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1 1 MUTAÇÕES SUMÁRIO INTRODUÇÃO E MAPAS CONCEITUAIS…………………………..01 MUTAÇÃOES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS………………03 MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS……………………18 MUTAÇÕES GÊNICAS………………………………………………...33 EXERCÍCIOS……………………………………………………………42 GABARITOS……………………………………………………………52 INTRODUÇÃO E MAPAS CONCEITUAIS Mutação é uma alteração, natural ou induzida por algum agente mutagênico, que ocorre no genoma (material genético do organismo ou vírus). Ela pode ocorrer tanto em células somáticas como em células germinativas, podendo, assim, ser herdada. As mutações são as principais fontes de variabilidade genética, influenciando diretamente o processo de evolução dos seres vivos. Podem ser classificadas de acordo com o lugar onde ocorrem e efeitos causados. https://www.biologianet.com/biodiversidade/virus.htm https://www.biologianet.com/biodiversidade/o-que-sao-seres-vivos.htm 2 2 MUTAÇÕES A mutação provoca uma alteração que ocorre no material genético dos indivíduos. Podem originar-se de forma natural, durante os processos de mitose, meiose ou síntese proteica, ou ser decorrente da ação de algum agente mutagênico. Também podem ocorrer em três níveis: 1. Molecular: pode também ser chamada de mutação genética ou pontual, afeta um nucleotídeo ou um grupo de nucleotídeos do DNA; 2. Cromossômica: ocorre em mais de um gene, afetando, assim, a estrutura do cromossomo; 3. Genômica: altera o conjunto do genoma, podendo afetar o número total de cromossomos ou os cromossomos presentes nos pares de forma individual. Esse tipo de mutação é responsável por causar algumas síndromes, como a síndrome de Down. https://www.biologianet.com/biologia-celular/mitose.htm https://www.biologianet.com/biologia-celular/meiose.htm https://www.biologianet.com/biologia-celular/dna.htm https://www.biologianet.com/genetica/genes.htm https://www.biologianet.com/biologia-celular/cromossomos.htm 3 3 MUTAÇÕES CONSIDERAÇÕES GERAIS Além das modificações que afetam o DNA propriamente dito, denominadas, especificamente, mutações gênicas, pontuais ou puntiformes, existe uma série de outras que atingem diretamente os cromossomos, tanto autossômicos, quanto sexuais, chamadas mutações cromossômicas ou aberrações cromossômicas, que podem afetar o cariótipo dos indivíduos, qualitativamente ou quantitativamente. Dessa forma, podemos conceituar mutação cromossômica como toda e qualquer alteração que interfere no número ou na estrutura dos cromossomos de uma célula. Neste contexto, elas podem afetar fragmentos de um cromossomo, cromossomos inteiros ou até lotes completos de cromossomos e podem ser induzidas por agentes externos, como o raio-X. Normalmente, elas são prejudiciais para o portador e para os descendentes. Calcula-se, inclusive, que cerca de 5% dos diferentes tipos de câncer, que se desenvolvem nos seres humanos, tenham origem a partir de alterações cromossômica. Há, contudo, algumas mutações que podem ser benéficas e melhoram a capacidade de sobrevivência dos indivíduos das novas gerações. Por outro lado, as mutações são uma fonte importante de variabilidade genética, que permite a diversidade de organismos e a evolução das espécies. Ao contrário das mutações génicas, que são reconhecidas através da sua manifestação no fenótipo, as mutações cromossómicas são, via de regra, detectadas pela observação do cariótipo do indivíduo afetado. Nas mutações cromossômicas, ocorrem alterações de partes inteiras de cromossomos, modificando a sequência de genes de um cromossomo (mutações estruturais) ou o número de cromossomos (mutações numéricas). Elas interferem, em última MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS 4 4 MUTAÇÕES análise, no número ou na estrutura (forma) dos cromossomos. Embora não formem novas versões de genes, como as mutações pontuais, elas contribuem para que ocorra variabilidade gênica, sendo consideradas, portanto, um dos fatores da evolução, já que possibilitam o surgimento de novas combinações gênicas. Dessa forma, apesar de menos importante para a evolução do que as mutações gênicas e a recombinação gênica (“crossing-over”), elas também contribuem, de certa forma, para a manutenção da variabilidade gênica de determinadas populações naturais. Podemos distinguir dois grandes grupos de mutações cromossômicas conforme a alteração seja quantitativa ou qualitativa. Assim sendo, essas mutações podem ser classificadas em numéricas, quando afetam o número de cromossomos de uma célula ou estruturais quando há alteração na forma ou no tamanho de um ou mais cromossomos da célula. Nas primeiras as consequências são diversas em função do cromossomo envolvido e nas mutações estruturais, a extensão e a região alteradas influenciam também nos efeitos fenotípicos. As mutações cromossômicas estruturais são alterações na forma ou no tamanho de um ou mais cromossomos, resultantes de uma ou mais quebras em um ou mais pares de cromossomos. Essas quebras podem ocorrer “espontaneamente” ou por ação de agentes externos, como radiações, drogas diversas, vírus, etc. O pedaço quebrado pode se unir a outro cromossomo ou se “perder”. Não há, portanto, modificação na quantidade de cromossomos das células, mas sim na estrutura de um ou de alguns deles, levando ao aparecimento de cromossomos anormais. Assim sendo, conquanto haja alterações no número ou no arranjo dos genes, levando a sequencias anormais de genes, o número de cromossomos não é alterado. Entre as mutações cromossômicas estruturais, destacamos: deficiência (deleção), duplicação (adição), inversão, translocação e isocromossomo. I. Deficiência: consiste na perda, em função de quebras, de um ou mais genes ou mesmo de segmentos maiores do cromossomo, originando um braço mais curto, havendo, como consequência, perda de informação genética cromossômica (figura abaixo) no centro ou na extremidade do cromossomo. A 5 5 MUTAÇÕES deleção implica em problemas sérios, inclusive na formação dos gametas, visto que durante a meiose, os cromossomos com deficiência pareiam de forma anômala com seu homólogo que não sofreu alteração, afetando, desse modo, o andamento do processo meiótico. A severidade dos possíveis fenótipos está relacionada com o tamanho do fragmento envolvido, já que quanto maior, mais genes serão perdidos e com o papel que esses genes desempenham nos processos vitais. Via de regra, as deleções causam danos ao organismo e muitas delas estão relacionada com vários tipos de câncer. Um exemplo de deficiência é a síndrome do “cri-du-chat” ou do “miado do gato”, em função dos pacientes emitirem sons agudos que se assemelham ao miado de um gato. Além disto, eles apresentam cabeça e maxilar pequenos; nariz achatado; aspecto arredondado da face; retardo mental, motor e de crescimento; entre outras características. Essa síndrome decorre de uma deleção terminal no braço curto do cromossomo 5 (figura a seguir). Outro exemplo de deficiência é a síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS), também denominada síndrome 4p-. Trata-se de um distúrbio cromossômico extremamente raro, causado por uma deleção parcial do braço curto do cromossomo 4 (ver cariótipo feminino de uma portadora dessa síndrome mostrado na figura abaixo). Os principais sintomas podem incluir: características craniofaciais peculiares [ampla e plana ponte nasal; microcefalia; micrognatia; hipertelorismo ocular (olhos extremamente grandes); reduzida distância entre o lábio superior e https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/def/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/cromossomo-5/ 6 6 MUTAÇÕES o nariz e malformação das orelhas]; alterações cutâneas (pele ressecada e/ou presença de manchas); retardo do desenvolvimento e do crescimento; deficiência mental; atraso nodesenvolvimento psicomotor grave; convulsões: problemas cardíacos e hipotonia. Uma vez que a quantidade de material genético que foi excluída varia, os sintomas dessa síndrome também podem variar de caso a caso. A deficiência pode, portanto, ser mais ou menos grave e até mesmo incompatível com a vida. Ressaltamos que a fração acêntrica (sem centrômero) perde-se (degenera), pois quando a célula se divide ela não tem como se prender às fibras do fuso. Na deleção ocorre mudança do número de genes no cromossomo alterado. A deficiência pode ser de dois tipos: terminais e intersticiais ou intercalares. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/cromossomo-4/ 7 7 MUTAÇÕES Ia. Nas deficiências terminais ocorre um único corte. O fragmento removido é degradado posteriormente e o tamanho da informação genética é reduzido, como mostra a figura a seguir. Havendo deficiências terminais nas duas pontas do mesmo cromossomo, pode se formar um cromossomo em anel (ring) pela soldadura das extremidades livres fraturadas (figura abaixo). Esse fenômeno decorre do fato da perda dos telômeros, que são sequências especiais repetitivas de DNA, não codificantes, encontradas nas extremidades dos cromossomos das células eucarióticas. Normalmente, esses cromossomos não são mantidos por mais do que uma geração, isso se deve às deficiências gênicas causadas pelas deleções terminais ou às dificuldades de divisão meiótica. Eles estão relacionados a deficiência mental e malformações. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/def-termi/ 8 8 MUTAÇÕES Ib. Nas deficiências intersticiais (perda de um segmento intermediário), ocorrem dois cortes em um mesmo cromossomo, com religação das peças distais e degradação do fragmento removido, como mostra a figura a seguir. A exemplo do que ocorre nas deficiências terminais, nas intersticiais há, também, redução do tamanho da informação genética. Na meiose, por ocasião do pareamento, a deleção pode ser reconhecida graças à formação de uma alça do cromossomo normal em relação ao cromossomo dotado da deficiência (figura abaixo). https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/anel/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/def-inter/ 9 9 MUTAÇÕES II. Duplicação: neste caso, o cromossomo apresenta um ou mais genes em dose dupla, aumentando, consequentemente, a quantidade de informação genética e acarretando uma leitura dupla de genes (figura a seguir). Há, em última análise, repetição de uma porção do cromossomo. Poucas dessas síndromes são conhecidas, pois a maioria das duplicações não parecem ter efeito fenotípico. As duplicações são, via de regra, mais comuns e menos prejudiciais do que as deficiências, deduzindo-se que o excesso de genes geralmente é menos prejudicial do que a falta deles. O efeito fenotípico da duplicação depende da extensão de material cromossômico envolvido, no que se refere ao número de genes e ao número de cópias. De modo geral, as consequências de uma duplicação são bem mais toleradas, pois não há falta de material genético. Por outro lado, a síndrome de Charcot-Marie–Tooht, por exemplo, resultante da duplicação de um pequeno fragmento na cromátide pequena do cromossomo 17, causa perda de sensibilidade nas mãos e nos pés do paciente. A exemplo do que ocorre com a deficiência, na duplicação há mudança do número de genes no cromossomo alterado. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/del-parea/ 10 10 MUTAÇÕES Na meiose, por ocasião do pareamento, a duplicação é reconhecida graças à formação de uma alça do cromossomo dotado da alteração em relação ao cromossomo normal (figura abaixo). As deleções e as duplicações podem resultar do mesmo fenômeno mutacional, quando dois cromossomos se justapõem, sofrem quebras simultaneamente, em pontos distintos (não homólogos) e, em seguida, ligam-se em locais trocados. Como consequência, em um dos cromossomos irão desaparecer um ou mais genes e o produto recíproco ficará com mais cópias desse(s) gene(s), como mostra a figura a seguir. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/dupl/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/dupl-parea/ 11 11 MUTAÇÕES III. Inversão: neste caso, o cromossomo sofre quebra em dois pontos, e o segmento solto se solda, após um giro de 180º, aos locais fraturados do mesmo cromossomo, regressando, invertido, a sua posição original (figura abaixo). Como consequência, ocorre inversão da ordem dos genes, provocando erros na leitura desses genes. Assim sendo, um cromossomo com uma inversão possui um segmento que foi alternado em orientação oposta. A inversão pode ser pericêntrica ou paracêntrica (figura a seguir). Na pericêntrica o segmento invertido inclui o centrômero. Na paracêntrica, por outro lado, o centrômero não está incluído no segmento invertido. Como se pode constatar, a classificação das inversões tem por base a posição do centrômero. Na inversão, ao contrário da deficiência e da duplicação não há perda nem ganho de material genético. Não afeta, portanto, a quantidade total de material genético. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/comum/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/invers/ 12 12 MUTAÇÕES Na meiose, por ocasião do pareamento, a inversão é reconhecida pelas alças indicadas na figura a abaixo. IV. Translocação: diz respeito a um tipo de mutação cromossômica em que um cromossomo possui um segmento de outro não homólogo. Os cromossomos resultantes são denominados cromossomos derivados e surgem após quebras entre cromossomos diferentes (figura a seguir). Ela prejudica a expressão dos genes ocasionando a leitura errada da informação genética. A translocação pode ser simples ou não balanceada, recíproca ou balanceada e robertsoniana. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/inv-per-para/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/inv-parea/ 13 13 MUTAÇÕES IVa. Translocação simples ou não balanceada: nesta translocação, há transferência de um segmento cromossômico para um outro não homólogo, no qual ele se insere. Nela, apenas um dos cromossomos recebe o fragmento translocado (figura abaixo). Ela é frequentemente associada a fenótipos anormais ou a letalidade. IVb. Translocação recíproca ou balanceada: nesta translocação, que é o tipo mais frequente, ocorre quebra em dois cromossomos não homólogos, seguida da troca dos segmentos quebrados (figura a seguir). A união dos segmentos se deve às extremidades reativas oriundas dessas quebras. Na translocação simples, ao contrário da recíproca, apenas um dos cromossomos recebe o fragmento translocado, como vimos acima. A translocação recíproca, que a exemplo da inversão não perde nem ganha genes, apenas muda sua posição é, em geral, inofensiva para o indivíduo, embora possa prejudicar sua prole. Essa translocação é um fenômeno distinto do “crossing-over” ou permuta gênica, fenômeno normal e corriqueiro que envolve troca de segmentos entre cromossomos homólogos. A translocação recíproca não deve, portanto, ser confundida com o “crossing-over”. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/transl/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/trans-simp/ 14 14 MUTAÇÕES As mutações cromossômicas estruturais podem se fazer presentes tanto em condições homozigóticas, quanto em condições heterozigóticas (figura abaixo).Fala-se em homozigótica quando o indivíduo apresenta ambos os membros de um par de cromossomos com a mutação e em heterozigótica quando apenas um dos cromossomos do par de homólogos apresenta a alteração. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/trasn-reci/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/homo-heter/ 15 15 MUTAÇÕES No momento do pareamento meiótico da translocação recíproca heterozigota ocorre uma figura em forma de cruz (figura a seguir). IVc. Translocação robertsoniana: envolve os cromossomos acrocêntricos 13, 14, 15, 21 e 22 e a ruptura ocorre, via de regra, junto ao centrômero. Os braços curtos de dois cromossomos acrocêntricos são perdidos e os braços longos desses cromossomos se fundem perto de centrômero, formando um único cromossomo metacêntrico (figura abaixo). Este fenômeno tem ocorrido durante a filogenia de diversas espécies, levando ao aparecimento de cromossomos novos, apesar de sua redução numérica. Como consequência, na espécie humana, por exemplo, o cariótipo passa a possuir 45 cromossomas incluindo um cromossoma com a translocação, que é constituído pelos braços longos. 3 a 4% dos casos de síndrome de Down, decorrem de translocação entre o cromossomo 21 e outro cromossomo, frequentemente o 14, na qual o braço longo do 21 está translocado para um dos cromossomos do par 14. Isso quer dizer que um cromossomo 21 fica “grudado” em outro cromossomo. Geralmente https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/cruz/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/rob/ 16 16 MUTAÇÕES as consequências orgânicas da translocação costumam ser similares às da trissomia simples e aparece a síndrome de Down com todas as suas manifestações, a menos que o pedaço translocado seja muito pequeno e de uma região do cromossomo pouco rica em genes. O cariótipo, neste caso, apresenta 46 cromossomos, pois embora tenha um cromossomo anormal, não têm excesso de material cromossômico, e a translocação é representada por t (14;21) ou t (14q21q), onde a letra q se refere ao braço longo dos cromossomos envolvidos. Embora o cromossomo relacionado com a translocação seja, geralmente, o 14, como vimos acima, outros, como o 22, o 13 e o 15, podem também estar “colados” ao 21. Outro exemplo de translocação é a leucemia mieloide crônica, resultante de uma translocação que ocorre entre o gene abl do cromossomo 9 e o gene bcr do cromossomo 22, originando um produto de fusão bcr-abl, no cromossomo 22 alterado, denominado cromossomo Filadélfia (figura a seguir), com atividade constitutiva. Os portadores dessa enfermidade apresentam fadiga acentuada, mal-estar abdominal, surdez e cegueira, entre outros sintomas. Há ainda, a ser mencionado, o linfoma de Burkitt, malignidade rara das células B do sistema imune humano, altamente agressivo e descrito pela primeira vez pelo médico irlandês Denis Parson Burkitt em 1958. Ele envolve, na maior parte dos casos (80%), uma translocação recíproca entre os cromossomos 8 e 24 (figura abaixo), considerada translocação típica. Neste caso, um segmento do https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/filadelfia/ 17 17 MUTAÇÕES cromossomo 8 sofre fratura e se move para o cromossomo 14. Reciprocamente, um segmento do 14 se move para o 8. Essa translocação recíproca coloca um oncogene (myc) do cromossomo 8, próximo a um gene (IgH) do 14 que codifica parte da produção da molécula de anticorpo. Um mecanismo que ativa a síntese de anticorpos em células B normais, ativa, então, o oncogene. Dessa forma, todas estas