Morte Celular

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Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM II - Patologia 
 
A apoptose, também conhecida como 
morte celular programada, é um processo 
no qual a célula, quando destinada a ser 
destruída, ativa enzimas que irão degradar 
seu DNA e as proteínas nucleares e 
citoplasmáticas. Pode se dar através de 
duas vias, sendo: 
 Receptor de morte (extrínseca); 
 Mitocondrial (intrínseca). 
A apoptose é disparada por membros de 
uma família de proteases intracelulares 
especializadas, que clivam sequências 
específicas em numerosas proteínas dentro 
da célula, proporcionando, assim, 
mudanças dramáticas que levam à morte 
celular e ao engolfamento. Essas proteases 
têm uma cisteína no seu sítio ativo e clivam 
suas proteínas-alvo em ácidos aspárticos 
específicos; elas são então chamadas de 
caspases (c para cisteína e asp para ácido 
aspártico). As caspases são sintetizadas na 
célula como precursores inativos e são 
ativadas apenas durante a apoptose. 
 
Muitas células expressam moléculas que 
ativam a apoptose, chamadas de 
receptores de morte, sendo a maior parte 
membros da família do TNF (fator de 
necrose tumoral) que possuem um domínio 
de morte conservado, responsável por 
controlar a interação com outras proteínas 
relacionadas com o processo apoptótico. 
O receptor mais envolvido é a proteína Fas, 
ativada pelo ligante do Fas, proteína 
expressa, principalmente, na membrana 
dos linfócitos T ativados. Quando essas 
células reconhecem as moléculas de Fas, 
essas são ligadas, resultando no 
recrutamento e ativação da caspase 8. 
 
As formas ativas das caspases 
desencadeantes 8 e 9 são sintetizadas e 
responsáveis pela clivagem de outras 
caspases, chamadas de executoras. 
Consequentemente, são ativadas as 
nucleases, cuja função é degradar as 
proteínas nucleares e o DNA. Além de 
ativar essas enzimas que irão, aos poucos, 
destruindo o núcleo, as caspases 
degradam componentes da matriz 
nuclear e do citoesqueleto, gerando a 
divisão das células em pequenos 
fragmentos, conhecidos como corpos 
apoptóticos, que atraem os fagócitos 
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(através da fosfatilsiderina no folheto 
externo da membrana), finalizando o 
processo de apoptose. 
 
Quando as mitocôndrias são lesionadas 
por agentes (ex: lesão do DNA, radicais 
livres, produção dobrada de proteínas), a 
permeabilidade da sua membrana 
externa é aumentada, levando à 
liberação do citocromo C, ativador da 
caspase 9, e de proteínas mitocondriais, 
como a SMAC (segundo ativador 
mitocondrial de caspases), que inibe as 
proteínas da família IAC (inibidora das 
proteínas apoptóticas), para o citosol. 
 
