Resumo (PROVA I) - Química Farmacêutica

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Resumo - Prova I
Química Farmacêutica
Resposta = sintomas anômalos
Design = estruturas químicas
Hits = fármacos
Ligantes = fármacos
NSAID = anti-inflamatório não esteroidal
IC50 = concentração do composto
requerida para 50% de inibição in vitro
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ALVOS MOLECULARES E O
PROCESSO DE INTERAÇÃO
. Quanto mais eficientes forem as
interações intermoleculares, maior será a
efetividade da mesma em relação a
doença a ser tratada
. A estabilidade do complexo fármaco-alvo
é proporcional a atividade
Otimizar a atividade de estruturas
químicas = otimizar a força e o número
de interações
● otimizar as interações lig-macro
. O processo de ligação entre um
substrato e uma enzima, gerando a
aderência do medicamento ao seu alvo, é
governado pelas interações
intermoleculares
Química supramolecular = química além
da molécula; estuda as interações
intermoleculares covalentes; é
direcionada nos modos de interação
intermolecular e na estabilidade dos
complexos formados
● conceito criado pelo friedrich
Wohler
● quebra e produção de ligações
covalentes
. O reconhecimento molecular abrange
um conjunto de fenômenos controlados
por interações não covalentes específicas
Conceito “chave-fechadura” = enzima
possui uma região complementar a
estrutura do substrato, em tamanho,
forma e natureza química; modelo
proposto por Emil Fischer; encaixe
específico e complementar
● compara o encaixe de uma
proteína com seu ligante como
uma chave em relação a
fechadura
● virtudes deste modelo: ideia de
complementaridade e de
especificidade do processo de
interação
● falhas desse modelo: remete a
um processo estático com a
impossibilidade de uma
estabilização no estado de
transição
Encaixe induzido = ligação do substrato
induz uma mudança conformacional na
enzima que resulta em um encaixe
complementar, depois que o substrato é
ligado; modelo proposto por Daniel
Koshland
Equilíbrio pré-existente = quando o
estado nativo é um conjunto de
conformações onde as mudanças
conformacionais podem ocorrer antes da
interação; o ligante interage com o alvo
neste conjunto de conformações
flutuantes
● O ligante interage em
possibilidades diversas de estado
conformacionais governados pela
estabilidade dos mesmos
● O ligante interage com o alvo
neste conjunto de conformações
flutuantes
. O aumento do número de ligações de
hidrogênio e interações de Van der Waals
de um fármaco com o seu alvo molecular
produz a redução da entalpia
. O aumento de grupos químicos polares
em moléculas candidatas a fármacos
aumenta a solubilidade e causa o
aumento da entalpia
. O aumento de grupos químicos apolares
em moléculas candidatas a fármacos
reduz sua solubilidade e causa o aumento
da entalpia
. O aumento da rigidez, tanto dos alvos
moleculares como dos ligantes, após o
evento de ligação produz a redução da
entropia
Raio de Van der Waals =
● distância máxima entre os
núcleos: soma-se os raios das
moléculas envolvidas
● distância mínima entre os
núcleos: diminui-se os raios das
moléculas envolvidas
● formação de uma ligação de
hidrogênio: a distância entre os
átomos não pode ser maior que a
distância entre os núcleos das
moléculas envolvidas
- Interações de Van der Waals:
● dipolo-dipolo (keesom force) -
interações entre moléculas
polares, com ligações polarizadas
e com dipolos magnéticos; a força
das interações dependem da força
dos dipolos
● dipolo-dipolo induzido (debye
force) - também conhecida como
polarização; a proximidade de um
dipolo permanente pode induzir
um dipolo em uma molécula
apolar; a força irá depender do
momento de dipolo elétrico da
primeira e da polarizabilidade da
segunda molécula
● forças ou dispersões de london
- são interações provenientes da
polarização transitória em
moléculas que não possuem
momento de dipolo; a força
aumenta com a polarizabilidade
das moléculas
devido ao movimento de elétrons
em uma molécula nas
proximidades de outra molécula
ocorre uma redistribuição com a
formação de polos instantâneos
(formação de dipolos instantâneos)
Tipos de interação =
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INTERAÇÕES INTERMOLECULARES
Química farmacêutica multidisciplinar
= envolve diversas áreas do
conhecimento com o propósito de
planejar, obter e desenvolver estruturas
