Mutações Genéticas e suas Variações

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Genética Médica – aula dia 07/04/2021 – Prof. Cláudia - Letícia Wetler
MUTAÇÕES
● Diversidade da população humana
● Variedade fenotípica > alterações genéticas > mutações
● Mesmo mecanismo que gera diferenças nas características físicas também geram diferenças
fisiológicas/de saúde
O QUE É UMA MUTAÇÃO?
● Alterações hereditárias na sequência do material genético (DNA) – novas versões de um gene
(ALELOS);
● Hereditariedade: em termos de pai para filhos e em termos de uma célula originar outras.
● Quando uma célula se divide em duas células filhas > hereditariedade > células filhas herdaram
material genético da célula mãe > hereditariedade no processo de formação de células no
processo de mitose > exemplo: câncer
● Algumas causadas/origens das mutações: Erros na replicação, substâncias químicas ou físicas
(interferem na ligação entre as estruturas do DNA > gera erros na molécula do DNA)
● Mutante (gene alterado/modificado devido à mutação) X selvagem (gene original/sem mutação)
● São fontes primárias da variabilidade dos seres vivos.
● Ocorrem ao acaso, não tem qualquer relação com as necessidades do organismo.
● São aleatórias, pois não tem como definir onde as mutações irão acontecer > pode ocorrer em
qualquer local do DNA.
● São espontâneas (erro das enzimas de replicação do DNA) ou podem ser induzidas por
agentes externos como radiações ionizantes, luz solar excessiva, certas substâncias
(mutagenicidade – potencial mutagênico).
MUTAÇÃO E POLIMORFISMO
● Mutação: mudanças na sequência do DNA de um indivíduo > novo alelo/alelo mutante
● Polimorfismo: alelo mutante deve ter frequência maior que 1% na população > número de
sequenciamento é pequeno para identificar variantes com frequência muito baixa (<1-2%);
mutações deletérias raras – não caracterizam um polimorfismo; manifestações clínicas –
mutações raras; mutações comuns – anemia falciforme (seleção natural – malária)
● Toda mutação vai promover uma mudança na sequência do material genético gerando um alelo
novo que será o alelo mutante, mas não pode falar que o alelo novo é um polimorfismo genético
pois para a mutação ser considerada polimorfismo tem que ter uma frequência maior que 1% na
população > se for menos a mutação é apenas variação.
● Mutações que geram manifestações clínicas > raras > exemplo: anemia falciforme > polimorfismo
no continente africano
● Farmacogenética > leva em conta algumas características genéticas dos indivíduos para
determinar algumas respostas farmacológicas > realidade ainda distante.
● As mutações podem ocorrer pois tem genes que estão muito próximos no cromossomo > no
crossing over não se separam > são herdados juntos.
● Progeria (afeta uma em cada 4 milhões de pessoas): muito rara; mal funcionamento de alguns
componentes do citoesqueleto durante a divisão celular; instabilidade nuclear; aparência
envelhecida, anormalidade nas juntas, arteriosclerose, AVC; maior tempo de vida foi 13 anos.
● Albinismo: causado por uma mutação no gene da enzima tirozinase que age na pigmentação da
pele; frequência > 0,2 – 0,4 > dependente da população.
● Síndrome do cabelo impenteável: mutação de três genes > PADI3, TGM3 e TCHH;
aproximadamente 100 casos reportados (pode existir mais casos, haja vista o não relato dos
mesmos); alteração no formato dos fios de cabelo (“protuberâncias”) > só gera uma alteração
estrutural nos fios.
TIPOS DE MUTAÇÃO
● Mutação somática: ocorre nas células somáticas do corpo
● Mutação germinativa (gamética): ocorre nas células germinativas, em geral não afeta o indivíduo
e sim sua prole e, possivelmente, as próximas gerações.
● Em relação aos efeitos fenotípicos > mutações de ganho de função; mutações de perda de
função; também podem ser silenciosas.
● Mutações gênicas > ocorrem em extensão menor do material genético > em regiões gênicas >
afetam alguns pares de bases
● Mutações cromossômicas > afetam a estrutura ou o número dos cromossomos > podem ser
numéricas (afetam o número de cromossomos na célula) ou estruturais; causam mais dados do
que as mutações gênicas, pois atingem regiões maiores.
MUTAÇÕES GÊNICAS
● Substituição: substitui uma base por outra no DNA
1. Mutação silenciosa > não afeta o fenótipo: é muito comum e responsável pela diversidade
genética que não é expressa fenotipicamente
2. Mutação Missense > mutação de sentido trocado: modificação de um par de base que vai alterar
o códon de forma que altere a proteína final. Tipos: direta – AA original > novo AA; reversa: novo
AA > AA original (volta para a característica selvagem/original).
3. Mutação Nonsense > sem sentido: forma um STOP códon, originando uma proteína mais curta.
4. Mutação nula > não ocorre a formação da proteína.
● Podem afetar: regiões codificadoras, não codificadoras, reguladoras, junção de íntrons e éxons
influenciar no splicing (osteogênese imperfeita)
● Alteração grande na região promotora pode gerar uma mutação nula pois não tem
reconhecimento para a formação da proteína.
● Osteogênese imperfeita: hereditária e genética; mutação rara; afeta dois genes (um no
cromossomo 7 e outro no 17) relacionados com a síntese do colágeno (proteína que faz parte da
estrutura óssea); ossos frágeis que se quebram com facilidade; diagnóstico feito com dados
clínicos.
