importancia_das_funcoes_org_e_propriedades_FQ_e_aspectos_gerais_dos_F

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AULA 02: REQUISITOS BÁSICOS PARA ELABORAÇÃO DE PROJET O EM TCC
Projeto de TCC
QUIMICA MEDICINAL
Aula 3 - Importância das funções orgânicas 
e propriedades FQ e aspectos gerais dos F
Objetivos
• Retomar apresentações das funções orgânicas
• Perguntas importantes
• Importância das funções orgânicas
• Relação entre propriedades físico-químicas e atividade biológica
Perguntasimportantes
• O que é a química medicinal? Quais os seus principais objetivos?
• Quais as principais etapas envolvidas desde a descoberta 
comercialização de um novo medicamento?
até a
• Qual a importância dos produtos naturais de origem vegetal na história da
descoberta dos fármacos?
• Na tentativa de melhorar as características farmacocinéticas de um
medicamento, muitas vezes acaba-se descobrindo novas propriedades da
molécula. Por que isso ocorre?
Perguntasimportantes
• Qual a principal importância clínica dos produtos naturais de 
origem marinha?
• Cite um exemplo em que o acaso foi importante na descoberta
de fármacos ou ainda novas indicações para utilização de
fármacos?
• Defina grupo farmacofórico, auxofórico e toxicofórico
explicando a sua importância para ação dos medicamentos.
Importância dasfunções 
orgânicas
SAR
• É importante que vocês entendam que a estrutura da molécula assim
como seu arranjo conformacional são essenciais para sua atividade na
biomacromolécula alvo.
• Por isso os estudos de relação estrutura-atividade (SAR) são de suma
importância no desenvolvimento de novos medicamentos e melhoria
das propriedades/otimização de fármacos já disponíveis.
• A responsabilidade do químico medicinal é justamente elucidar a 
importância de cada grupamento da molécula para sua atividade final
SAR
1. Álcoois efenóis
1. Álcoois efenóis
• Éter metílico
• Não consegue doar H para ligação de H
• Impedimento estérico do grupo metila
(pode até ser que consiga fazer a
ligação de H, mas será enfraquecida)
1. Álcoois efenóis
• Éster
• Impedimento estérico ainda 
que da metila
maior
• A carboxila tem um leve efeito
puxador de e-  ressonância do par
de e-  menos disponível para
ser aceptor de lig H
• A carbonila formada na ressonância
poderia ser até mais efetiva aceptora
de lig de H, mas seu posicionamento
não é favorável
• Álcoois podem ser facilmente convertidos em ésteres e éteres –
estratégia amplamente utilizada com a morfina assim que foi
elucidada sua estrutura
• OH dos fenóis atua como estrutura doadora de e- para o anel,
facilitando reações de substituição eletrofílica, por exemplo
• Fenóis são estruturas que tem sua OH ligada diretamente no anel
aromático, e esse pode participar de diversas ligações
intermoleculares
1. Álcoois efenóis
2. Anéisaromáticos
• São estruturas planas e hidrofóbicas que
geralmente fazem interações de van der Waals
com regiões hidrofóbicas na
biomacromolécula
• Ciclohexano é mais volumoso e menos slim –
pode não se encaixar como o anel aromático e
sua interação é pior
• Não haveria vantagem em sintetizar o
ciclohexano
3.Alquenos
• Também são estruturas planas e hidrofóbicas, por isso também
podem interagir por van de Waals com sítios hidrofóbicos na
biomacromolécula
• Alqueno x alcano – vale a pena sintetizar
4. Aldeídos ecetonas
• Cetonas
• Planas
• Dois pares de e- disponíveis para aceitar lig H
• Momento dipolo devido à diferença de eletronegatividade permite interação 
dipolo-dipolo
4. Aldeídos ecetonas
• Redução de cetona a álcool
• Estrutura tetraédrica altera lig de H