químicas capazes de tornarem-se
alternativas terapêuticas para o combate
de doenças
Atuação dos fármacos = atuam sobre
macromoléculas específicas (alvos
moleculares)
● alvos moleculares: envolvidos
diretamente com o
desenvolvimento da doença a ser
tratada
Principais alvos moleculares = enzimas,
receptores acoplados a proteínas G,
ácidos nucleicos, canais iônicos e
transportadores
. Quanto mais eficientes forem as
interações intermoleculares das moléculas
propostas em relação ao alvo molecular
maior será a efetividade da mesma em
relação a doença a ser tratada
. Interações intermoleculares produzem
interações pontuais que conduzem
moléculas com alta afinidade
A estabilidade do complexo
fármaco-alvo é proporcional a atividade
= porque quanto maior for a estabilidade
de um fármaco em relação ao seu alvo,
maior será a força de interação
intermolecular entre ambos, sendo assim,
maior será a efetividade da molécula em
relação ao seu efeito farmacológico
Fatores que afetam o reconhecimento
do fármaco pelo seu alvo molecular =
● complementaridade: as
interações intermoleculares são
realizadas mediante a
complementaridade espacial e
química das moléculas envolvidas
na interação; teoria criada por
Emil Fischer
- Teoria de Daniel Koshland: enzima
flexível; encaixe induzido; a ligação do
substrato induz a uma mudança
conformacional na enzima que resulta em
um encaixe complementar depois que o
substrato é ligado
● Termodinâmica: as interações
intermoleculares são governadas
termodinamicamente; o processo
será favorável sempre que a
energia livre de Gibbs for negativa
- Representação parcial de reações
exotérmicas:
- Entalpia de ligação: aumento da
afinidade X diminuição da afinidade;
dessolvatação polar e dessolvatação
apolar
- Entropia de ligação: aumento da
afinidade X diminuição da afinidade
● Fatores físico-químicos:
lipofilicidade, padrão eletrônico de
substituição das moléculas e
volume molecular
- parâmetros eletrônicos, hidrofóbicos e
estéricos
Interação de dispersão de London = é
formada entre moléculas apolares e é
estabelecida devido a formação de polos
transientes produzidos pelas deformações
das nuvens eletrônicas dos átomos
envolvidos
Interações dipolo-dipolo = é formada
entre moléculas que apresentam polos
formais (moléculas polares), sendo que,
um polo será negativo e o outro será
positivo
Interação hidrofóbica = ocorrem devido
a uma reorganização
termodinamicamente favorecida do
sistema, reduzindo o contato entre
superfícies apolares e o ambiente aquoso;
não são atrativas ou repulsivas; o efeito
hidrofóbico não é uma força atrativa,
tampouco repulsiva, entre moléculas
apolares e a água; ocorre uma
reorganização, termodinamicamente
favorecida, que reduz a repulsão entre as
moléculas de água e moléculas apolares
e minimiza a ruptura da rede
intermolecular; a menor superfície de
contato é a forma mais favorecida em
termos termodinâmicos
- moléculas apolares tendem a se unir
para reduzir a superfície de contato com
a água
Ligações covalentes = inibidores
covalentes estão concentrados em
indicações fatais, para as quais não
existem terapias eficazes, de modo que
os benefícios deste tipo de fármaco
podem ser justificados em relação ao
risco de imunotoxicidade
- A ação inibidora covalente
alvo-específico pode ser descrita pela
equação:
Parâmetros utilizados, atualmente, para
caracterizar e otimizar as relações
estrutura-atividade (SAR) = potência e
seletividade
● podem ser otimizados alterando a
estrutura do composto modular
(ligação inicial ao alvo não
covalente e a taxa com que o
inibidor reage com o nucleófilo da
proteína alvo após a ligação inicial)
Atuações dos átomos de halogênios
como receptores da densidade = os
halogênios possuem um buraco sigma ao
longodo eixo de ligações covalentes que
é deficiente em elétrons, sendo
parcialmente positivo. O buraco sigma
acaba recebendo a densidade eletrônica
de átomos com pares de elétrons livres,
produzindo, então, a interação
Interação do fármaco Flurbiprofeno
com a enzima PGHS 1 = esse fármaco
realiza uma ponte salina, formada por
interação iônica, e uma ponte de
hidrogênio, formada pela ligação de
hidrogênio
. Todas as interações intermoleculares
formadas no reconhecimento molecular
do antiviral Saquinavir, pelo sítio da
protease do HIV-1, são ligações de
hidrogênio
