QUIMICA MEDICINAL

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Aula 2
Química Medicinal
Gabriela Chianca
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a
Data Conteúdo
07/02 Aula 1
14/02 Aula 2
21/02 Aula 3 / ED
28/02 Aula 4
07/03 Aula 5
14/03 Aula 6 / ED
21/03 Aula 7 / duvidas do seminario
28/03 Apresentação dos seminários – grupos 1, 2 e 3
04/04 Apresentação dos seminários – grupos 4 e 5 
11/04 Apresentação dos seminários – grupos 6 e 7
18/04 Revisão/dúvidas
25/04 AV1
02/05 Correção da prova / Aula 8
09/05 Aula 9 / ED
16/05 Feriado – aniversário de Friburgo
23/05 Aula 10
30/05 Aula 11
06/06 Revisão/dúvidas
13/06 AV2
20/06 Feriado – Corpus christi
26/06 AV3
03/07 FIM
Seminários
• 20-30 minutos de apresentação
• Introdução – embasamento teórico e conceitos relevantes à disciplina
• Não precisa se limitar só a esse artigo – podem buscar outras fontes
confiáveis
• Estas fontes devem ser devidamente citadas – plágio é crime!
• TODOS devem apresentar uma parte
• Todos os grupos serão avaliados por mim, pela turma (incluindo os
companheiros de grupo) e por si mesmo – críticas construtivas
Discussão
• Separem-se em trios ou duplas
• O que que vocês absorveram/lembram da aula passada?
Perguntas importantes
• O que é a química medicinal? Quais os seus principais objetivos?
• Quais as principais etapas envolvidas desde a descoberta até a 
comercialização de um novo medicamento?
• Qual a importância dos produtos naturais de origem vegetal na história da 
descoberta dos fármacos?
• Na tentativa de melhorar as características farmacocinéticas de um 
medicamento, muitas vezes acaba-se descobrindo novas propriedades da 
molécula. Por que isso ocorre?
Perguntas importantes
• Qual a principal importância clínica dos produtos naturais de origem 
marinha?
• Cite um exemplo em que o acaso foi importante na descoberta de 
fármacos ou ainda novas indicações para utilização de fármacos?
• Defina grupo farmacofórico, auxofórico e toxicofórico explicando a 
sua importância para ação dos medicamentos.
Relação entre propriedades 
físico-químicas e atividade 
biológica
Objetivos
• Definir a importância da Lipofilicidade, log P e equação de Hansch. 
• Pka: influência de grupos ácidos e básicos na farmacocinética. 
• Aspectos gerais da ação dos fármacos
Medicamento via oral
Boca (pouca abs) Estômago 
Suco gástrico 
(quebra)
Intestino
(enzimas digestivas) 
Membrana
Compartimento 
intracelular
MembranaIntercelular / porosCorrente sanguíneaFígado 
Metabolismo
Lugares errados
Corrente sanguínea
excreção
Mais membranas
Fa
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ca Desintegração
Dissolução
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a Absorção
Distribuição
Metabolização
Excreção
Fa
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a Interação 
fármaco-
receptor
Efeito
Fases da administração via oral
Então, idealmente...
• Estável a ataques químicos e enzimáticos
• Características FQ próprias para atingir local de ação
• Boa absorção
• Boa distribuição para os tecidos
• Taxa de excreção aceitável
QSAR - quantitative structure–activity relationship
• Relação estrutura-atividade quantitativa
• Identificar e quantificar as propriedades físico-químicas de um
fármaco no intuito de identificar se alguma dessas propriedades tem
efeito sobre a atividade biológica
• Caso seja estabelecida essa relação, pode-se encontrar uma equação
que quantifique a mesma e possibilita que o químico medicinal diga
com convicção que aquela propriedade é importante para a
farmacocinética ou mecanismo de ação do fármaco
QSAR
• Permite que o químico medicinal tenha alguma previsibilidade em
relação à molécula e análogos quanto a sua atividade biológica
• Duas vantagens nesta previsão:
• Reduz o número de análogos que precisam ser sintetizados (vai só nos que
podem apresentar vantagens em relação ao anterior)
• Caso seja descoberto um análogo que não se adeque à equação isso pode
indicar que tem alguma outra característica que seja importante – direciona
pesquisa
QSAR
• Para poder utilizar esse método:
• Os compostos devem ser estruturalmente similares
• Atuem no mesmo alvo
• Tenham o mesmo mecanismo de ação
• Sejam testes in vitro, já que testes in vivo consideram farmacodinâmica e 
farmacocinética
Quais são as características FQ importantes?