• Altera magnitude e orientação do 
momento dipolo
• Aldeídos – são menos comuns em F 
são muito reativos e mais susceptíveis
ao metabolismo oxidativo (a ácidos
carboxílicos); poderiam fazer as
mesmas interações das cetonas
5.Aminas
• Existe na maioria dos F
• Tem par e-de que podem ser
aceptores de lig de H
• Aminas 1arias 2ariase podem ser
doadoras de lig de H também
• Aminas ligadas diretamente a anéis
aromáticos ou heteroaromáticos só
podem atuar como doadores de lig
de H (par de e- tá comprometido
com a ressonância do anel – doa e-
pro anel)
5.Aminas
• Amina pode estar na sua forma
protonada
• Nesse caso vai atuar somente
como doadora de lig de H – forma
lig de H mais fortes do que se não
estivesse protonada
• Pode fazer interação iônica com
carboxilato na biomacromolécula
alvo
5.Aminas
• Com intuito de avaliar a importância da interação iônica ou de H da 
amina, pode-se sintetizar um análogo amida
• Não tem par de e- para aceitar lig H
• Não tem H para doador de lig de H
• Não tem carga + para lig iônica
6.Amidas
• O da carbonila pode atuar como aceptor 
de duas lig de H
• N não pode ser aceptor de lig de H por 
conta da ressonância do seu par de e-
• Amidas 1arias e 2arias podem ser doadoras 
de lig de H
6.Amidas
• Possíveis análogos das amidas 2arias :
• Todas menos aminas 1arias e 2arias poderiam testar se a amida
está funcionando como doadora de lig de H
• Amina primária e ácido carboxílico – perda de atividade por perda de 
ligantes importantes na molécula
6.Amidas
• Possíveis análogos das amidas 2arias :
• Alquenos e aminas poderiam testar se amida tá atuando como aceptor de lig
de H (MAS CUIDADO – amida não roda – lig parcial dupla; cetona, amina 2arias
e 3arias tem lig simples – roda)  só poderia dizer se amida é importante
ou não pra atividade
• Alqueno seria interessante – é plano, não roda, não aceita nem doa lig de H
(mas teria que sintetizar molécula nova – amida é muito estável)
6.Amidas
• Amidas que estão inseridas em um anel são chamadas de lactamas
• Podem formar lig de H intermoleculares
• Se o anel for pequeno tensão ligação covalente (acetilação) do 
resíduo de AA da biomacromolécula (ex: penicilinas)
7. Sais quaternários deamônia
• Interação iônica
• Dipolo induzido entre amônia e anel
aromático – a carga positiva do sal de
amônia pode distorcer os elétrons π
dipolo (face mais negativa e
beiradas mais positivas)
interação cátion-π (ex: acetilcolina)
• Poderia usar amina terciária
(protonação no meio) ou amida para
ver importância destas interações
8. Ácidoscarboxílicos
• Aceptor e doador de lig de H
• Íon carboxilato – interação iônica forte e 
forte aceptor de lig de H
8. Ácidoscarboxílicos
• Análogos dos ácidos carboxílicos:
• Nenhum deles ioniza – se houver perda de atividade pode ser que a lig iônica 
seja importante
• Álcool primário poderia dizer se O da carbonila está participando da lig de H
• Éster e cetona poderiam evidenciar se a OH do ácido carboxílico tá fazendo lig
de H
9.Ésteres
• O da carbonila é mais propenso a aceitar lig de H (menor 
impedimento estérico e maior densidade eletrônica)
• Importância da carbonila poderia ser testada com seu análogo éter
• Ésteres estão muito susceptíveis a ataques das esterases metabólicas
– se o grupo éster for importante para ligação com R, este deve ser 
protegido de alguma forma
9.Ésteres
• Grupamentos éster são utilizados para elaboração de pró-drogas
• São utilizados para mascarar uma função muito polar (ácido
carboxílico, fenol, álcool) no intuito de melhorar a sua absorção 
sofrem hidrólise na corrente sanguínea  liberam F
