4 Estereoquímica e as Interações envolvidas no reconhecimento molecular LiganteSítio Receptor- 2022

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ASPECTOS GERAIS 
DE AÇÃO DE 
FÁRMACOS
Estereoquímica e as Interações envolvidas no 
reconhecimento molecular: Ligante/Sítio Receptor
Prof. Dr. Fernando Fumagalli
Aula Passada
• Propriedades físico-químcas
• Lipofiliciade (logP e logD)
• Grau de ionização (pKa)
• Existem guias para auxiliar no desenvolvimento de fármacos biodisponíveis por via oral
• O mais conhecido é a Regra dos cinco de Lipinski
• PM < 500
• logP < 5
• < 5 doadores de H 
• < 10 aceptores de H
• Regra adicional proposta por Veber
• < 10 ligações rotacionáveis
• Meio 
Aquoso
• Meio 
Lipídico
• Meio 
Aquoso
Bibliografia
Cap. 1 e 13 Cap. 1 e 5 Cap. 2 e 4 
Fatores que 
interferem na ação 
dos fármacos
Propriedades 
físico-químicas
Lipofilicidade
Grau de ionização
Propriedades 
estruturais
Estereoquímica e 
conformação
Tipos de interações 
entre o ligante e 
sítio receptor
Farmacocinética
Farmacodinâmica
Porque a estereoquímica de um 
composto é importante na química 
medicinal?
Talidomida
Mutagênico
Porque a estereoquímica de um 
composto é importante na química 
medicinal?
Enzima DNA
Porque a estereoquímica de um 
composto é importante na química 
medicinal?
Porque a estereoquímica de um 
composto é importante na química 
medicinal?
Porque a estereoquímica de um 
composto é importante na química 
medicinal?
• Custo
Omeprazol vs Esomeprazol
R$ <10,00 vs R$ > 90,00
Esomeprazol (Nexium®)
Estereoquímica clássica
Isômeros
Isômeros 
constitucionais
Estereoisômeros
Enantiômeros
(Imagem especular)
Diastereoisômeros
(não são imagem 
especulares)
Diastereisômeros
configuracionais
Diastereoisômeros
cis-trans
Estereoisômeros são 
isômeros que possuem a 
mesma conectividade, 
mas diferem um do outro 
na disposição dos 
átomos no espaço. 
Estereoisômeros podem 
ser enantiômeros ou 
diastereoisômeros. 
ENANTIÔMEROS – propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo
desvio do da luz-planopolarizada
Quando introduzidos num ambiente assimétrico, podem apresentar
propriedades físico-químicas diferentes, o que pode levar a diferenças
na farmacocinética e farmacodinâmica
DIASTEREOISÔMEROS – todos os estereoisômeros que não são 
enantiômeros
Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE, 
solubilidade, comportamento cromatográfico)
Diastereisômeros
configuracionais
Diastereoisômeros
cis-trans
Estereoquímica não-clássica
•Atropoisomerismo (efeito orto)
• Enquanto estereoisômeros clássicos geralmente necessitam de um
evento de quebra de ligação para a interconversão de isômeros,
atropoisômeros são dependentes de tempo e temperatura para sua
interconversão via rotação da ligação, a qual é determinada pelo
impedimento estérico e efeitos estereoeletrônicos.
Estereoquímica não-clássica
•Atropoisomerismo (efeito orto)
Future Med. Chem., 2018, 10(4):409-422
Estereoquímica não-clássica
•Atropoisomerismo (efeito orto)
Future Med. Chem., 2018, 10(4):409-422
Estereoquímica não-clássica
•Atropoisomerismo
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 28 (2018) 53–60
Estereoquímica clássica
• Identifique os centros de quiralidade
Configuração absoluta e a atividade biológica
• Reconhecimento molecular ligante receptor
1933- Modelo de Easson e Stedman: o reconhecimento molecular de um ligante 
contendo um centro estereogênico envolveria a participação de 3 pontos no receptor
Configuração absoluta e a atividade biológica
• Reconhecimento molecular ligante receptor
3 interações entre ligante-receptor,
maior interação, maior potência
(S) (R)
Configuração relativa e a atividade biológica
Configuração relativa e a atividade biológica
Conformação e a atividade biológica
• As variações de arranjo espacial envolvendo a rotação de ligações covalentes sigma, 
associadas a energias inferiores a 10 Kcal/mol, caracterizam as conformações.