Essa liberação de fatores pró-apoptóticos 
é gerada pela ativação de sensores da 
família Bcl-2, conhecidos como proteínas 
BH3, que ativam membros das famílias Bax 
e Bak, formando os canais pelos quais 
serão liberados o citocromo C e as 
proteínas mitocondriais que estimularão a 
apoptose. Além disso, esses sensores 
também são responsáveis por inibir as 
proteínas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-xL. A 
consequência de todos esses processos é 
a ativação das caspases, levando à 
fragmentação do núcleo. 
Necrose é o tipo de morte celular que está 
associado à perda da integridade da 
membrana e extravasamento dos 
conteúdos celulares, culminando na 
dissolução das células, resultante da ação 
degradativa de enzimas nas células 
lesadas. 
Os conteúdos celulares que escapam 
sempre iniciam uma reação local do 
hospedeiro, conhecida como inflamação, 
no intuito de eliminar as células mortas e 
iniciar o processo de reparo subsequente. 
As enzimas responsáveis pela digestão da 
célula são derivadas dos lisossomos das 
próprias células que estão morrendo ou 
dos lisossomos dos leucócitos que são 
recrutados como parte da reação 
inflamatória às células mortas. 
A necrose é caracterizada por alterações 
no citoplasma e no núcleo das células 
lesadas. 
Alterações citoplasmáticas: as células 
necróticas exibem aumento da eosinofilia 
atribuível em parte às proteínas 
citoplasmáticas desnaturadas que se ligam 
à eosina e, em parte, à perda do RNA 
citoplasmático, perdendo a basofilia. A 
célula pode ter aparência homogênea 
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mais vítrea do que as células viáveis, 
principalmente por causa da perda de 
partículas de glicogênio. 
Alterações nucleares: as alterações 
nucleares assumem um dos três padrões, 
todos devidos à degradação da 
cromatina e do DNA. A basofilia da 
cromatina pode esmaecer (cariólise), 
provavelmente devido à atividade da 
desoxirribonuclease (DNase). Um segundo 
padrão é a picnose, caracterizada pela 
retração nuclear e aumento da basofilia; o 
DNA se condensa em uma massa sólida e 
encolhida. No terceiro padrão, a 
cariorrexe, o núcleo picnótico sofre 
fragmentação. Dentro de 1-2 dias, o 
núcleo da célula morta desaparece 
totalmente. 
A necrose de um conjunto de células em 
um tecido ou órgão, por exemplo, na 
isquemia miocárdica, resulta em morte de 
todo o tecido e, algumas vezes, do órgão 
inteiro. Existem vários padrões morfológicos 
distintos de necrose tecidual, os quais 
podem fornecer pistas sobre a causa 
básica. 
A necrose de coagulação é a forma de 
necrose tecidual na qual a arquitetura 
básica dos tecidos mortos é preservada 
por, pelo menos, alguns dias. Os tecidos 
afetados adquirem textura firme. 
Supostamente, a lesão desnatura não 
apenas as proteínas estruturais, como 
também as enzimas, bloqueando assim a 
proteólise das células mortas; como 
resultado, células anucleadas e 
eosinofílicas persistem por dias ou semanas. 
Os leucócitos são recrutados para o sítio da 
necrose e suas enzimas lisossômicas 
digerem as células mortas. Finalmente, os 
restos celulares são removidos por 
fagocitose. A necrose de coagulação é 
característica de infartos (áreas de 
necrose isquêmica) em todos os órgãos 
sólidos, exceto o cérebro. 
Necrose liquefativa é observada em 
infecções bacterianas focais ou, 
ocasionalmente, nas infecções fúngicas 
porque os micróbios estimulam o acúmulo 
de células inflamatórias e as enzimas dos 
leucócitos a digerirem (“liquefazer”) o 
tecido. Por motivos desconhecidos, a 
morte por hipóxia, de células dentro do 
sistema nervoso central, com frequência 
leva a necrose liquefativa. Seja qual for a 
patogenia, a liquefação digere 
completamente as células mortas, 
resultando em transformação do tecido 
em uma massa viscosa líquida. Finalmente, 
o tecido digerido é removido por 
fagocitose. Se o processo foi iniciado por 
inflamação aguda, como na infecção 
bacteriana, o material é frequentemente 
amarelo cremoso e é chamado de pus. 
A necrose gangrenosa não é um padrão 
específico de morte celular, mas o termo 
ainda é usado comumente na prática 
clínica. Em geral, é aplicado a um 
membro, comumente a perna, que tenha 
perdido seu suprimento sanguíneo e que 
sofreu necrose de coagulação, 
envolvendo várias camadas de tecido. 
Quando uma infecção bacteriana se 
superpõe, a necrose de coagulação é 
modificada pela ação liquefativa das 
bactérias e dos leucócitos atraídos 
(resultando na chamada gangrena 
úmida). 
A necrose caseosa é encontrada mais 
frequentemente em focos de infecção 
tuberculosa. O termo caseoso (semelhante 
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a queijo) é derivado da aparência friável 
branco-amarelada da área de necrose. 
Ao exame microscópico, pela coloração 
de hematoxilina e eosina, o foco necrótico 
exibe uma coleção de células rompidas ou 
fragmentadas, com aparência granular 
amorfa rósea. Diferentemente da necrose 
de coagulação, a arquitetura do tecido é 
completamente obliterada, e os contornos 
celulares não podem ser distinguidos. A 
área de necrose caseosa é 
frequentemente encerrada dentro de uma 
borda inflamatória nítida; essaaparência é 
característica de um foco de inflamação 
conhecido como granuloma. 
A necrose gordurosa refere-se a áreas 
focais de destruição gordurosa, 
tipicamente resultantes da liberação de 
lipases pancreáticas ativadas na 
substância do pâncreas e na cavidade 
peritoneal. Isso ocorre na emergência 
abdominal calamitosa conhecida como 
pancreatite aguda. Nesse distúrbio, as 
enzimas pancreáticas que escapam das 
células acinares e dos ductos liquefazem 
as membranas dos adipócitos do peritônio, 
e as lipases dividem os ésteres de 
triglicerídeos contidos nessas células. Os 
ácidos graxos liberados combinam-se com 
o cálcio, produzindo áreas brancas 
gredosas macroscopicamente visíveis 
(saponificação da gordura), que permitem 
ao cirurgião e ao patologista identificar as 
lesões. Ao exame histológico, os focos de 
necrose exibem contornos sombreados de 
adipócitos necróticos com depósitos de 
cálcio basofílicos circundados por reação 
inflamatória. 
A necrose fibrinoide é uma forma especial 
de necrose, visível à microscopia óptica, 
geralmente observada nas reações 
imunes, nas quais complexos de antígenos 
e anticorpos são depositados nas paredes 
das artérias. Os imunocomplexos 
depositados, em combinação com a 
fibrina que tenha extravasado dos vasos, 
resulta em aparência amorfa e róseo-
brilhante, pela coloração do H&E, 
conhecida pelos patologistas como 
fibrinoide (semelhante à fibrina).