OBS
• Aspirina – teoria de que faça ligação covalente com COX está sendo 
refutada
• Acredita-se que ela atue como pró-F liberando ácido salicílico pela 
perda do grupamento éster e iniba a COX por lig não covalente
10. Haletos de arila ealquila
• Haletos de alquila:
• São bastante reativos pois o halogênio é um bom grupo de saída  tende a
se ligar a grupamentos nucleofílicos e formar ligação covalente
• Característica perigosa para F já que nossas proteínas e ácidos nucléicos
contém aminas que são nucleofílicas  só são utilizadas em casos extremos
(câncer)
• Alquil fluoretos não são agentes alquilantes pq a lig C-F é extremamente forte
(F é utilizado como substituinte de um próton  mesmo tamanho, mas
propriedades eletrônicas diferentes; tbm pode proteger do metabolismo )
• Haletos de arila:
• Não são agentes alquilantes então representamuma ameaça menor à saúde
• Os halogênios ligados diretamente ao anel aromático atuam como retiradores
de e- pode afetar a capacidade de ligação do anel ao sítio na
biomacromolécula
• Cl e Br são hidrofóbicos e podem interagir positivamente com sítios
hidrofóbicos na biomacromolécula
• Halogênios como substituintes são aceptores fracos de lig de H
• Poderiam ser sintetizados análogos sem os halogênios para ver se são 
mesmo relevantes para interação com receptor
10. Haletos de arila ealquila
11. Tióis eéteres
• Tiol (S-H):
• É um bom ligante de metais do grupo d
• Tem sido incorporados a diversos fármacos que atuam inibindo enzimas com 
Zn como cofator (zinco metaloproteinases)
• Poderia testar análogo alcoólico – interação bem mais fraca com Zn
• Éter (R´-O-R):
• Aceptor de lig de H
• Se aumentar o tamanho/volume do grupo R´ poderia ver se as interações de
H são importantes
• Éter de uma molécula aromática não é bom aceptor de lig de H
12. Alquila e cadeiascarbônicas
• São muito hidrofóbicas importantes interações de van der Waals
com sítio hidrofóbico na biomacromolécula
• Análogos sem a cadeia carbônica poderiam ser sintetizados para
testar a sua importância, contudo teriam que ser sintetizados desde o
início e não só pela modificação da molécula original
13.Heterociclos
• São anéis contendo 1 ou mais heteroátomos (O, N, S)
• Podem ser aromáticos ou alifáticos
• Podem interagir com biomacromolécula de diversas formas:
• Heterociclo em si pode interagir por van der Waals ou interação hidrofóbica
• Heteroátomo pode participar de lig de H (posição do heteroátomo no anel e 
orientação do anel no sítio de ligação) ou iônica
13.Heterociclos
13.Heterociclos
• No intuito de saber a real importância dos heteroátomos no anel
poderia-se fazer a substituição por um anel benzeno ou outros anéis
heterocíclicos para saber se todos os heteroátomos são realmente
necessários
• Deve-se ter cuidado com tautômeros!
Farmacóforo
• Depois de identificar os grupamentos importantes para interação entre o F
e a biomacromolécula deve-se estabelecer os grupamentos farmacofóricos
assim como sua estrutura 3D
• Para fazer a estrutura 3D do farmacóforo deve-se saber a conformação
ativa que interage com a biomacromolécula (para substâncias rígidas isso é
mais fácil, enquanto para aquelas flexíveis isso se torna mais desafiador)
• Poderia ser utilizada cristalografia por raio X da estrutura da
biomacromolécula ligada ao F e RMN com moléculas ligadas ao receptor
marcadas isotopicamente
Relação entrepropriedades 
físico-químicas e atividade 
biológica
Objetivos
• Definir a importância da Lipofilicidade, log P e equação de Hansch.
• Pka: influência de grupos ácidos e básicos na farmacocinética.