Conformação farmacofórica e conformação 
bioativa
Restrição Conformacional - Seletividade
Conformação farmacofórica e conformação 
bioativa
Os compostos abaixo são capazes de se ligarem à cavidade menor do DNA, conferindo
uma importante atividade anti-proliferativa. Considerando que o composto 1 pode
apresentar duas possíveis configurações, E e Z, e, tomando como referência seu o
composto ativo rígido 2, qual isômero de 1 é o mais ativo, 1a ou 1b? Justifique sua
resposta
Os compostos abaixo são inibidores duais, apresentam capacidade de inibir tanto enzimas
ciclooxigenases 1 e 2, quanto as enzimas lipoxigenases 5 e 15.baseados nos dados de
atividade dos compostos 17 e 19, frente às enzimas COX-1 e COX-2, responda as
perguntas abaixo, justificando baseando-se em preceitos da relação estrutura e a atividade
desta série de compostos.
a) Você diria que há algum tipo de impedimento estérico envolvido na interações dos
compostos 17-19 com a COX-1? E com a COX-2?
b) Baseado na resposta anterior, os sítios de ligação das enzimas COX-1 e COX-2
apresentam o mesmo tamanho? Se forem diferentes, qual enzima teria o maior sítio
ativo?
c) Substituições nas diferentes posições do anel A às quase estão ligados substituintes
(posições orto e meta, ligadas ao anel B e posição para, ligada a um grupo n-propila)
possuem o mesmo efeito? Este efeito é igual ou diferente para as enzimas COX-1 e
COX-2?
Relação estrutura atividade - REA
Uma vez estabelecido quais os grupos são 
importantes para a atividade de um 
fármaco, a próxima etapa é identificar o 
farmacóforo. O Farmacóforo são os grupos 
importantes na interação com o alvo 
responsáveis pela atividade e a posição 
relativa desses grupos no espaço (a 
distância entre cada grupo funcional)
A relação estrutura-atividade (REA) é a relação entre a estrutura química de uma 
molécula e sua atividade biológica. 
• A análise da REA permite a determinação dos grupamentos químicos responsáveis 
por um efeito biológico;
• A REA é determinada após a obtenção de diversos compostos, com diferentes 
padrões de substituição pata verificar como essas modificações interferem na 
atividade biológica.
a) Comparando os compostos 1e e 9g, qual o efeito pela adição de
um grupo metila na cadeia alquila lateral (aumentando de C3H9
pra C5H11)?
b) Comparando os compostos 1e vs 12c, 9b vs 12b e 9d vs 12d
você concluiria qual dos isômeros E (trans) e Z (cis) seria o
mais ativo frente ao receptor de interesse?
c) Analise a influencia dos anéis ligados em 1´
Os derivados 1-12, apresentados abaixo, são inibidores do
receptor canabinóide CB1 e foram descritos na literatura (J.
Med. Chem., 2007, 50, 4048-4060). Suas atividades,
representadas em valore de Ki (lembrete: quanto menor o
balor, maior a afinidade do compostos por seu receptor
alvo), demonstram a importância do grupamento R para a
referida atividade. Analisando cuidadosamente os
compostos e suas estruturas, responda as questões:
ASPECTOS GERAIS 
DE AÇÃO DE 
FÁRMACOS
Estereoquímica e as Interações envolvidas no 
reconhecimento molecular: Ligante/Sítio Receptor
Prof. Dr. Fernando Fumagalli
Interações envolvidas no reconhecimento molecular: 
Ligante/Sítio Receptor
Ligação de H
Ligação Covalente
Íon-Íon
Dipolo-dipolo
Interações de van der Walls
π stacking
Interações hidrofóbicas
Ligação de halogênio
Íon-dipolo
Como os fármacos se ligam aos alvos terapêuticos?