alterações citogenéticas envolvem a superexpressão de um gene com múltiplas funções celulares denominado c-myc. Esse gene é determinante no desenvolvimento desta patologia. Dos 20% restantes, considerados raras variantes, 15% correspondem a translocação entre o cromossomo 2 e o 8 e 5% a translocação entre o cromossomo 8 e o 22. Normalmente os pacientes com linfoma de Burkitt apresentam múltiplas massas tumorais. Os sintomas do linfoma de Burkitt pode varia em função da localização do tumor. Os sintomas mais comuns são: aumento dos linfonodos do pescoço, axilas e/ou virilha; lesões orais maciças, sendo a mandíbula o osso mais atingido; suor noturno excessivo; febre; coceira na pele e emagrecimento sem causa aparente. Pode ainda afetar diversas estruturas, incluindo rins e ovários. V. Isocromossomo: fenômeno que se deve a uma divisão transversal do centrômero (figura a seguir), produzindo cromossomos anômalos que se caracterizam por apresentar dois braços curtos ou dois braços longos, separados entre si pelo centrômero, que foi septado horizontalmente. A denominação isocromossomo se deve ao fato de ele ter ligado ao centrômero dois segmentos iguais. Embora já tenham sido descritos isocromossomos em todos os https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/linfoma/ 18 18 MUTAÇÕES cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 21 e 22), o isocromossomo mais frequente na espécie humana tem sido relatado em alguns pacientes com a síndrome de Turner, que possuem um isocromossomo do braço longo do cromossomo X. Na maioria dos autossomos, os isocromossomos são letais. CONSIDERAÇÕES GERAIS Além das modificações que afetam o DNA propriamente dito, denominadas, especificamente, mutações gênicas, pontuais ou puntiformes, existe uma série de outras que atingem diretamente os cromossomos, tanto autossômicos, quanto sexuais, chamadas mutações cromossômicas ou aberrações cromossômicas, que podem afetar o cariótipo dos indivíduos, qualitativamente ou quantitativamente. Dessa forma, podemos conceituar mutação cromossômica como toda e qualquer alteração que interfere no número ou na estrutura dos cromossomos de uma célula. Neste contexto, elas podem afetar fragmentos de um cromossomo, cromossomos inteiros ou até lotes MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS https://djalmasantos.wordpress.com/2016/06/02/mutacoes-cromossomicas-estruturais/iso-2/ 19 19 MUTAÇÕES completos de cromossomos e podem ser induzidas por agentes externos, como o raio-X. Normalmente, elas são prejudiciais para o portador e para os descendentes. Calcula-se, inclusive, que cerca de 5% dos diferentes tipos de câncer, que se desenvolvem nos seres humanos, tenham origem a partir de alterações cromossômica. Há, contudo, algumas mutações que podem ser benéficas e melhoram a capacidade de sobrevivência dos indivíduos das novas gerações. Por outro lado, as mutações são uma fonte importante de variabilidade genética, que permite a diversidade de organismos e a evolução das espécies. Ao contrário das mutações génicas, que são reconhecidas através da sua manifestação no fenótipo, as mutações cromossómicas são, via de regra, detectadas pela observação do cariótipo do indivíduo afetado. Nas mutações cromossômicas, ocorrem alterações de partes inteiras de cromossomos, modificando a sequência de genes de um cromossomo (mutações estruturais) ou o número de cromossomos (mutações numéricas). Elas interferem, em última análise, no número ou na estrutura (forma) dos cromossomos. Embora não formem novas versões de genes, como as mutações pontuais, elas contribuem para que ocorra variabilidade gênica, sendo consideradas, portanto, um dos fatores da evolução, já que possibilitam o surgimento de novas combinações gênicas. Dessa forma, apesar de menos importante para a evolução do que as mutações gênicas e a recombinação gênica (“crossing-over”), elas também contribuem, de certa forma, para a manutenção da variabilidade gênica de determinadas populações naturais. Podemos distinguir dois grandes grupos de mutações cromossômicas conforme a alteração seja quantitativaou qualitativa. Assim sendo, essas mutações podem ser classificadas em numéricas, quando afetam o número de cromossomos de uma célula ou estruturais quando há alteração na forma ou no tamanho de um ou mais cromossomos da célula. Nas primeiras as consequências são diversas em função do cromossomo envolvido e nas mutações estruturais, a extensão e a região alteradas influenciam também nos efeitos fenotípicos. 20 20 MUTAÇÕES Nesta publicação, veremos apenas mutações cromossômicas numéricas. As mutações cromossômicas estruturais serão abordadas em outra oportunidade. As mutações cromossômicas numéricas estão relacionadas com alterações no número, quer para mais ou para menos, de cromossomos, alterando, consequentemente, o cariótipo. Elas são classificadas em euploidias e aneuploidias (tabela abaixo). I. EUPLOIDIAS: são alterações em que há perda ou acréscimo de um ou mais genomas (perda ou acréscimo de lotes cromossômicos completos). Dessa forma, elas originam células, cujo número de cromossomos é um número múltiplo exato do número haploide característico da espécie, como mostra a figura a seguir, na qual se evidenciam uma célula diploide normal (2n) e três outras euploides [célula haploide (n), célula triploide (3n) e célula tetraploide (4n)]. As euploidias envolvem, portanto, alterações em lotes inteiros de cromossomos e não apenas em alguns cromossomos, com é o caso das aneuploidias, que veremos adiante. As células euploides se formam, via de regra, no momento em que os cromossomos são duplicados e a célula não se divide [não ocorre a citocinese (citodiérese)]. As células portadoras de euploidias, possuem, em última análise, quantidade de cromossomos que difere da normal em quantidades inteiras de lotes n (haploides). https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/tablela/ 21 21 MUTAÇÕES Ia. Haploidia (n): ocorre quando o número de cromossomos se apresenta em dose simples, como nos gametas. A haploidia ou monoploidia pode ser um estado normal em alguns organismos. É o caso, por exemplo, dos zangões, machos férteis haloides (n), encarregados da reprodução nas sociedades das abelhas. Eles são formados a partir de um óvulo não fecundado, que se desenvolve, partenogeneticamente, e têm vida curta, morrendo após cumprir sua única função, que é perpetuar a espécie. Em face de serem gerados a partir de óvulos não fecundados (partenogênese), os zangões herdam todos os genes que possuem da mãe, já que eles não têm pai. A haploidia, entretanto, é considerada anormal, quando ocorre nas células somáticas de organismos diploides. Ib. Poliploidia: ocorre quando os lotes cromossômicos são representados por três [triploidia (3n)], quatro [tetraploidia (4n)] ou mais genomas. Consiste, portanto, no acréscimo de dois ou mais genomas. Constata-se, dessa forma, que o termo poliploide é usado para designar uma euploidia cujo número dos lotes cromossômicos (genomas) é superior a 2. A poliploidia ocorre em alguns vertebrados inferiores e em alguns vegetais, como o trigo [ver ESPECIAÇÃO (ESPECIAÇÃO POR POLIPLOIDIA). Embora as variedades diploides sejam, via de regra, mais produtivas, há plantas tetraploides de cultura que apresentam a vantagem de serem mais produtivas do que as correspondentes diploides. Afora os casos de poliploidia que surgem “espontaneamente” na natureza, é possível obter poliploides em plantas cultivadas em presença de drogas como a colchicina (figura abaixo), que atua bloqueando a formação do fuso mitótico durante as divisões celulares. Os triploides, bem como os demais poliploides de número ímpar, são caracteristicamente estéreis, em face de raramente poderem produzir https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/euploidia/ 22 22 MUTAÇÕES gametas geneticamente equilibrados durante a meiose. Os tetraploides, por seu turno, podem ser férteis se a meiose produzir regularmente gametas diploides (2n), geneticamente equilibrados [ver ESPECIAÇÃO (ESPECIAÇÃO POR POLIPLOIDIA). II. ANEUPLOIDIAS: são alterações que envolvem perda ou acréscimo um ou mais cromossomos de cada par, tanto dos autossômicos como dos cromossomos sexuais, mas não de todo o genoma. Dessa forma, apenas um ou poucos pares de cromossomos são afetados, dando origem a múltiplos não exatos do número haploide característico da espécie. As aneuploidias resultam, via de regra, da não disjunção (não separação) dos cromossomos homólogos na meiose I ou das cromátides irmãs na meiose II. Assim sendo, ela pode ocorrer tanto na primeira quanto na segunda divisão meiótica. A não migração correta para os polos opostos, levará a uma distribuição desigual desses materiais genéticos. Dependendo dessa não disjunção na meiose, serão formados alguns gametas com um ou mais cromossomos adicionais e outros com menos cromossomos do que um conjunto haploide normal. Os gametas com “falhas” serão, eventualmente, responsáveis pela formação de zigotos com um número anormal de cromossomos e de embriões https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/colchicina/ 23 23 MUTAÇÕES que podem não se desenvolver. Caso se desenvolvam, formam-se indivíduos com um número anormal de cromossomo em todas as suas células e que, via de regra, irão desenvolver algumas síndromes, que abordaremos