• Aspectos gerais da ação dos fármacos
Medicamento viaoral
Boca (pouca abs) Estômago
Suco gástrico
(quebra)
Intestino
(enzimas digestivas)
Membrana
Compartimento 
intracelular
MembranaIntercelular / porosCorrente sanguíneaFígado
Metabolismo
Lugares errados 
Corrente sanguínea 
excreção
Mais membranas
Fa
rm
ac
êu
ti
ca Desintegração 
Dissolução
Fa
rm
ac
o
ci
n
ét
ic
a Absorção 
Distribuição 
Metabolização 
Excreção
Fa
rm
ac
o
d
in
âm
ic
a Interação
fármaco-
receptor
Efeito
Fases da administração viaoral
Então,idealmente...
• Estável a ataques químicos e enzimáticos
• Características FQ próprias para atingir local de ação
• Boa absorção
• Boa distribuição para os tecidos
• Taxa de excreção aceitável
QSAR -quantitative structure–activityrelationship
• Relação estrutura-atividade quantitativa
• Identificar e quantificar as propriedades físico-químicas de um
fármaco no intuito de identificar se alguma dessas propriedades tem
efeito sobre a atividade biológica
• Caso seja estabelecida essa relação, pode-se encontrar uma equação
que quantifique a mesma e possibilita que o químico medicinal diga
com convicção que aquela propriedade é importante para a
farmacocinética ou mecanismo de ação do fármaco
QSAR
• Permite que o químico medicinal tenha alguma previsibilidade em 
relação à molécula e análogos quanto a sua atividade biológica
• Duas vantagens nesta previsão:
• Reduz o número de análogos que precisam ser sintetizados (vai só nos que
podem apresentar vantagens em relação ao anterior)
• Caso seja descoberto um análogo que não se adeque à equação isso pode
indicar que tem alguma outra característica que seja importante – direciona
pesquisa
QSAR
• Para poder utilizar esse método:
• Os compostos devem ser estruturalmente similares
• Atuem no mesmo alvo
• Tenham o mesmo mecanismo de ação
• Sejam testes in vitro, já que testes in vivo consideram farmacodinâmica e 
farmacocinética
Quais são as características FQimportantes?
• 1. Lipofilicidade 
(coeficiente de 
partição) – log P
• 2. Coeficiente de 
ionização – pKa
1. Lipofilicidade(logP)
• É o coeficiente de partição de uma substância
entre uma fase aquosa e uma fase orgânica
• É a razão entre a concentração da substância
na fase orgânica e sua concentração na fase
aquosa em um sistema de dois
compartimentos no equilíbrio
• Quanto ↑ coeficiente de partição ↑ afinidade
pela fase orgânica ↑ capacidade de atravessar
membranas hidrofóbicas ↑ biodisponibilidade
• É importante mesmo em testes in vitro 
interação com enzima ou receptor que possui
características mais hidrofóbicas do que a
superfície
Então...
•Se eu aumentar logP infinitamente, 
vai ser cada vez mais hidrofóbica e,
com isso, cada vez mais 
biodisponível?
Não!!!!
• Pode ficar tão hidrofóbica que fica insolúvel na fase aquosa
• Pode ficar “presa” em depósitos de gordura e nunca chegar ao sítio 
de ação
• Fármacos muito lipofílicos geralmente são mais suscetíveis ao 
metabolismo e eliminação
Graficamente
• Se logP é pequeno (1-4)  relação linear entre logP e atividade 
biológica (log (1/C))
Graficamente
• Para valores mais
altos de logP
• logP = Lipofilicidade
• 1/C = atividade 
biológica
• C = concentração do 
fármaco para atingir 
determinada 
atividade biológica
Graficamente – equação deHansch
• Quando o log P é alto e graficamente representado por uma parábola, 
sua equação pode ser expressa por:
Quando P é pequeno, (logP)2 é insignificante, então logP domina
Quando P é grande, (logP)2 passa a ser dominante diminui 
atividade biológica
QSAR
• Estes estudos são ótimos para fármacos estruturalmente parecidos
• Anestésicos são referência como exemplo deste modelo de equação 
parabólica
• Deles que se estabeleceu que fármacos que atuam no SNC devem ter 
logP próximo de 2
• Fármacos que vão atuar em outros lugares devem ter logP diferente 
de 2 – para não ter efeitos no SNC indesejados
Exemploprático
• Esse agente cardiotônico causava alterações
visuais (visões brilhantes) nos pacientes por
penetrar no SNC
• Log P = 2,59
• Resolveram trocar o grupamento 4-OMe 
pelo 4-S(O)Me
• Este último apresenta mesmo tamanho que
o primeiro, mas é mais hidrofílico
• logP da nova molécula = 1,17
• Menos lipofílica não penetra no SNC 
acabaram os efeitos centrais indesejáveis
Porém, contudo,todavia...