Fármacos se ligam a alvos particulares em enzimas, receptors, etc. No caso de
enzima – sítio ativo. Receptores tem bolsos de ligação formada entre hélices
transmembranares, onde os fármacos normalmente se ligam (nem sempre é o ponto
de ligação de agonistas).
Estes sítios compreendem uma variedade 
grande de ácidos aminados, que proporcionam 
características específicas de forma 3-D e 
propriedades moleculares:
• Carregados: CO2
- , NH3
+, =NH-+
• Grupos polares: OH, C=O, CONH
• Grupos hidrofóbicos: Ph, Alkyl, SMe
Em enzimas, centros de reação estão também presentes:
• Asp-His-Ser em esterases
• SH em algumas proteases
• Íons metálicos (CYP-450, iNOS).
N
H
O
N
H
N
H
O
O
OO
O
SER S
GLU E PHE F
N N
NN
Fe
CO
2
H
HO
2
C
Grupo Heme – iNOS, CYP-450
Pequenas moléculas se ligam a esses bolsos através da 
combinação de: 
- Complementariedade
- Interações energicamente favoráveis
Complementariedade
NH
N
S
N
H
N
H
CN
NH
N
NH
2
Cimetidina
Histamina
Antagonista de receptor H2Inibidor da enzima iNOS
AZ10896372
Arginina
N
N
+
N
H
NH
2
F
F
H
O
N
N
NH
2
N
+
NH
2
H
NH
3
+
O
O
O fármaco deve encaixar no Sítio de ligação e a complementaridade é uma importante
característica da molécula de fármaco. Inibidor enzimático competitivo normalmente se assemelha
ao substrato, visto que se ligam ao mesmo Sítio ativo. O que é verdade para alguns antagonistas
de receptores, mas nem todos.
A força de interação depende da complementaridade das propriedades físico-químicas de átomos
ligantes – superfície de proteína e estrutura do ligante.
Os Sítios de ligação não são
rígidos. A cadeia lateral de ácidos
aminados proporcionam
mobilidade ao alvo
macromolecular. Uma variedade
de estruturas correlacionadas
podem então
ser acomodados por movimentos
que mudam a forma do sítio ativo.
Isto é conhecido por ‘Hipótese do
Encaixe Induzido’.
Forças de interação – por definição é reversível, 
porém...
• Covalente
• Eletrostáticas
• Interação de hidrogênio
• Interações hidrofóbicas
Interação Fármaco-Proteína
Quando o fármaco se desloca do meio aquoso para dentro do sítio de ligação
ocorre uma quebra de ligações-H com a água, desolvatação, etc.
Este processo requer energia, então a ligação de energia total é apenas
uma fração das energias acima
Ligação Exemplo kJ/mol
Van der Waal grupos alquílicos 2
Hidrofóbica Ph…Ph (p-stacking) 5
Dipolo – Dipolo C=O…HN-R (d+/d-)...(d+/d-) 5
Hidrogenio H2O…H2O (X-H) …(Y-R) 35
Ion - Dipolo F-…H2O (+/-ve)…(d+/d-) 170
Ion - Ion H+…Cl- (+ve)…(-ve) 450
Covalente C-O 350
Interação Fármaco-Proteína
Interações eletrostáticas 
(íon-dipolo; dipolo-dipolo; íon-íon)
Neuraminidase Inhibitor (Antiviral GSK)
O
O
OOH
OH
OH
R
R
N
N
N
H
H
H
H H
ARG
-
+
AZ-10896372 iNOS Inhibitor
N
N
N
H
O
N
N
F
H
+
N
H H
O
O
GLU
F
• Resultado da atração entre moléculas com cargas eletrônicas opostas. 
• Interações iônicas fortes podem contribuir muito para ligação ao alvo.
• Proteínas contendo resíduos de CO2
- e NH3
+ podem estar presentes no 
sítio de ligação para interagir com cargas opostas no fármaco.