adiante. Lembramos que disjunção cromossômica é a segregação normal do material cromossômico para os polos opostos na divisão meiótica ou mitótica. A não disjunção, por outro lado, é uma falha nesse processo, na qual dois cromossomos ou cromátides migrarão, incorretamente, para um polo e nenhum para o outro. Assim sendo, as células resultantes das divisões anormais, ficam com excesso ou falta de cromossomos. A não disjunção cromossômica ocorre “espontaneamente” e, como a maioria das mutações gênicas, é um exemplo de uma falha casual de um processo celular básico. Outro mecanismo, menos comum, responsável pelas aneuploidias é a perda de um cromossomo, provavelmente devido a um “atraso” na separação de um dos cromossomos, durante a anáfase. As aneuploidias são causadoras de diversos distúrbios como a síndrome de Turner [monossomia do cromossomo sexual X (44A + X0; 45, X0)]; a síndrome de Klinefelter [trissomia dos cromossomos sexuais (44A + XXY; 47, XXY)], existem casos de Klinefelter com cariótipo, XXXY (tetrassomia) e XXXXY (pentassomia), que são casos de polissomia; a síndrome de Patau {trissomia do cromossomo 13 (47, XX +13 (sexo feminino) ou 47, XY + 13 (sexo masculino)]}; a síndrome de Edwards {trissomia do cromossomo 18 [47, XX + 18 (sexo feminino) ou 47, XY + 18 (sexo masculino)]}; trissomia do X (47, XXX) e a síndrome de Down {trissomia do cromossomo 21 [47, XY + 21 (sexo masculino) ou 47, XX + 21 (sexo feminino)]}. Lembramos, que, embora pouco frequente (3 a 4% dos casos), a síndrome de Down pode resultar de uma translocação, como veremos em mutações cromossômicas estruturais, oportunamente. Destacamos que durante a meiose normal, os cromossomos homólogos emparelham-se e se separam de modo que, nesta condição, a meiose gera quatro células haploides (figura a seguir). 24 24 MUTAÇÕES A figura abaixo mostra uma não disjunção na meiose I, levando à não segregação de cromossomos homólogos. Como consequência, duas células filhas irão ter, cada uma delas, 3 cromossomos (n + 1) e as outras duas terão, cada uma, apenas 1 cromossomo (n – 1). Os gametas com cromossomo em excesso (n + 1), em vez de terem apenas um dos cromossomos de um determinado par, terão os dois cromossomos de um mesmo par. Formam-se, portanto, dois tipos diferentes de gametas, ambos incorretos. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/meiose-normal/ 25 25 MUTAÇÕES A figura a seguir mostra uma não disjunçãoda meiose II, na qual não acarreta a segregação das cromátides irmãs de um dos cromossomos. Como consequência, formam-se três tipos de gametas. Dois deles, irão ter um número normal de cromossomos (n). Um terceiro terá um cromossomo a menos (n – 1) e o quarto conterá um cromossomo a mais (n +1). Como se pode deduzir, os gametas aneuploides, [(n – 1) e (n +1)] apresentam quantidade de cromossomos diferentes da condição normal da espécie (n). https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/meiose-i/ 26 26 MUTAÇÕES Os gametas aneuploides, originados de meiose não disjuntiva I [(n + 1) e (n – 1)] ou de meiose não disjuntiva II [(n – 1) e (n +1)], unindo-se a um gameta normal, irão formar um zigoto portador de uma aneuploidia, levando a que o organismo inteiro seja, também aneuploide. Se o gameta n -1 se une a um gameta normal (n), é produzido um zigoto monossômico (2n –1). No caso do gameta n + 1 se fundir com um normal (n), será formado um zigoto trissômico (2n +1), como mostra a figura abaixo. Entre as aneuploidia, destacamos a nulissomia, a monossomia e a trissomia (figura a seguir). https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/meiose-ii/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/tissomico/ 27 27 MUTAÇÕES IIa. Nulissomia: ocorre quando há perda de um par de cromossomos homólogos (2n – 2). O resultado (2n – 2) é, via de regra, letal para os diploides. Na espécie humana, as nulissomias são inviáveis, não ocorrendo desenvolvimento. Há, no entanto, alguns poliploides que podem perder dois homólogos de um grupo e ainda sobreviver. IIb. Monossomia: ocorre quando há perda de um dos cromossomos do par, isto é, quando o número de cromossomos da célula for 2n –1. Na espécie humana, por exemplo, temos a síndrome de Turner que são indivíduos do sexo feminino com cariótipo 44A + X0 (45, X0). A figura abaixo mostra um cariótipo de uma portadora dessa síndrome. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/classi/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/turner/ 28 28 MUTAÇÕES IIc. Trissomia: ocorre quando um mesmo cromossomo se apresenta repetido três vezes (2n +1), em vez de duas vezes (diploide), que é a condição normal. Há, portanto, um cromossomo a mais. As trissomias são, na espécie humana, as aneuploidias mais frequentes. Como exemplos de trissomia na espécie humana, citamos: a) Síndrome de Down, trissomia do cromossomo 21[47, XY + 21 (sexo masculino) ou 47, XX + 21 (sexo feminino)]}, cujo cariótipo masculino é observado a seguir. Esta é a forma mais frequente dessa síndrome, já que 3 a 4%, decorrem de translocação, como veremos em mutações cromossômicas estruturais, oportunamente. b) Síndrome de Klinefelter: são indivíduos do sexo masculino, com cariótipo 44A + XXY (47, XXY), mostrado na figura abaixo. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/down/ 29 29 MUTAÇÕES c) Síndrome de Edwards: {trissomia do cromossomo 18 [47, XX + 18 (sexo feminino) ou 47, XY + 18 (sexo masculino)]}, cujo cariótipo masculino é mostrado a seguir. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/kli/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/ed/ 30 30 MUTAÇÕES d) Síndrome de Patau: {trissomia do cromossomo 13 [47, XX +13 (sexo feminino) ou 47, XY + 13 (sexo masculino)]}, cujo cariótipo feminino é mostrado abaixo. Para efeito de raciocínio, consideremos, simbolicamente, que “O”. “V” e “I” sejam três cromossomos que constituem o genoma de certa espécie. Observe nos esquemas a seguir, supondo que o número de cromossomos diploide seja 2n = 6, as diferenças entre euploidia e aneuploidia. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/pat/ https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/simbo/ 31 31 MUTAÇÕES MOSAICISMO: razoavelmente frequente, porém pouco identificado, é um fenômeno em que o indivíduo apresenta linhagens celulares somáticas com cariótipos diferentes, quando o normal seria a existência de um único conteúdo genético, haja vista, que ele teve origem a partir de um único zigoto. O mosaicismo é resultante, via de regra, de não disjunção na mitose, que pode ser na divisão que precede a formação dos gametas ou nas células derivadas do zigoto (no decorrer do desenvolvimento embrionário ou até na regeneração de tecidos do indivíduo já formado). No primeiro caso, os efeitos são semelhantes aos produzidos pela meiose não disjuntiva. Se ocorrer nas células derivadas do zigoto (erros pós- zigóticos), por outro lado, pode originar os mosaicos (figura abaixo), organismos nos quais há tecidos com células normais, misturadas a tecidos com células de padrão cromossômico anormal. Há, portanto, duas linhagens celulares diferentes geneticamente nesses organismos. Percebe-se, na citada figura, a presença de dois grupos celulares, um normal com 46 cromossomos e outro deficiente de um cromossomo X, contendo, portanto, 45 cromossomos. O mosaicismo pode estar relacionado, também com outros cromossomos, como o 21, como veremos a seguir. Neste caso, certas regiões do organismo humano possuem células com trissomia do 21. https://djalmasantos.wordpress.com/2016/04/29/mutacoes-cromossomicas-numericas/mos/ 32 32 MUTAÇÕES Os efeitos fenotípicos provocados pelo mosaicismo dependem do momento da embriogênese em que o erro ocorreu; do cromossomo envolvido, já que cada cromossomo possui um conteúdo gênico diferente; da natureza da anomalia cromossômica; do tecido afetado e do quanto ele é anormal, a depender da fase embrionária em que o defeito genético aconteceu. Dessa forma, o mosaicismo pode passar despercebido, fenotipicamente, quando a proporção de células normais for suficientemente alta para diluir o efeito causado pelas defeituosas. Havendo uma alteração no número de cromossomos de uma parte das células do corpo, o mosaicismo pode causar anomalias genéticas associadas com o número anormal desses cromossomos. Os sintomas são, em geral, idênticos às respectivas síndromes, embora menos severos, visto que a população de células afetadas não constitui todo o corpo. Neste contexto, podemos citar: síndrome Down, síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter e síndrome do tripo X, com mosaicismo. Para que se tenha uma ideia, no caso da síndrome de Down com mosaicismo, algumas células do indivíduo são portadoras de trissomia do cromossomo 21 (aneuploides) e outras são normais. Assim sendo, todos os milhões de células que derivam das células trissômicas (aneuploides) terão 47 cromossomos, enquanto os demais milhões que derivam das células normais terão 46 cromossomos e também serão normais. No caso da síndrome de Klinefelter com mosaicismo, também conhecida como 46/47 mosaico de XY/XXY, algumas células do paciente possuem os cromossomo XY (condição normal) e outras contêm cromossomos XXY (aneuploides). Mesmo raciocínio utilizado para o Down com mosaicismo, no que se refere aos milhões de células derivadas, também se aplica a síndrome de Klinefelter com mosaicismo. Ademais, a literatura tem relatado diversos efeitos adversos do mosaicismo, como retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, crises convulsivas, alterações no padrão de pigmentação da pele, distrofia muscular de Duchenne, hemofilia e alterações no crescimento. 