• O cálculo do logP é ótimo, mas exige que você sintetize todas os
compostos, para calcular P experimentalmente
• Seria muito melhor se você pudesse encontrar P teoricamente e com
isso decidisse se valeria a pena sintetizar dado composto
• Por exemplo, se quisesse pesquisar barbitúricos poderia calcular o
logP de todos eles (computador) e depois sintetizar apenas aqueles
que tem logP próximo do logP0 (atividade biológica máxima)
Yes wecan!
• Coeficientes de partição podem ser calculados sabendo-se das 
contribuições de cada substituinte para a Lipofilicidade do composto
• Constante de Lipofilicidade de substituintes – π
• Calcula o quão hidrofóbico é um substituinte em relação ao H
Constante de Lipofilicidade de substituintes -π
• πx – coeficiente de Lipofilicidade com substituinte x
• LogPx – coeficiente de partição de um composto 
substituintex
padrão com
• LogPH – coeficiente de partição do composto padrão
π
• Se π for positivo substituinte é mais hidrofóbico que H
• Se π for negativo substituinte é mais hidrofílico que H
• Saber o valor de π poupa trabalho e recursos – quando calcular o
valor de P experimentalmente do composto padrão, dá para calcular
os valores de P de análogos através do π
π -exemplo
• Qual o valor de logP teórico da meta-clorobenzamida?
• Sabendo-se que πCl = 0,71 e πCONH2 = -1,49.
Recordando...
Resolução doexemplo
Considerando
πCl = 0,71
πCONH2 = -1,49
Log P = 2,13 + 0,71 + (-1,49) 
Log P = 1,35
OBS
• O valor observado para a meta-clorobenzamida é 1,51
• Então o valor de π ajuda a prever um valor aproximado, mas estes 
serão sempre ajustados experimentalmente
Outroexemplo
• Qual o logP do 
paracetamol?
P xπ
• Ambos os valores têm sua relevância na predição da hidrofobicidade de
uma molécula, contudo...
• O valor do logP calcula a hidrofobicidade da molécula como um todo então
é importante para prever a eficiência com que um fármaco é transportado
até o seu local de ação e com que se liga à biomacromolécula
• O valor de πavalia a Lipofilicidade de uma região específica da molécula e -
se essa região estiver representada na equação do QSAR - π pode
evidenciar importantes interações hidrofóbicas desta região com a
biomacromolécula alvo
Obtendo Pexperimentalmente
• 1. Método Shake-flask
• Se fundamenta na dissolução de um composto químico em sistema bifásico 
formado por um solvente polar e um solvente apolar ou pouco polar
Obtendo Pexperimentalmente
• 1. Método Shake-flask
• Geralmente 1-octanol que é utilizado pq:
• Possui ampla capacidade de dissolução (grupo OH é capaz de doar ou receber 
elétrons na ligação de H)
• Embora imiscível em água pode dissolver até 2,3M de água no equilíbrio
• Ligações de H não precisam ser quebradas durante transferência entre a fase
orgânica e aquosa (só avalia ligações hidrofóbicas)
• Não é volátil a temperatura ambiente
• Pode ser medido no UV (abs 1-octanol é muito abaixo da faixa da maioria dos 
F)
• Estável quimicamente
• Disponível comercialmente
Obtendo Pexperimentalmente
• 2. Cromatografia
• 2.1. Cromatografia em Camada Delgada (CCD)
• 2.2. Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE)
• Rm = log (1/Rf – 1)
• logP = aRm +b
• Rf – razão entre as distâncias percorridas pelo 
composto e pelo eluente
• Rm – distância percorrida em relação a um
composto padrão
• a – coeficiente angular
• b – coeficiente linear
2. Coeficiente de Ionização(pKa)
• Ácidos e bases fracas
• Na biofase HA pode perder 