Inibidores irreversíveis = são fármacos
que agem pela inibição covalente do seu
alvo molecular
. A toxicidade de moléculas de fármacos é
proporcional a sua reatividade, ou seja,
quanto mais reativa for uma substância
maior será a probabilidade de produzir
reações com biomoléculas que possam
geram eventos de toxicidade
Toxicidade de moléculas que agem via
inibição covalente (de seus alvos
moleculares) = essas moléculas podem
promover reações inespecíficas com
macromoléculas diferentes do seu alvo
molecular primário (gerando eventos de
toxicidade)
Geração da irreversibilidade do
complexo fármaco-alvo através da
inibição covalente = a geração da
irreversibilidade ocorre por conta da alta
energia que as ligações covalentes
possuem, cerca de 100-200 kcal\mol
. O propranolol apresenta grupamentos
químicos que possibilitam a formação de
interações hidrofóbicas e ligações de
hidrogênio
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FARMACÓFOROS
. Grupos funcionais presentes na
molécula, sendo essenciais para as
ligações com o alvo, são entendidos por
grupos farmacofóricos (em uma estrutura
de um fármaco)
. A definição dos grupos farmacofóricos
pode definir a posição e a conformação
relativa dos grupos
Farmacóforo = define os grupamentos
químicos importantes para a ligação com
o alvo; define a posição relativa dos
grupos químicos e a conformação ativa;
necessário para o planejamento e
otimização estrutural, além de ser
necessário para a descoberta de novos
fármacos
Principais estágios:
1. identificar a doença
2. identificar o alvo da doença
3. estabelecer ensaios
4. obter uma molécula líder
5. relação estrutura atividade (SAR)
6. identificar o farmacóforo
7. planejamento - otimização das
interações
8. planejamento - otimização das
propriedades farmacocinéticas
9. testes de toxicidade
10. desenvolvimento químico e produção
11. patenteamento
12. ensaios clínicos
Principais características de
farmacóforos em 2D = auxiliam no
planejamento e na otimização estrutural,
além da determinação da conformação
ativa da molécula
● define o esqueleto molecular
mínimo que conecta os grupos
químicos mais importantes
● demonstra as distância entre os
grupos
● permite a simplificação molecular
da estrutura química de moléculas
complexas
Principais características de
farmacóforos em 3D = definem as
posições relativas dos grupos químicos
essenciais para a atividade
. Conhecendo os grupos farmacofóricos
podemos definir o esqueleto molecular
mínimo para a atividade, obter as
distâncias e conformações dos grupos
essenciais para a atividade, simplificar a
molécula retirando os grupo que não
relacionados com a atividade e buscar
moléculas com as mesmas características
físico-químicas explicitadas pelos grupos
farmacofóricos
Ligações intermoleculares com o
farmacóforo = define a posição relativa e
avalia os tipos de interações requeridas
para efetividade da interação com o alvo
Tipos de ligações intermoleculares
com farmacóforos =
- aceptor de ligação de hidrogênio
- doador de ligação de hidrogênio
- interação de van der waals
- interação hidrofóbica
- interação iônica
Principais características da
conformação ativa = promove o encontro
de moléculas com as mesmas
características observadas no
farmacóforo, proporciona o conhecimento
dos tipos de interações que devem ser
realizadas entre os candidatos a fármacos
e os alvos moleculares
● determinar a conformação ativa
permite produzir moléculas com a
conformação ativa restrita
● é a conformação adotada pelo
fármaco quando ele se liga ao alvo
e produz o efeito farmacológico
● a identificação da conformação
ativa é necessária para identificar
o farmacóforo em 3d
● a análise conformacional identifica
as possíveis conformações ativas
e suas estabilidades
● promove a maior facilidade para
comparar a efetividade da
interação com moléculas rígidas
Farmacóforo a partir do sítio de
interação =
Posições do farmacóforo =
(farmacóforos para a dopamina)
Regras de Lipinski e Veber =
- Rule of five: regra dos cinco; criada por
Christopher Lipinski; possível baixa
absorção por via oral quando há mais que
5 doadores de ligações de hidrogênio,
quando a massa molecular é maior que
500D, quando o LogP for maior que 5 e
quando haver mais que 10 aceptores de
ligações de hidrogênio
- Regras de Veber: possível baixa
absorção por via oral quando há um