33 33 MUTAÇÕES CONSIDERAÇÕES GERAIS O termo mutação foi criado por Hugo de Vries, por volta de 1901, para designar modificações hereditárias que observou na planta Oenothera glazioviana (Onagraceae), abundante nas dunas da Holanda. Sabe-se que se trata de alterações nasinformações genéticas (DNA), que podem levar à produção de cadeias proteicas modificadas, na ordem ou no número de aminoácidos ou até ausência de sua síntese. Como consequência, pode haver a produção de células modificadas ou o aparecimento de indivíduos mutantes distinguíveis do tipo original em uma ou mais características genéticas. Em face de aumentar o número de alelos (formas alternativas de um gene) em um locus gênico, as mutações gênicas, que geram variações no conjunto gênico da população (gene pool), atuam como fontes primárias da diversidade biológica. Os novos genes surgidos dessas alterações podem estar associados a características vantajosas para o portador. Nesse caso, os novos alelos podem ser preservados pela seleção natural. Se, ao contrário, forem incompatíveis com a vida (mutações desfavoráveis ou deletérias) podem ter sua frequência reduzida na população por meio da seleção natural, tendendo a não passar para as gerações futuras. Os alelos prejudiciais não letais, por seu turno, podem permanecer por maior ou menor tempo, dependendo do seu valor adaptativo, como no caso da anemia falciforme (siclemia). Por fim, as mutações neutras, cujos efeitos não influenciam a aptidão dos seres vivos, podem se acumular ao longo das gerações devido à deriva genética (oscilação genética ou genetic drift). Segundo a teoria neutralista, desenvolvida por Motoo Kimura, a imensa maioria das mutações são desse tipo. As mutações gênicas podem ocorrer “espontaneamente”, como, por exemplo, em consequência de erros que ocorrem durante a replicação do DNA, Mutação gênica 34 34 MUTAÇÕES ou serem induzidas por agentes físicos ou químicos, chamados agentes mutagênicos. Entre esses agentes, citamos os raios-X, os raios gama, os raios ultravioleta, a nitrosoguanidina, o ácido nitroso, ogás mostarda, substâncias existentes no fumo e alguns corantes presente nos alimentos. Dessa forma, não é à toa a crescente preocupação das autoridades com a diminuição da camada do ozônio (O3), que circunda a atmosfera e atua como filtro dos raios ultravioleta provenientes do sol. A diminuição da sua espessura aumenta a incidência desses raios, podendo afetar a nossa pele, levando à ocorrência de lesões no material genético e de diversos tipos de cânceres da pele. Vale lembrar que pequenos fragmentos de DNA, chamados transposons, capazes de se incorporar em outro DNA, também podem funcionar como agente mutagênico. Estudos têm demonstrado que alguns genes apresentam regiões mais propensas a mutações do que outras, sendo essas regiões denominadas pontos quentes. As mutações gênicas podem se relacionar com qualquer parte do organismo, de modo que tanto as células somáticas, não envolvidas diretamente na produção dos gametas, como as germinativas estão sujeitas a essas alterações. As que afetam o DNA das células somáticas (mutações somáticas) não são transmitidas às gerações futuras, não sendo, portanto, hereditárias. Elas podem, entretanto, acarretar grande prejuízo ao organismo, causando tumores ou outras lesões degenerativas, dependendo das células, dos tecidos ou dos órgãos nos quais elas ocorrem. Seus efeitos, portanto, são restritos ao indivíduo que as possuem. As que se relacionam com o DNA das células germinativas (mutações germinativas), por seu turno, são passíveis de serem transmitidas às futuras gerações. Em face de concorrerem para aumentar a variedade genética das populações, as mutações germinativas constituem a base molecular do processo evolutivo. 35 35 MUTAÇÕES AGENTES MUTAGÊNICOS I. Agentes físicos Aqui destacamos as radiações ionizantes (raios X, raios cósmicos, partículas emitidas por elementos radioativos…) e os raios ultravioleta. O principal efeito mutagênico dos raios ultravioleta está na formação de ligações covalentes entre duas moléculas adjacentes de timina (dímero de timina), como mostra a figura abaixo, impedindo o seu pareamento com a adenina, daí a necessidade de sua remoção. O reparo desses dímeros é o mais bem estudado e conhecido. Os raios ultravioleta podem provocar, também, embora eventualmente, a fusão de uma timina com uma citosina, distorcendo a dupla hélice e impedindo a replicação do DNA. II. Agentes químicos Os principais agentes mutagênicos químicos são os análogos de bases, os compostos com ação direta, os agentes alquilantes e os corantes de acridina. IIa. Análogos de bases: devido à sua semelhança com determinadas bases nitrogenadas, eles podem ser incorporados ao DNA, substituindo-as. Como exemplo, citamos o 5-bromouracil, análogo da timina, que normalmente se liga à adenina. Ele pode, entretanto, sofrer alterações estruturais e se ligar à guanina. Dessa forma, na duplicação seguinte, o par A-T muda para G-C (figura a seguir), caracterizando uma mutação gênica do tipo transição, como veremos mais adiante. https://djalmasantos.files.wordpress.com/2011/04/dimeros-1.jpg 36 36 MUTAÇÕES IIb. Compostos com ação direta: ao contrário dos agentes anteriores, esses compostos não são incorporados ao DNA. Sua atuação consiste em alterar a estrutura das bases. Como exemplo, citamos o ácido nitroso (HNO2), responsável pela desaminação da adenina e da citosina. A adenina desaminada se transforma em hipoxantina (figura abaixo), que pareia com a citosina e não com a timina (A-T se transforma em G-C). A citosina desaminada se transforma em uracil (figura a seguir), que pareia com a adenina e não com a guanina (C-G se transforma em T-A). https://djalmasantos.files.wordpress.com/2011/04/analogos-2.jpg https://djalmasantos.files.wordpress.com/2011/04/ac3a7c3a3o-direta-3.jpg 37 37 MUTAÇÕES IIc. Agentes alquilantes: reagem com o DNA adicionando grupamentos etil ou metil às bases, enfraquecendo sua ligação com a desoxirribose. Como conseqüência, há um mau pareamento ou total perda da base modificada, criando uma falha. A principal base afetada é a guanina, embora outras também possam ser alquiladas. A guanina perdida, por exemplo, pode ser substituída por qualquer outra base nitrogenada. Como exemplos desses agentes citamos: DES (dietilsulfato), EMS (etilmetanossulfonato), enxofre nitrogenado e gás mostarda. Este último foi um dos primeiros grupos de mutagênicos químicos descobertos graças a estudos envolvendo operações militares durante a Segunda Guerra Mundial. Os agentes alquilantes constituem os mais potentes mutagênicos. IId – Corantes de acridina: ligam-se ao DNA, inserindo-se entre bases adjacentes (figura abaixo), sendo, portanto, um agente intecalador. Essa inserção aumenta a rigidez e altera a conformação da dupla hélice, distorcendo a molécula e rompendo o alinhamento e o pareamento das bases. Isso faz com que, durante a replicação do DNA, ocorra adição ou perda de nucleotídeo(s). A adição ou perda de um nucleotídeo faz com que todos os códons, a partir do nucleotídeo inserido (+) ou removido (-), sofram alterações, modificando a https://djalmasantos.files.wordpress.com/2011/04/cot-ura-ade-4.jpg https://djalmasantos.files.wordpress.com/2011/04/acridina-5.jpg 38 38 MUTAÇÕES sequência de leitura do RNAm (figura abaixo). Como consequência dessa modificação haverá, também, alteração na proteína sintetizada. Este tipo de mutação em que ocorre uma nova leitura da sequência do RNAm a partir da região alterada é denominada frameshift. TIPOS DE MUTAÇÕES GÊNICAS Quando as mutações são decorrentes de substituições de nucleotídeos, tipos mais simples classificam-se em transição e transversão (figura a seguir). Fala-se em transição quando ocorre a troca de uma base púrica por outra púrica (A↔G) ou de uma base pirimídica por outra pirimídica (C↔T). Quando, por outro lado, a base púrica é substituída por uma pirimídica ou vice- versa (A ou G↔C ou T), fala-se em transversão. Além dassubstituições mencionadas, pode ocorrer também inserção (adição) ou supressão (perda ou deleção) de nucleotídeo(s) (figura abaixo). A inserção é causada geralmente por transposons ou erros durante a replicação de elementos repetitivos, como as sequências AT. Inserções na região codificadora de um gene podem alterar o splicing (“corte”) do RNAm ou podem causar mudança no quadro de leitura dos códons. Em ambos, os casos podem ocorrer alterações significativas no produto gênico. As deleções, que são, via de regra, irreversíveis, também podem modificar o quadro de leitura do gene, a exemplo das inserções. Vale ressaltar, entretanto, que as deleções não são o https://djalmasantos.files.wordpress.com/2011/04/mutac3a7c3a3ogenica.jpg 39 39 MUTAÇÕES oposto exato das inserções. Enquanto as primeiras são aleatórias, as inserções consistem, via de regra, de uma sequência específica inserida em regiões não completamente aleatórias. Quando ocorre a deleção ou a inserção de três nucleotídeos ou múltiplo de três nucleotídeos, há perda ou