o próton e formar espécie 
aniônica (A-)
• Enquanto bases fracas 
podem ser protonadas e 
formar espécie catiônica 
(BH+)
Coeficiente de Ionização -pKa
• É capaz de expressar, dependendo da sua natureza química e do pH do
meio, a contribuição percentual relativa das espécies ionizadas e não-
ionizadas correspondentes
• É essencial para farmacocinética – grau de ionização é inversamente 
proporcional à Lipofilicidade
• Espécies não-ionizadas ↑ Lipofilicidade atravessam biomenbranas por 
transporte passivo
• Espécies ionizadas mais polares solvatadas por moléculas de água
dificulta absorção passiva
Coeficiente de Ionização -pKa
• Na farmacodinâmica: espécies ionizadas podem interagir
complementarmente com resíduos de AA do sítio ativo da
biomacromolécula receptora por ligação iônica ou íon-dipolo
• A equação de Henderson-Hasselbach deriva de:
• Onde a constante de ionização (Ka) pode ser expressa pela relação
entre as concentrações das espécies ionizadas e espécies não-
ionizadas
Coeficiente de Ionização -pKa
• Considerando fração ionizada α e fração não-ionizada 100 – α, então 
o percentual de ionização de ácidos fracos (equação de Henderson-
Hasselbach):
Coeficiente de Ionização -pKa
• Sabendo que os pHs dos compartimentos biológicos são definidos:
• Mucosa gástrica ~1
• Mucosa intestinal ~5
• Plasma ~7,4
• Podemos usar a equação de Henderson-Hasselbach para prever
características farmacocinéticas (A,D,E) que permitem a otimização de
físico-químicas de um fármaco
Coeficiente de Ionização -pKa
Por exemplo -Piroxicam
• Possui caráter ácido – função enólica 
intramolecular
e ligação de hidrogênio
• Absorção no TGI na forma não-ionizada
absorção vai depender docoeficiente de
partição altamente ionizado no sangue
complexo com ptns plasmáticas
• No tecido inflamado (proteases pela 
atividade metalólica intensa reduzem pH)
piroxicam não ionizado penetra
tecido inflamado ação
Por exemplo -Piroxicam
Contraexemplo
Contraexemplo
• Metoprolol e atenolol são antagonistas seletivos dos receptores β1
• Farmacodinâmica parecida, mas farmacocinética diferente apesar dos 
pKa serem similares
• Metoprolol é mais lipossolúvel contraindicado em pacientes com
problemas no SNC
• Atenolol é mais hidrossolúvel contraindicado em pacientes com 
problemas renais (eliminação renal do F na forma inalterada estressa)
Aula Prática no Laboratório
Pesquisa deartigos
• 1º passo: no portal http://pesquisa.bvsalud.org/portal/decs-
locator/?lang=pt busque um DeCS (descritor em ciências da saúde) –
palavra de busca
• 2º passo: no site https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ insira o seu
DeCS
• 3º passo: após encontrar um artigo do seu interesse relacionado aos 
temas abordados na aula de hoje (tipos de estudos epidemiológicos), 
pesquise seu título no 
http://www.periodicos.capes.gov.br/index.php?option=com_phome 
&Itemid=68
• 4º passo: traga o artigo na semana que vem para minha aprovação
http://pesquisa.bvsalud.org/portal/decs-locator/?lang=pt
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
http://www.periodicos.capes.gov.br/index.php?option=com_phome&Itemid=68
Referências
C.A.M. Química medicinal: as bases• BARREIRO,
moleculares
E.J., FRAGA,
da ação dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre: Artes
Médicas, 2008.
• LEMKE, T.L., WILLIAMS, D.A. Foye´s principles of medicinal chemistry. 
7.ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2013.