida por meio de 
uma análise gráfica, mas, no que diz respeito aos valores de Vd e
CL, estes, são calculados de outra maneira.
A coleta de uma amostra antes de 2 horas indica que o fármaco 
segue uma cinética multiexponencial. 
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A t1/2 de disposição terminal é de 4 horas, a depuração ´de 84 
mL/min e o Vd é de 26,8 L.
Neste caso, quando consideramos o modelo multicompartimentalizado
(multiexponencial), o ideal é calcular os parâmetros, como Vd e 
CL (área sobre a curva) através de suas fórmulas nativas
Esse modelo é o ideal para o cálculo de t1/2, Vd e CL, já que 
considera o organismo de forma multicompartimental.
PLANEJAMENTO E OTIMIZAÇÃO DOS ESQUEMAS POSOLÓGICOS
OBS: Posologia é o ramo da terapêutica que se ocupa da dosagem 
dos medicamentos, ou seja, com a indicação da dose adequada de um
medicamento a cada paciente em particular/específico
↳ Imediatamente após iniciar terapia farmacológica, a taxa de 
entrada do fármaco no corpo é muito maior do que a taxa de 
eliminação
↳ Como consequência, sua concentração no sangue aumenta
↳ Supondo que a eliminação siga a cinética de primeira ordem, a 
taxa de eliminação também se eleva, à medida que a concentração 
plasmática do fármaco aumenta, porque essa taxa é proporcional à 
concentração plasmática
↳ O estado de equilíbrio dinâmico é alcançado quando as duas 
taxas tornam-se iguais, ou seja, é alcançado quando a taxa de 
entrada se torna igual a taxa de eliminação do fármaco
Tentrada = Teliminação
↳ Concentração plasmática no estado de equilíbrio:
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↳ Na maioria dos esquemas posológicos, os níveis de fármacos 
acumulam-se depois de cada dose sucessiva, e o estado de 
equilíbrio dinâmico só é alcançado quando a quantidade de 
medicamento que entra no sistema é igual à que está sendo 
removida
Considerando uma dose de 500 
mg de determinado fármaco, 
como o equilíbrio é atingido?
OBS: Lembrar que esse sistema posológico em sua grande maioria é 
baseado na terapia de doses repetidas
OBS: Geralmente, o equilíbrio dinâmico é obtido na terapia de 
doses repetidas, na quarta meia-vida; 4 t1/2; sendo que vale 
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lembrar que não se espera uma eliminação total do fármaco para a 
ingestão de um novo medicamento
↳ Em nível clínico, é preciso lembrar-se desse princípio ao 
modificar o esquema posológico, visto que devem ocorrer pelo 
menos quatro a cinco meias-vidas de eliminação para que seja 
alcançado o novo estado de equilíbrio dinâmico
OBS: Esse equilíbrio dinâmico tem que ser atingido dentro da 
janela terapêutica
DOSE DE MANUTENÇÃO
↳ Na maioria das situações clínicas, os fármacos são 
administrados em uma série de doses repetidas ou em infusão 
contínua, para manter a concentração de equilíbrio do fármaco 
dentro da janela terapêutica
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↳ O cálculo da dose de manutenção apropriada é um dos objetivos 
do tratamento
↳ Para manter a concentração-alvo em estado de equilíbrio, a 
frequência de administração é ajustada, de modo que a taxa de 
entrada seja igual à de eliminação
↳ Essa relação está expressa a seguir, em termos de 
concentração-alvo desejável:
Exemplo...
A digoxina (aumenta a força de contração da musculatura cardíaca 
.: trata a insuficiência cardíaca descompensada) oral precisa ser
usada em uma dose de manutenção para "digitalizar" (o fármaco vai
agir sobre o coração do paciente aumentando a força de contração 
e tratando a insufiência cardíaca congestiva do paciente) 
gradativamente um paciente de 63 anos com insuficiência cardíaca 
congestiva. Sabendo-se que a concentração plasmática de 
equilíbrio para esse caso é de 0,75 µg/ml e que, o clearance da 
digoxina é aproximadamente 0,92 ml/min.kg e que sua 
biodisponibilidade é de 70% (0,7), calcule a frequência de 
administração.
Peso do paciente = 84 kg
Frequência de administração = CP alvo . CL
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DOSE DE ATAQUE
↳ A dose de ataque constitui uma ou uma série de doses 
administradas no início da terapia, com o objetivo de alcançar a 
concentração-alvo (Cp alvo) rapidamente
↳ Essa estratégia é importante, quando o tempo para alcançar o 
estado de equilíbrio estável for demasiadamente longo para o 
quadro clínico em questão, utilizando-se apenas doses de 
manutenção sucessivas
↳ A dose de ataque pode ser determinada, de acordo com a 
equação:
Exemplo...
A administração do digitálico ("digitalização") ao paciente 
descrito anteriormente é gradativa, se apenas a dose de 
manutenção for administrada (no mínimo durante 12 dias, tomando 
como base a meia-vida = 3,1 dias). Uma resposta mais rápida 
poderia ser obtida (se fosse considerada necessária) usando uma 
dose de ataque. Nesse caso, a Cp alvo de 0,9 µg/ml foi escolhida 
como valor a ser alcançado abaixo do nível máximo recomendado de 
1,0 µg/mL. Considerando um Vd de 496L, calcule a dose de ataque.
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