adição, respectivamente, de aminoácido(s) na cadeia proteica. A leitura da sequência, entretanto, se faz normalmente (não ocorre mudança na matriz de leitura do RNAm). Uma deleção de três nucleotídeos é o que ocorre na fibrose cística, doença que afeta diversos sistemas e aleija crianças, levando à morte prematura. Ela danifica os órgãos digestivos, os pulmões e, nos homens, os vasos deferentes (ductos espermáticos). Essa doença (também conhecida como mucoviscidose) é causada por mutações no gene codificador da proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator/regulador de condutância transmembranar de fibrose cística), que regula o transporte de íons cloreto através da membrana celular. O gene codificador da proteína CFTR, que tem 1480 aminoácidos, está situado no braço longo do cromossomo 7 e possui 250.000 pares de bases. Na fibrose cística, a proteína mutante tem um aminoácido a menos, a fenilalanina, na posição 508. Já foram descritas mais de 200 outras mutações desse gene, estando apenas algumas delas relacionadas às formas mais severas da doença. Quando, por outro lado, a adição ou a deleção não envolve três nucleotídeos ou múltiplo de três nucleotídeos, a leitura se altera, a partir do ponto da mutação, até o fim da sequência (mutação de mudança de matriz de leitura), como mencionamos acima. As deleções e as inserções são, portanto, muito mais drásticas do que a substituição de um único par de nucleotídeos. 40 40 MUTAÇÕES Um exemplo conhecido de mutação do tipo transversão é a anemia falciforme (siclemia), uma doença genética recessiva comum entre os africanos e, por conseguinte, também entre os afro-americanos. A cadeia beta da hemoglobina dos portadores dessa doença, que pode ser letal, apresenta, na posição 6 (figura a seguir), uma valina (val) no lugar de um ácido glutâmico (glu), que leva a uma modificação na forma da proteína toda. Essa alteração (ver figura abaixo) resulta da troca de um par A-T, no DNA normal, por um par T-A, no DNA siclêmico. Em função disso, as hemácias dotadas dessa hemoglobina alterada em um único aminoácido (valina no lugar de ácido glutânico), tendem a se deformar, assumindo o formato de uma foice, o que caracteriza a siclemia. Além de serem destruídas mais depressa que as hemácias normais, levando a uma anemia grave, as hemácias falciformes grudam umas nas outras no interior dos capilares sanguíneos, podendo provocar obstruções no trajeto do sangue para os tecidos. https://djalmasantos.files.wordpress.com/2011/04/tipos-muta-7.jpg 41 41 MUTAÇÕES EFEITOS DAS MUTAÇÕES GÊNICAS Um “novo” gene, resultante de uma mutação, tem propriedades imprevisíveis. Ele pode interferir no metabolismo celular a ponto de tornar o organismo inviável. Nesse caso, fala-se em mutação letal. Pode também levar a certas deficiências metabólicas, sem, contudo, matar o organismo, bem como provocar modificações sem, aparentemente, qualquer valor adaptativo. A maior parte das mutações que ocorre nos dias de hoje são prejudiciais ao organismo. Isso decorre do fato de as espécies atuais serem resultantes de um longo processo evolutivo, já tendo as variações convenientes se fixado nos indivíduos, tornando-os adaptados ao ambiente em que vivem. Novas alterações, em face de se darem ao acaso, em se falando de alterações naturais, têm maior probabilidade de quebrar essa “harmonia” ser vivo-ambiente, do que melhorá-la. Somente modificações “ligeiras” (menos drásticas) parecem concorrer para ajustar melhor um mecanismo já praticamente ajustado, daí se admitir que essas mutações sejam as mais importantes para a evolução, pelo menos nos tempos atuais. Elas parecem continuar produzindo, nas espécies, novas características hereditárias que tornam os filhos diferentes dos pais, em relação a certos genes. https://djalmasantos.files.wordpress.com/2011/04/anemia-8.jpg 42 42 MUTAÇÕES Devido à degenerescência do código genético, é possível a ocorrência de alterações na informação genética, sem consequente modificação na cadeia proteica formada. Esse tipo de alteração genética, que não apresenta efeito detectável, toma o nome especial de mutação “silenciosa” (mutação com o mesmo sentido). Como exemplo, podemos citar a troca do códon CUU pelo códon CUC ou CUA ou CUG. Em face de todos eles codificarem para a leucina, não há modificação no aminoácido incorporado. Lembramos ainda, que se um dos códons de parada (UAA, UAG ou UGA) substituir um códon de aminoácido (não terminador), haverá um término prematuro da tradução, reduzindo o tamanho original da cadeia proteica, que, via de regra, é incapaz de funcionar, levando a perda de uma característica biológica. Nesse caso, temos uma mutação “sem sentido” (nonsense). No caso da alteração resultar na substituição de um códon com sentido por outro também com sentido, mas codificador de um aminoácido diferente, como vimos no estudo da anemia falciforme, a mutação é denominada missense (mutação de sentido equivocado). EXERCÍCIOS 01. (PUC-CAMPINAS) Atenção: Para responder esta questão considere o texto apresentado abaixo. A pelagem das preguiças parece ser realmente um bom meio de cultura de algas. Tem estrias e fissuras e, ao contrário do pelo de outros mamíferos, absorve água. Além de fornecer um despiste cromático para os mamíferos, as algas talvez sejam uma pequena fonte extra de nutrientes que seriam absorvidos por difusão pela pele das preguiças. Outras hipóteses ainda não testadas têm sido propostas para explicar essa estreita ligação entre algas e preguiças. As algas poderiam, por exemplo, produzir substâncias que deixariam os pelos com a textura mais apropriada para o crescimento de bactérias benéficas. Ou ainda produzir certos tipos de aminoácidos que absorveriam raios ultravioleta, ou seja, atuariam como protetores solares para as preguiças. (Adaptado: Revista Pesquisa Fapesp, junho de 2010, p. 61) O uso de protetor solar é um importante aliado contra o câncer de pele. Isso porque, os raios UV presentes na luz solar são agentes mutagênicos e podem causar alterações permanentes na estrutura e fisiologia das células. A respeito das mutações causadas 43 43 MUTAÇÕES por raios UV nas células da pele é correto afirmar que: a) Podem ser transmitidas aos descendentes através da reprodução. b) Contribuem para o aumento da variabilidade genética e para a evolução. c) Alteram aminoácidos e, consequentemente, interferem na síntese proteica. d) Modificam o DNA, o que pode levar a alterações nas proteínas celulares. e) Alteram o processo de tradução e com isso modificam os RNAs mensageiros. 02. (UCB) Os povos nativos das Américas e seus descendentes apresentam uma característica peculiar: uma mutação genéticaque, no passado, permitiu-lhes a sobrevivência, mas, nos últimos quarenta anos, vem contribuindo para que adoeçam. Essa mutação aumenta a reserva de energia das células e, em tempos de calorias fartas, favorece o desenvolvimento dos problemas de saúde que mais crescem no mundo: a obesidade, o diabetes e os danos cardiovasculares. A variação genética afeta o gene ABCA1 situado no cromossomo 9 humano. A substituição de um único nucleotídeo tem como consequência a modificação da estrutura de uma proteína da membrana celular que controla o nível de colesterol nas células. Como resultado, as células acumulam 30% mais colesterol. Um dos produtos dessa mutação seria um efeito protetor contra doenças infecciosas, como febre amarela, dengue e malária, o que levou a uma seleção positiva dessa mutação em tempos passados e à permanência dela na espécie até os dias atuais. Internet: <http://revistapesquisa.fapesp.br> (com adaptações). Acesso em 6/5/2011. A respeito desse assunto, julgue os itens a seguir, assinalando (V) para os verdadeiros e (F) para os falsos. I II 0 0 – O fato de a substituição de um único nucleotídeo do gene ABCA1 levar à modificação na estrutura da proteína significa que houve uma alteração em um códon, que passou a codificar um aminoácido distinto do original. ( ) – De acordo com o texto, doenças infecciosas, como febre amarela, dengue e malária, fizeram que ocorresse uma mutação com efeito protetor a essas doenças no gene ABCA1. ( ) – As pessoas que apresentam obesidade, diabetes e danos cardiovasculares manifestam uma mutação no gene ABCA1. ( ) – Cada cromossomo, como o 9 humano, é composto por uma única molécula de DNA linear na interfase. ( ) – A seleção positiva dessa mutação nos povos nativos das Américas levou ao aumento da frequência do alelo com a mutação nessas populações. 03. (PUC-CAMPINAS) O câncer é uma doença causada pelo aumento descontrolado do número de células em uma ou algumas partes de um organismo, devido a mutações no material genético. Por essa razão: a) Ele é corretamente classificado como uma doença contagiosa. b) Ele é corretamente classificado como uma doença genética. c) Ele é considerado como uma doença incurável. 44 44 MUTAÇÕES d) Pode-se deduzir que ele afeta os genes envolvidos na síntese de ATP. e) Pode-se deduzir que o sequenciamento do genoma certamente levará à cura do câncer. 04. Quando um acontecimento mutacional leva à substituição de um códon por outro que significa o mesmo aminoácido, a mutação resultante é conhecida como: a) Adição. b) Transição. c) Transversão. d) Deleção. e) Silenciosa. 