● InDel > inserção e deleção > ocorrem em poucos pares de bases > na grande maioria das vezes
altera os códons do ponto mutado para frente
1. Inserção: adição de uma ou mais bases ao DNA > altera toda a sequência a partir da mutação >
mutação de ponto se alterar uma base.
2. Deleção: remoção de uma ou mais bases do DNA > altera AA que serão colocados na proteína
● SNPs > troca de apenas uma base
● STRs > sequências repetidas uma após a outra > enzima quando encontra várias repetições tem
mais chance de cometer erros > retirar ou acrescentar AA > gera variações. Se essa STR estiver
em regiões gênicas podem influenciar características fisiológicas e anatômicas. Tem STR que
ocorrem em regiões não gênicas > uma das tecnologias para teste de paternidade (regiões não
codificadoras > para conseguir identificar o número de repetições correto, sem mutações).
Exemplo: quando as STRs ocorrem em região gênica > hemofilia > níveis reduzidos de fator VIII
ou de Factor IX > problemas na coagulação sanguínea. Os STRs são conhecidos como “DNA
microssatélites”.
MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS
● Vários pares de bases envolvidas.
● Mutações cromossômicas numéricas:
1. Euploidias: envolvem todo o conjunto de cromossomos (haploide = 23; diploide = 46).
i. Haploidia (n): cromossomos em dose simples > gametas
ii. Poliploidia > alteração em todos os cromossomos > três, quatro ou mais genomas >
exemplo: triploidia (3n) – gameta haploide + gameta diploide OU dispermia (fertilização por
dois espermatozoides).
2. Aneuploidia: envolve um ou mais cromossomos de cada par
i. Nulissomia (2n-2): perde os dois cromossomos do mesmo tipo – geralmente fatal);
ii. monossomia (2n-1): perda de um dos cromossomos do par – Síndrome de Turner (chr X)
iii. trissomia (2n+1): acréscimo de um cromossomo – maior importância clínica
(compatibilidade com a vida) – Síndrome de Down.
● Anomalia cromossômica numérica:
i. Síndrome de Down: trissomia do 21; aneuploidia mais viável no ser humano.
ii. Síndrome de Edwards: trissomia do 18
iii. Síndrome de Patau: trissomia do 13
● Características das síndromes estão relacionadas com o gene a mais ou a menos.
● Mutações cromossômicas estruturais: na estrutura do cromossomo > espontâneas ou por agentes
mutagênicos; alterações no número ou na localização dos genes.
1. Deleções: perda de segmentos cromossômicos; parte que sofre deleção é degradada.
i. terminal (se ocorrer nas pontas dos cromossomos)
ii. intersticial (ocorre no meio do cromossomo – outras partes se juntam).
2. Duplicações: repetição de um segmento cromossômico (menos prejudicial do que a deleção).
Problemas no crossing-over; comprometimento de gametas.
3. Cromossomo em anel > deleções terminais nas duas extremidades seguidasde junção;
instabilidade na divisão celular.
4. Inversão: mutação de 180° na direção de um segmento; quebra de dois sítios seguidos de
junção do segmento invertido; rearranjos balanceados – raramente causam problemas;
possibilidade de gametas não balanceados – problemas no crossing-over > prole pode ter
alterações. Nem sempre leva alteração na expressão genica – depende onde houve a quebra do
gene > se não ocorre em regiões genéticas geralmente não causam problemas estruturas –
rearranjos balanceados. Pericêntrica – quando envolve o centrômero; Paracêntrico – não engloba
o centrômero.
5. Translocação: troca de lugar de um determinado fragmento > primeiro tem uma quebra > o
fragmento vai para outro cromossomo ou para uma outra parte do mesmo cromossomo.
Transferência de um fragmento entre cromossomos > geralmente não homólogos; necessidade
de quebra em dois cromossomos + junção. Dois tipos: I) Não recíproca: apenas um chr recebe o
segmento; II) troca entre dois cromossomos.
PORQUE MUTAÇÕES SÃO IMPORTANTES?
● É através das mutações que surge a diversidade genética/diferenças entre as pessoas no que
tange as condições de saúde.
● Onde vão agir: deriva gênica e seleção natural > adaptação e especiação > saúde
● As mutações já estão presentes na população > com alterações no cenário que vão exigir
vantagens para sobrevivência as mutações se evidenciam.
● Seleção natural “mede” a nossa adaptação a determinado cenário > seleciona os mais
resistentes/aptas a determinadas condições ambientais.
● Mutações que envolvem uma família inteira > quando olhar um sintoma pensar nas questões
genéticas.
ADAPTAÇÃO: ANEMIA FALCIFORME E MALÁRIA
● Hemoglobina em heterozigose – confere proteção contra a malária.
● Enzima Heme oxigenasse-1 – expressão induzida na anemia falciforme.
● Alta concentração de CO, o que previne a invasão e o crescimento do Plasmodium.
● Anemia falciforme possui maior frequência populacional em indivíduos de descendência africana.
● Na anemia falciforme há alteração do AA Glu pelo AA Val > altera a forma da hemácia (mudança
estrutural da célula) > fica em forma de foice > apresenta alta concentração de CO > ambiente
tóxico para o crescimento do Plasmodium que causa a malária > para as pessoas da região
africana com alta incidência de malária é vantagem ter alterações nas hemácias.
● Para algumas populações é vantagem uma determinada característica, já para outras populações
é uma desvantagem.
● Indivíduos com traço > um alelo normal (selvagem) e um alterado (mutante).