• 1. Lipofilicidade 
(coeficiente de 
partição) – log P
• 2. Coeficiente de 
ionização – pKa
1. Lipofilicidade (logP)
• É o coeficiente de partição de uma substância
entre uma fase aquosa e uma fase orgânica
• É a razão entre a concentração da substância
na fase orgânica e sua concentração na fase
aquosa em um sistema de dois
compartimentos no equilíbrio
• Quanto ↑ coeficiente de partição ↑ afinidade
pela fase orgânica ↑ capacidade de atravessar
membranas hidrofóbicas ↑ biodisponibilidade
• É importante mesmo em testes in vitro →
interação com enzima ou receptor que possui
características mais hidrofóbicas do que a
superfície
Então...
•Se eu aumentar logP infinitamente, 
vai ser cada vez mais hidrofóbica e, 
com isso, cada vez mais 
biodisponível?
Não!!!!
• Pode ficar tão hidrofóbica que fica insolúvel na fase aquosa
• Pode ficar “presa” em depósitos de gordura e nunca chegar ao sítio
de ação
• Fármacos muito lipofílicos geralmente são mais suscetíveis ao
metabolismo e eliminação
Graficamente
• Se logP é pequeno (1-4) → relação linear entre logP e atividade 
biológica (log (1/C))
Graficamente
• Para valores mais 
altos de logP
• logP = Lipofilicidade
• 1/C = atividade 
biológica 
• C = concentração do 
fármaco para atingir 
determinada 
atividade biológica
Graficamente – equação de Hansch
• Quando o log P é alto e graficamente representado por uma parábola, 
sua equação pode ser expressa por:
Quando P é pequeno, (logP)2 é insignificante, então logP domina
Quando P é grande, (logP)2 passa a ser dominante → diminui 
atividade biológica
QSAR
• Estes estudos são ótimos para fármacos estruturalmente parecidos
• Anestésicos são referência como exemplo deste modelo de equação 
parabólica
• Deles que se estabeleceu que fármacos que atuam no SNC devem ter 
logP próximo de 2
• Fármacos que vão atuar em outros lugares devem ter logP diferente 
de 2 – para não ter efeitos no SNC indesejados
Exemplo prático
• Esse agente cardiotônico causava alterações 
visuais (visões brilhantes) nos pacientes por 
penetrar no SNC
• Log P = 2,59
• Resolveram trocar o grupamento 4-OMe 
pelo 4-S(O)Me
• Este último apresenta mesmo tamanho que 
o primeiro, mas é mais hidrofílico
• logP da nova molécula = 1,17
• Menos lipofílica → não penetra no SNC →
acabaram os efeitos centrais indesejáveis
Porém, contudo, todavia...
• O cálculo do logP é ótimo, mas exige que você sintetize todas os
compostos, para calcular P experimentalmente
• Seria muito melhor se você pudesse encontrar P teoricamente e com
isso decidisse se valeria a pena sintetizar dado composto
• Por exemplo, se quisesse pesquisar barbitúricos poderia calcular o
logP de todos eles (computador) e depois sintetizar apenas aqueles
que tem logP próximo do logP0 (atividade biológica máxima)
Yes we can!
• Coeficientes de partição podem ser calculados sabendo-se das
contribuições de cada substituinte para a Lipofilicidade do composto
• Constante de Lipofilicidade de substituintes – π
• Calcula o quão hidrofóbico é um substituinte em relação ao H
Constante de Lipofilicidade de substituintes - π
• πx – coeficiente de Lipofilicidade com substituinte x
• LogPx – coeficiente de partição de um composto padrão com
substituinte x
• LogPH – coeficiente de partição do composto padrão
π
• Se π for positivo→ substituinte é mais hidrofóbico que H
• Se π for negativo→ substituinte é maishidrofílico que H
• Saber o valor de π poupa trabalho e recursos – quando calcular o
valor de P experimentalmente do composto padrão, dá para calcular
os valores de P de análogos através do π
π - exemplo
• Qual o valor de logP teórico da meta-clorobenzamida?
• Sabendo-se que πCl = 0,71 e πCONH2 = -1,49.
Recordando...
Resolução do exemplo
Considerando 
πCl = 0,71 
πCONH2 = -1,49
Log P = 2,13 + 0,71 + (-1,49)
Log P = 1,35
OBS
• O valor observado para a meta-clorobenzamida é 1,51
• Então o valor de π ajuda a prever um valor aproximado, mas estes
serão sempre ajustados experimentalmente
Outro exemplo
• Qual o logP do 
paracetamol?
P x π
• Ambos os valores têm sua relevância na predição da hidrofobicidade de
uma molécula, contudo...