05. Quando ocorrem quebras num cromossomo e o segmento quebrado roda 180º antes da reunião, a aberração cromossômica é conhecida como: a) Inserção. b) Deleção. c) Inversão. d) Translocação. e) Transversão. 06. Sabendo-se que mutação pode ser conceituada como uma alteração na informação genética, assinale a(s) alternativa(s) correta(s). ( ) Em face da degenerescência do código genético, uma mutação capaz de transformar um códon UAC em UAG, poderá não alterar a cadeia proteica. ( ) Uma mutação do tipo transição pode não acarretar modificação na cadeia proteica. ( ) Uma mutação do tipo transversão, acarretará modificação na cadeia proteica. ( ) As mutações naturais que ocorrem atualmente, são na maioria prejudiciais ao organismo, esse fenômeno está, de uma certa forma, relacionado com a evolução dos seres vivos. ( ) As mutações do tipo “non sense”, provocará uma redução no tamanho da cadeia proteica. 07. (FATEC) O metabolismo celular depende de uma série de reações químicas controladas por enzimas, isto é, proteínas que atuam como catalisadores e que podem sofrer alterações. Assinale a alternativa correta, levando em conta os ácidos nucleicos, a ocorrência de mutações e as consequentes mudanças do ciclo de vida da célula. a) O DNA é constituído por códons, que determinam a sequência de bases do RNA mensageiro, necessária à formação dos anticódons, responsáveis pela produção das proteínas. b) No caso de uma mutação acarretar a transformação de um códon em outro relacionado ao mesmo aminoácido, não haverá alteração na molécula proteica formada, nem no metabolismo celular. c) A mutação altera a sequência de aminoácidos do DNA, acarretando alterações na sequência de bases do RNA mensageiro e, consequentemente, na produção das proteínas. d) As mutações atuam diretamente sobre as proteínas, provocando a desnaturação dessas moléculas e, consequentemente, a inativação delas. e) Quando algumas proteínas são alteradas por mutações, suas funções no metabolismo celular passam a ser realizadas pelos aminoácidos. 08. (UNESP) O esquema representa alguns passos de uma série de reações metabólicas, onde quatro genes, I, II, III e IV, produzem quatro tipos diferentes de enzimas, 1, 2, 3 e 4, 45 45 MUTAÇÕES transformando o aminoácido fenilalanina em quatro possíveis substâncias. Um indivíduo tem anomalias na pigmentação do corpo e seu metabolismo é prejudicado pela falta do hormônio da tireoide. O funcionamento das glândulas supra-renais, porém, é normal. De acordo com o esquema, os sintomas que o indivíduo apresenta ocorrem devido às alterações. a) No gene I, somente. b) Nos genes I e II, somente. c) Nos genes I e III, somente. d) Nos genes II e III, somente. e) Nos genes III e IV, somente. 09. (UNIOEST) Um dos efeitos do terremoto e do tsunami ocorrido em 11 de marco de 2011 foi a explosao ocorrida, no dia seguinte, na Central Nuclear de Fukushima com consequente vazamento de radiação. Entre os efeitos causados por radiações está a ocorrência de mutações no material genético. Sobre o processo de mutação, assinale a alternativa incorreta. a) Mutação e um processo irreversível. b) Mutação pode ser causada por agentes biológicos. c) Mutação pode ser causada por agentes químicos. d) Mutação pode ser causada por agentes físicos. e) Mutação pode ser “espontânea”, decorrente da tautomeria das bases nitrogenadas. 10. (UNESP) A respeito das mutações gênicas, foram apresentadas as cinco afirmações seguintes. I. As mutações podem ocorrer tanto em células somáticas como em células germinativas. II. Somente as mutações ocorridas em células somáticas poderão produzir alterações transmitidas à sua descendência, independentemente do seu sistema reprodutivo. III. Apenas as mutações que atingem as células germinativas da espécie humana podem ser transmitidas aos descendentes. IV. As mutações não podem ser “espontâneas”, mas apenas causadas por fatores mutagênicos, tais como agentes químicos e físicos. V. As mutações são fatores importantes na promoção da variabilidade genética e para a evolução das espécies. Assinale a alternativa que contém todas as afirmações corretas. a) I, II e III. b) I, III e V. c) I, IV e V. d) II, III e IV. e) II, III e V. 11. (PUC-RIO) “A capacidade de errar ligeiramente é a verdadeira maravilha do DNA. Sem esse atributo especial, seríamos ainda bactéria anaeróbia, e a música não existiria (…). Errar é humano, dizemos, mas a ideia não nos agrada muito, e é mais https://djalmasantos.files.wordpress.com/2012/05/081.jpg 46 46 MUTAÇÕES difícil ainda aceitar o fato de que errar é também biológico” Lewis Thomas. “A medusa e a lesma”, ed. Nova Fronteira, RJ, 1979). Esse texto refere-se a uma característica dos seres vivos. É ela: a) Seleção natural. b) Reprodução. c) Excitabilidade. d) Excreção. e) Mutação. 12. (PUC-SP) A hemoglobina humana é uma proteína conjugada, cuja molécula é constituída de 574 aminoácidos que se distribuemem duas cadeias alfa e duas beta. A genética molecular explica que a substituição do ácido glutâmico por valina na cadeia beta afeta sua função, podendo provocar anemia falciforme. Esse fenômeno que envolve os dois aminoácidos é: a) Hereditário, pois a posição dos aminoácidos na proteína é determinada geneticamente. b) Ocasional, dependendo das mutações ocorridas durante a síntese proteica. c) Ocasional, porque a alteração na hemoglobina é provocada pela baixa tensão de oxigênio no meio ambiente. d) Ocasional, devido à presença de átomos de ferro entre as cadeias alfa e beta na hemoglobina. e) Impossível identificar como ocasional ou hereditário apenas com esses dados e sem conhecer a estrutura química da hemoglobina. 13. (VEST-RIO) PESQUISA DESVENDA O PALADAR – Cientistas descobriram uma proteína que tem uma significativa participação na percepção do sabor. A proteína recém- descoberta, batizada de gustducina, tem estrutura muito similar às proteínas da retina. – A estreita relação entre as duas proteínas é uma forte evidência que sustenta a ideia de que os processos evolutivos podem partir de uma única proteína primitiva e modificá-la, para que cumpra uma variedade de funções (Trechos do texto do Jornal do Brasil de 20/06/92) O processo que permite o surgimento de proteínas modificadas, como citado no texto acima, é consequência do seguinte fenômeno biológico: a) Convergência adaptativa. b) Deriva gênica. c) Analogia. d) Recombinação. e) Mutação. 14. (UFES) Quando as células do corpo humano se multiplicam, espera-se que aquelas produzidas com defeitos sejam destruídas pelo sistema imunológico. No entanto, se algumas células mutantes se tornam invulneráveis elas podem se multiplicar, alcançando um número razoável de células e estabelecendo uma rede de vasos sanguíneos que passa a alimentá-las. Após essa fase, várias dessas células podem cair na corrente sanguínea e invadir outros órgãos, determinado assim uma acentuada queda na sobrevida do indivíduo. Considere as seguintes afirmativas: I. O comportamento celular descrito na última frase do texto é chamado metástase, o qual pode ser determinado pela perda da inibição por contato nas células. II. Agentes ambientais, tais como radiações solares e agrotóxicos, podem 47 47 MUTAÇÕES provocar alterações genéticas nas células, tornando-as invulneráveis à ação do sistema imunológico. III. A inativação dos oncogenes é uma das condições essenciais para que as células citadas no texto se multipliquem desordenadamente. Assinale a opção que contém a(s) afirmativa(s) verdadeira(s). a) Apenas I e II. b) Apenas I e III. c) Apenas II e III. d) Apenas III. e) I, II e III. 15. (UFRGS) A comparação entre os pares de cromossomos seguintes permite estabelecer que, nos pares de números 2 e 3, ocorreram, respectivamente: a) Translocação e deleção. b) Duplicação e inversão. c) Deficiência e duplicação. d) Deleção e duplicação. e) Inversão heterozigota e homozigota. 16. Com relação às mutações assinale a(s) alternativa(s) correta(s). ( ) Como consequência da substituição de uma base nitrogenada por outra na molécula de DNA, teremos uma nova proteína formada, que difere da antiga pelo número de aminoácidos. ( ) Como consequência da substituição de uma base nitrogenada por outra na molécula de DNA, haverá a formação de uma nova proteína que difere da antiga pela ordenação dos aminoácidos. ( ) A hemoglobina humana é uma proteína c onjugada, cuja molécula é constituída por 4 cadeias proteicas: duas alfas e duas betas. A genética molecular explica que a substituição do ácido glutâmico por valina na cadeia beta, afeta sua função, podendo provocar anemia falciforme, fenômeno que é hereditário, pois a posição dos aminoácidos na molécula de proteína é determinada geneticamente. ( ) Como consequência da substituição de uma base nitrogenada por outra na molécula de DNA, teremos uma nova proteína formada, que difere da antiga pela troca de três aminoácidos. ( ) As radiações podem afetar células somáticas e reprodutivas. 