Interações eletrostáticas 
(íon-dipolo; dipolo-dipolo; íon-íon)
pKa = 12.48
pKa = 10.48
pKa = 6.00 pKa = 3.65
pKa = 4.25
Interações eletrostáticas 
(íon-dipolo; dipolo-dipolo; íon-íon)
Ligação de halogênio (dipolo-dipolo)
• Em ambiente de interação proteína-ligante, ligações de halogênio 
podem ser formadas entre o ligante halogenado e qualquer base de 
Lewis acessível no bolso de ligação. 
J. Med. Chem. 2013, 56, 1363−1388
Interações de Ligação de Hidrogênio
D-X-H….Y-A ex. R-O-H…..O=C
N
N
N
O
N
N
F
H
+
N
H H
O
H
N
H
O
N
H
H
O
H
H
O
OH
OOH
O
O
R
R
H
HO
O
GLU
AZ10896372 - iNOS complex
Ligação de H entre amida e tirosina
Inibidor de Neuraminidase 
Ligação de H reforçada ppor carga
Uma interação de hidrogênio acontece quando o átomo de hidrogênio é 
compartilhado por dois átomos eletronegativos
O Doador fornece o H, enquanto o Aceptor fornece o par de elétron
Interações de Ligação de Hidrogênio
HBA = Aceptor de 
ligação de hidrogênio
HBD = Doador de 
ligação de hidrogênio
Interações de Ligação de Hidrogênio
Interações de Ligação de Hidrogênio
Forças de interação – por definição é reversível, 
porém...
• Covalente
• Eletrostáticas
• Interação de hidrogênio
• Interações hidrofóbicas
Interações hidrofóbicas
• Fármacos, em geral, são moléculas hidrofóbicas
• Os Sítios de Interação de proteínas também tem características hidrofóbicas
• Atração mútua resultante.
• O que direciona esta atração?
❑ Ganhos de Entalpia resultantes de ligações de van der Waals:
• Entre Alquil e Aril
• π-π Stacking é um tipo importante
❑ Ganhos de Entropia alcançado quando a molécula de água é deslocada do 
Sítio Ativo, e retorna a um estado mais aleatório (alta S).
• Cada -(CH2)-pode contribuir >1 kJ/mol para a ligação
• Cada -Ph pode contribuir >2 kJ/mol para a ligação
• Estes efeitos são aditivos e gera Interação hidrofóbica
• Pode ter alta contribuição para a ligação
Interações hidrofóbicas
Interações hidrofóbicas
Moléculas de água
estão em alto estado de
desorganização. Cada
molécula maximiza
as Ligações-H
com outras moléculas 
de água
Quando um fármaco 
hidrofóbico está em água, a
estrutura da água em torno do 
fármaco é mais organizado.
Isto permite que as interações
De H entre H2O-H2O
sejam mantidas. Isto reduz a 
entropia e não é favorecido.
Interações hidrofóbicas
F E FE
• Interação hidrofóbica entre Fármaco e Proteína é favorecida pelo ganho de 
entropia:
• Moléculas de água retornam para um estado desorganizado
• Moléculas de água são repelidas do sítio de interação.
• Além disso, ocorre ganho de entalpia devido às novas ligações formadas (por 
exemplo, interações de van der Waals)
Complexo de transferência de carga π- π Stacking
Complexos entre grupos ricos em elétrons (doadores) e grupos pobres 
em elétrons (aceptores)
–Doadores: alcenos, alcinos ou aromáticos com substituintes doadores de 
elétrons, oxigênio, nitrogênio, etc...
–Aceptores: alcenos, alcino e aromáticos com grupos retiradores de elétrons
Forças de interação – por definição é reversível, 
porém...
• Covalente
• Eletrostáticas
• Interação de hidrogênio
• Interações hidrofóbicas
Ligação Covalente
• Raramente formado entre fármacos e receptores;
• Quando irreversível: destruição da macromolécula por endocitose ou 
via química
Ligação Covalente
Exemplo Geral
Considerando a estrutura do composto A, e sítio ativo de uma enzima X 
apresentados abaixo, responda:
a) Qual a melhor forma de interação deste fármaco com seu receptor?
b) Identifique cada tipo de força de interação possíveis para esse composto e essa 
porção enzimática representada. Qual a interação mais forte das apresentadas.