número de ligações rotacionais maiores
que 10 e quando a área de superfície
polar for maior que 140 Å
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OTIMIZAÇÃO DAS INTERAÇÕES
FÁRMACO-ALVO MOLECULAR
. Otimizar as interações com o alvo
molecular produz o aumento da atividade
e a redução dos níveis de doses, além de
proporcionar o aumento da seletividade e
da redução dos efeitos colaterais
Objetivo da otimização = otimizar as
interações com o alvo molecular
Razões da otimização aumentar a
atividade e reduzir o nível de doses;
aumentar a seletividade e reduzir os
efeitos colaterais
Estratégias usadas para otimização
das interações com o alvo molecular =
variar substituintes alquílicos; variação de
anéis; simplificação molecular; extensão
de cadeias laterais
. A variação do tamanho e do volume do
grupo alquílico pode introduzir a
seletividade
. Grupos alquílicos podem interagir com
regiões hidrofóbicas do sítio de interação
Objetivo da extensão de cadeias
laterais em moléculas candidatas a
fármacos = explorar novas regiões de
interação e aumentar a estabilidade do
complexo proteína-ligante
● exploração de novas regiões de
interações para aumentar a
eficiência da ação farmacológica
- Inibidores ACE:
- Antagonistas a partir de agonistas:
. A extensão de cadeias laterais pode
alterar a atividade de uma molécula. Por
exemplo, um agonista pode originar um
antagonista pelo uso dessa técnica
Variação de anéis = pode ser utilizada
para aumentar a estabilidade do
complexo proteína-ligante e para produzir
estruturas que estão fora da cobertura de
patentes (me too)
● melhorar a interação dos grupos
ligantes com as regiões de
interação do alvo molecular
● realiza a troca de anéis aromáticos
e heterocíclicos com outros
sistemas, muitas vezes realizado
para escapar de patentes já
registradas; pode resultar em
propriedades otimizadas
. A troca bioisostérica é uma troca de
grupos funcionais que retém a mesma
atividade farmacológica sem manter
necessariamente a mesma valência
Simplificação molecular = conhecida
como striptease molecular; moléculas
livres a partir de fontes naturais são
difíceis de sintetizar e a simplificação
molecular pode ser de grande
importância; simplificar a estrutura torna o
processo mais rápido, fácil e barato;
moléculas simplificadas podem ter ações
farmacológicas aumentadas; são mais
seletivas e menos tóxicas
● esse método retém o farmacóforo,
remove grupos auxofóricos e pode
aumentar o número de
conformações possíveis
● esse método pode resultar em
redução da afinidade, aumentar o
número de conformações
possíveis, reduzir a seletividade e
incrementar efeitos colaterais
Isósteros e bio-isósteros = realiza a
troca de grupos funcionais com a mesma
valência (isósteros); conduz para
mudanças mais controladas em termos
estéricos e eletrônicos; pode afetar a
ligação e a estabilidade da molécula; são
úteis para SAR; a troca de grupos
funcionais retém a mesma atividade
farmacológica; não possuem
necessariamente a mesma valência
Extensão e contração = é útil se há uma
cadeia conectando dois grupos funcionais
importantes; varia otamanho da cadeia
para aumentar as interações
Rigidificação molecular = pode levar ao
aumento da afinidade da molécula pelo
alvo molecular, esse aumento está
relacionado ao aumento da entropia e a
redução de efeitos colaterais
● a rigidificação molecular pode
reduzir os efeitos colaterais de
uma molécula candidata a
fármaco, uma vez que várias
conformações levam a
possibilidade de interação com
alvos diversos
- Estratégias usadas na rigidificação:
reduzir o número de conformações
possíveis, aumentar a atividade e a
seletividade
- Desvantagem da rigidificação:
moléculas mais complexas possuem uma
síntese dificultada
- Método de indução de anéis: as
ligações são impedidas de entrar em
rotação; testagem das estruturas rígidas
posteriormente para a avaliação da
manutenção da ação
- Introdução de anéis: as ligações são
fixadas e impedidas de entrarem em
rotação
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PRINCIPAIS PONTOS ABORDADOS NO
PRÉ-PROVA
. As interações interações iônicas são
proporcionais a carga formada pelo grupo
químico, ou seja, quanto maior a carga
maior será a força da interação
Interações Π-Π (Pi-Pi) = Interações
entre sistemas que contém elétrons em
orbitais; influenciam a estrutura
tridimensional de diversas biomoléculas