17. (FGV) Atualmente são bem conhecidos os efeitos adversos à saúde humana, causados por diversos poluentes ambientais, especialmente aqueles que possuem potencialidades mutagênicas ou carcinogênicas, os quais, devido à sua interação com mecanismos genéticos, podem causar mutações e doenças nas gerações futuras. Assinale as afirmações corretas. I. Mutações são modificações bruscas do material genético que podem ser transmitidas à prole (descendência ou células filhas). https://djalmasantos.files.wordpress.com/2012/05/151.jpg 48 48 MUTAÇÕES II. A mutação pode ser espontânea ou induzida por agentes físicos, químicos ou biológicos com potencial mutagênico. III. Mutação é toda alteração do material genético, que resulta sempre de segregação ou recombinação cromossômicas. IV. Mutações gênicas podem ser causadas por poluentes ambientais o provocar alterações responsáveis pelo aparecimento de genótipos diferentes numa população. A alternativa que contém as afirmações corretas é: a) I e III. b) II e III. c) I, II e IV. d) IV e III. e) III. 18. (UERJ) Cometer erros é a chave para o progresso. Há momentos em que é importante não cometer erro algum – pergunte a qualquer cirurgião ou piloto de avião. No entanto (…) os erros não são apenas oportunidades valiosas para aprendermos; eles são, de forma significativa, a única oportunidade para aprendermos algo relativamente novo. (…) A evolução biológica se dá através de uma grande e inexorável sequência de tentativas e erros – e sem os erros as tentativas não teriam levado a nada. (Adaptado de DENNETT, Daniel C. In: BROCKMAN, J. e MATSON K. As coisas são assim. São Paulo: Cia. das Letras, 1997) O processo que se relaciona com o conceito de evolução biológica apresentado pelo autor é: a) Reparação das lesões gênicas. b) Indução de mutações programadas. c) Geração de organismos transgênicos. d) Alteração aleatória na estrutura do DNA. 19. (COVEST) Analise as proposições. 1. Modificações hereditárias que ocorrem num locus específico são chamadas de mutações gênicas. 2. Os principais agentes mutagênicos são as radiações ionizantes e os raios- ultravioleta. 3. As mutações do tipo substituição de base acarretam alteração de vários aminoácidos nas proteínas. Está(ão) correta(s): a) 1, apenas. b) 1 e 3, apenas. c) 3, apenas. d) 1, 2 e 3. e) 2, apenas. 20. (Unirio) A respeito das mutações, leia as afirmações a seguir. I. Ocorrem para adaptar o indivíduo ao ambiente. II. Ocorrem em células sexuais e somáticas. III. Podem alterar o número, a forma e o tamanho dos cromossomos. A(s) afirmação(ões) correta(s) é(são): a) Somente a II. b) Somente a I e a II. c) Somente a I e a III. d) Somente a II e a III. e) A I, a II e a III. 21. (UEL) A anemia falciforme ou siclemia é uma doença hereditária que leva à formação de hemoglobina anormal e, consequentemente, de hemácias que se deformam. É condicionada por um alelo mutante s. O indivíduo SS é normal, o Ss apresenta anemia atenuada e 49 49 MUTAÇÕES o ss geralmente morre. O esquema a seguir mostra a sequência do DNA que leva à formação da hemoglobina normal e a que leva à formação da hemoglobina alterada. Considere os segmentos de DNA a seguir: Trata-se de um caso de mutação por: a) Perda de um par de bases no DNA, sem alteração do aminoácido codificado. b) Adição de um par de bases no DNA, sem alteração do aminoácido codificado. c) Inversão de um par de bases no DNA, sem alteração do aminoácido codificado. d) Inversão de um par de basesno DNA, com alteração do aminoácido codificado, mas não da proteína correspondente. e) Inversão de um par de bases no DNA, com alteração do aminoácido codificado e da proteína correspondente. 22. (CESGRANRIO) Analise as afirmativas a seguir, a respeito das mutações. I. Sempre que o ambiente se torna desfavorável, o ser vivo reage sofrendo uma mutação gênica. II. As mutações transmitidas às gerações futuras são aquelas que ocorrem em células germinativas. III. As mutações ocorridas em células somáticas são de grande valor adaptativo para a perpetuação da espécie. Está(ão) correta(s): a) I, apenas. b) II, apenas. c) III, apenas. d) I e II, apenas. e) II e III, apenas. 23. (FUVEST) Uma dificuldade enfrentada pelos pesquisadores que buscam uma vacina contra o vírus da AIDS deve-se ao fato dele: a) Não possuir a enzima transcriptase reversa. b) Alternar seu material genético entre DNA e RNA. c) Ser um vírus de RNAr, para os quais é impossível fazer vacinas. d) Ter seu material genético sofrendo constantes mutações. e) Possuir uma cápsula lipídica que impede a ação da vacina. 24. (CESGRANRIO) Considere um segmento de DNA com sequência de bases indicadas a seguir: T T A T C G G G A C C G A T C A T C G T A A alteração mais drástica que esta molécula pode sofrer é a: a) Supressão da segunda base nitrogenada. b) Supressão das três primeiras bases nitrogenadas. c) Substituição da quarta base nitrogenada por outra. d) Substituição das três primeiras bases nitrogenadas por outras. e) Inclusão de mais três bases nitrogenadas no final da molécula. 25. (UFES) Na figura a seguir, em I, temos uma célula diploide 2n = 6 cromossomos. Em II, III e IV, temos exemplos, respectivamente, de: https://djalmasantos.files.wordpress.com/2012/05/212.jpg 50 50 MUTAÇÕES a) Haploidia; translocação; inversão paracêntrica. b) Haploidia; inversão pericêntrica; translocação. c) Monossomia; translocação; inversão pericêntrica. d) Monossomia; translocação; inversão paracêntrica. e) Monossomia; inversão paracêntrica; translocação. 26. (UEG) Suspensões de partículas virais que contenham fósforo radioativo (P32) em seu DNA são progressivamente inativados. A desintegração do isótopo provoca uma ruptura da cadeia de DNA na qual este átomo se acha incorporado e, com uma probabilidade de cerca de 10%, pode ocorrer uma ruptura simultânea em local próximo na outra cadeia, fato que provoca a inativação da partícula. A velocidade de inativação de uma população de partículas marcadas com P32 depende da frequência de ocorrência de desintegrações letais nas partículas, o que, por outro lado, depende do número de átomos de P32 nas partículas. Em certo mutante do bacteriófago lambda, o número de pares de nucleotídeos se encontra reduzido de 15% em relação ao bacteriófago intacto. Quando suspensões de vírus intacto e daquele mutante são marcados com P32, de forma que seja idêntica, em ambos, a proporção de P32 em relação ao número total de átomos de fósforos, deveremos observar: a) A suspensão de bacteriófagos intactos se inativa mais rapidamente do que a de bacteriófagos mutados. b) A velocidade de inativação é idêntica em ambas as suspensões. c) A suspensão de bacteriófagos mutados se inativa mais rapidamente do que a de bacteriófagos intactos. d) Apenas a suspensão de bacteriófagos intactos se inativa. e) Apenas a suspensão de bacteriófagos mutados se inativa. 27. (UFRGS) Considere a rota metabólica que produz o aminoácido arginina na figura abaixo. Em um experimento, três linhagens de bactérias foram irradiadas com Raios X, que causaram mutações nos genes envolvidos na rota metabólica acima representada. Para descobrir quais enzimas da rota metabólica foram afetadas, as três linhagens foram cultivadas em meios suplementados com ornitina, citrulina e arginina, obtendo-se o resultado mostrado na tabela abaixo: LINHAGENS Meios de cultivo I II III com ornitina cresceu não cresceu não cresceu com citrulina cresceu cresceu não cresceu com arginina cresceu cresceu cresceu Sobre esse experimento, podemos afirmar que: https://djalmasantos.files.wordpress.com/2012/05/25.jpg https://djalmasantos.files.wordpress.com/2012/05/27.jpg 51 51 MUTAÇÕES a) O gene que codifica a enzima 1 na linhagem I foi afetado. b) O gene que codifica a enzima 2 na linhagem I foi afetado. c) O gene que codifica a enzima 3 na linhagem II foi afetado. d) O gene que codifica a enzima 1 na linhagem II foi afetado. e) O gene que codifica a enzima 3 na linhagem III foi afetado. 28. (PUCCAMP) “Os cientistas examinaram 11 homens aidéticos, dos quais 5 nunca tinham usado medicamentos anti-HIV e 6 haviam usado. Verificaram que 8 pacientes apresentavam novas mutações do vírus, resistentes às drogas ministradas e passíveis de serem transmitidas a outras pessoas.” De acordo com o texto, o vírus HIV: a) Somente sofreu mutação nos homens que tomaram medicamentos antivirais. b) Não sofreu mutação nos homens que nunca usaram medicamentos antivirais. c) Sofreu mutação nas pessoas que tomaram ou não medicamentos antivirais. d) Foi completamente destruído pela ação dos medicamentos antivirais. e) É facilmente destruído pela ação de mutantes produzidos por medicamentos antivirais. 29. (UEL) Em certo fungo, ocorre a sequência de reações a seguir esquematizada que leva à síntese do aminoácido arginina. Verificou-se que certos fungos mutantes só conseguem sintetizar arginina quando a ornitina é acrescentada ao meio de cultura. Esses fungos devem ter sofrido mutação no gene: a) X, somente. b) Y, somente. c) Z, somente. d) X ou no gene Y. e) X ou no gene Z. 30. (PUCRS) Abaixo, representa-se esquematicamente uma alteração estrutural de um cromossomo que serve de exemplo para o fenômeno denominado: https://djalmasantos.files.wordpress.com/2012/05/29.jpg https://djalmasantos.files.wordpress.com/2012/05/301.jpg 52 52 MUTAÇÕES a) Duplicação. b) Deleção. c) Translocação. d) Transdução. e) Inversão. GABARITO 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 D VFFFV B E C FVFVV B E A B 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 E A E A E FFVFV C D A D 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 E B D A D A E C A B CONSIDERAÇÕES GERAIS MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS CONSIDERAÇÕES GERAIS (1) MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS CONSIDERAÇÕES GERAIS (2) Mutação gênica
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