• O valor do logP calcula a hidrofobicidade da molécula como um todo então
é importante para prever a eficiência com que um fármaco é transportado
até o seu local de ação e com que se liga à biomacromolécula
• O valor de π avalia a Lipofilicidade de uma região específica da molécula e -
se essa região estiver representada na equação do QSAR - π pode
evidenciar importantes interações hidrofóbicas desta região com a
biomacromolécula alvo
Obtendo P experimentalmente
• 1. Método Shake-flask
• Se fundamenta na dissolução de um composto químico em sistema bifásico 
formado por um solvente polar e um solvente apolar ou pouco polar 
Obtendo P experimentalmente
• 1. Método Shake-flask
• Geralmente 1-octanol que é utilizado pq:
• Possui ampla capacidade de dissolução (grupo OH é capaz de doar ou receber 
elétrons na ligação de H)
• Embora imiscível em água pode dissolver até 2,3M de água no equilíbrio
• Ligações de H não precisam ser quebradas durante transferência entre a fase 
orgânica e aquosa (só avalia ligações hidrofóbicas)
• Não é volátil a temperatura ambiente
• Pode ser medido no UV (abs 1-octanol é muito abaixo da faixa da maioria dos 
F)
• Estável quimicamente
• Disponível comercialmente
Obtendo P experimentalmente
• 2. Cromatografia
• 2.1. Cromatografia em Camada Delgada (CCD)
• 2.2. Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE)
• Rm = log (1/Rf – 1)
• logP = aRm +b
• Rf – razão entre as distâncias percorridas pelo 
composto e pelo eluente 
• Rm – distância percorrida em relação a um 
composto padrão
• a – coeficiente angular
• b – coeficiente linear
2. Coeficiente de Ionização (pKa)
• Ácidos e bases fracas
• Na biofase HA pode perder 
o próton e formar espécie 
aniônica (A-)
• Enquanto bases fracas 
podem ser protonadas e 
formar espécie catiônica 
(BH+)
Coeficiente de Ionização - pKa
• É capaz de expressar, dependendo da sua natureza química e do pH do
meio, a contribuição percentual relativa das espécies ionizadas e não-
ionizadas correspondentes
• É essencial para farmacocinética – grau de ionização é inversamente
proporcional à Lipofilicidade
• Espécies não-ionizadas → ↑ Lipofilicidade → atravessam biomembranas
por transporte passivo
• Espécies ionizadas → mais polares → solvatadas por moléculas de água →
dificulta absorção passiva
Coeficiente de Ionização - pKa
• Na farmacodinâmica: espécies ionizadas podem interagir
complementarmente com resíduos de AA do sítio ativo da
biomacromolécula receptora por ligação iônica ou íon-dipolo
• A equação de Henderson-Hasselbach deriva de:
• Onde a constante de ionização (Ka) pode ser expressa pela relação
entre as concentrações das espécies ionizadas e espécies não-
ionizadas
Coeficiente de Ionização - pKa
• Considerando fração ionizada α e fração não-ionizada 100 – α, então 
o percentual de ionização de ácidos fracos (equação de Henderson-
Hasselbach):
Coeficiente de Ionização - pKa
• Sabendo que os pHs dos compartimentos biológicos são definidos:
• Mucosa gástrica ~1
• Mucosa intestinal ~5
• Plasma ~7,4
• Podemos usar a equação de Henderson-Hasselbach para prever
características farmacocinéticas (A,D,E) que permitem a otimização
de físico-químicas de um fármaco
Coeficiente de Ionização - pKa
Por exemplo - Piroxicam
• Possui caráter ácido – função enólica e ligação de hidrogênio
intramolecular
• Absorção no TGI na forma não-ionizada
→ absorção vai depender do coeficiente
de partição → altamente ionizado no
sangue → complexo com ptns
plasmáticas
• No tecido inflamado (proteases pela
atividade metalólica intensa reduzem pH)
→ piroxicam não ionizado → penetra
tecido inflamado→ ação
Por exemplo - Piroxicam
Contraexemplo
Contraexemplo
• Metoprolol e atenolol são antagonistas seletivos dos receptores β1
• Farmacodinâmica parecida, mas farmacocinética diferente apesar dos
pKa serem similares
• Metoprolol é mais lipossolúvel → contraindicado em pacientes com
problemas no SNC
• Atenolol é mais hidrossolúvel → contraindicado em pacientes com
problemas renais (eliminação renal do F na forma inalterada estressa)
Aula prática no 
laboratório
Pesquisa de artigos
• 1º passo: no portal http://pesquisa.bvsalud.org/portal/decs-
locator/?lang=pt busque um DeCS (descritor em ciências da saúde) –
palavra de busca
• 2º passo: no site https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ insira o seu
DeCS
• 3º passo: após encontrar um artigo do seu interesse relacionado aos
temas abordados na aula de hoje (tipos de estudos epidemiológicos),
pesquise seu título no
http://www.periodicos.capes.gov.br/index.php?option=com_phome
&Itemid=68
• 4º passo: traga o artigo na semana que vem para minha aprovação
Referências
• BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química medicinal: as bases
moleculares da ação dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre: Artes
Médicas, 2008.
• LEMKE, T.L., WILLIAMS, D.A. Foye´s principles of medicinal chemistry.
7.ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2013.