que contém sistemas aromáticos; atuam
fortemente no reconhecimento molecular
(em proteínas a forma paralela é a mais
observada)
Interações de London = Interações
entre duas moléculas ou partes
moleculares apolares com poros
instantâneos
Ligações de hidrogênio = Interação
entre um átomo eletronegativo que
contém um átomo de hidrogênio e um
doador de densidade eletrônica
- ácido-base:
- doadores e aceptores:
Interações por ligações de
halogênios = Interações que utilizam o
sigma-hole como aceptor de densidade
eletrônica
. A função do farmacêutico medicinal, na
otimização das propriedades de uma
molécula, é de aumentar o número e a
força das interações intermoleculares com
o alvo farmacológico
Ridificação de estruturas químicas =
estruturas mais rígidas apresentam uma
maior seletividade, pois conseguem
assumir um número menor de
conformações e com isso podem acessar
um número menor de possíveis parceiros
de interação
Farmacóforo de uma estrutura química
candidata a fármaco = são grupos
químicos responsáveis pelas interações
intermoleculares com o alvo
. O piroxican (Feldene) apresenta
grupamentos químicos que possibilitam a
formação de interações intermoleculares
como interações hidrofóbicas e ligações
de hidrogênio
. As interações intermoleculares devem
ser suficientemente fortes para que o
neurotransmissor se ligue o tempo
suficiente para ter um efeito, mas não
muito forte, para que a ligação não se
torne permanente
Paracetamol = é um anti-inflamatório não
esteroidal (NSAID); os grupos funcionais
presentes na sua estrutura química
possibilitam a formação de interações
intermoleculares, como as ligações de
hidrogênio e as interações Π-Π (Pi-Pi)
. Quanto maior o número de IC menor
será a afinidade pelo alvo molecular
Parâmetros entálpicos = a energia de
desolvatação polar e apolar é uma
penalidade entálpica que contribui para
uma baixa interação do ligante em relação
ao alvo molecular
PONTOS ABORDADOS PELO PROFESSOR
. Toda a doença possui uma via bioquímica que instaura o processo patológico o qual se
manifesta como sintomas anômalos (resposta). Esse processo é mediado por rotas de
sinalização específica com o envolvimento de alvos (proteicos ou não) responsáveis diretos
pela instauração da doença. Através do planejamento de estruturas químicas (design)
podemos propor a síntese de estruturas que vão interagir com o alvo macromolecular e,
assim, obter estruturas químicas candidatas a fármacos (hits). Quanto mais eficientes forem
as interações intermoleculares das moléculas propostas em relação ao alvo molecular maior
será a efetividade da mesma em relação à doença a ser tratada
. Dentro do processo de reconhecimento molecular os requisitos termodinâmicos são de
fundamental importância para o entendimento e modulação da interação de uma pequena
molécula e seu alvo molecular. Especificamente, a entalpia de ligação se relaciona à
variação de energia livre, principalmente pela diferença energética entre a energia de
ligação com o alvo e a energia de dessolvatação polar e apolar das moléculas
. O aumento da entropia de um sistema tende a reduzir a energia livre de Gibbs. No
processo de interação haverá aumento de entropia com a liberação do maior número e com
maior eficiência das moléculas de água presentes nas cavidades expostas ao solvente dos
alvos moleculares. Além disso, a entropia reduz com a diminuição dos graus de liberdade
conformacionais das moléculas envolvidas no evento de interação
. Forças intermoleculares podem ser do tipo covalente ou não-covalente. Essas forças são
responsáveis por manter a estabilidade do complexo ligante-alvo molecular e seu número e
energia de formação estão diretamente relacionadas à atividade farmacológica das
moléculas. As interações são, portanto, o centro da atividade farmacológica e entender suas
energias e peculiaridades permite que possam ser moduladas no intuito de otimizar a ação
de um composto
. São variadas as estratégias para otimização das interações intermoleculares com o alvo
molecular. As mais recorrentes são: variar substituintes alquílicos, variar substituintes
acrílicos, extensão de cadeia lateral, contração, variação de anéis, variação isostérica,
simplificação molecular e rigidificação molecular. Tais ações visam o aumento das
interações e aprimoramento da atividade farmacológica das moléculas