Ativação de Linfócitos T

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Ativação de Linfócitos T 
Linfócito T e Ativação 
 
O Linfócito B necessita da presença do antígeno. 
Diferente disso, O Linfócito T precisa de células 
apresentadoras de antígenos. 
As células T são geradas na medula óssea e vão 
sofrer maturação no Timo., órgão capsulado. Primeiro 
marcador TCR, outros marcadores CD4 e CD8 (duas 
simultâneas apenas no timo). Depois expressam só CD4 ou 
CD8 (Linfócito TCD4 Auxiliares TCD8, Citotóxico). 5% de 
todos os Timócito saem do timo, muitos morrem porque 
reconheceram proteínas próprias
 
 
Maturação dos linfócitos T 
As células T (Timócito) chega ao Timo sem 
nenhum marcador de membrana, proteínas de membrana, 
que definem essa célula T como célula T, por isso 
chamamos de célula nua. 
Ao chegar no tipo o Timócito expressa o TCR, 
presente em qualquer célula T, é o primeiro marcado 
expresso. Na sequência passam a expressam outros dois 
marcadores importantes que é o CD4 e o CD8. Não 
encontramos células T na periferia, na corrente sanguínea, 
expressando CD4 e CD8, só encontramos os dois 
simultaneamente em um processo de diferenciação, por isso 
chamado de Timócito duplo positivo. 
 
 
 
Depois da diferenciação e maturação se transforma 
em simples positiva. Ou vão expressar o CD4 (Linfócitos T 
CD4, ou Linfócitos T auxiliares), ou o CD8 (Linfócito T CD8, 
Célula T citotóxica) 
TCR (Receptor de célula T) 
Duas cadeias, Alfa e Beta., região de cima é 
chamada de variável., que vai reconhecer um peptídeo que a 
célula dendrítica vai trazer 
O TCR tem calda curtinha, e o CD3 tem uma cauda 
longa com imunoreceptores., o ITAM está envolvido no 
processo de ativação e sinalização intracelular. O conjunto 
com o TCR, o CD3 e a cadeia Zeta são chamados de 
Complexo TCR, e para essa célula ser ativada eu preciso de 
todo esse complexo. 
Quando um peptídeo se liga ao TCR elas acionam 
as CD3 também, e ativam as caudas citoplasmática maior e 
os imunoreceptores, e, sequencialmente, ativam as tirosinas 
que iniciam um processo de sinalização celular. 
 
 
 
 
 
 
 
Propriedades dos TCRs e Imunoglobulinas 
 TCRs IG (BCR) 
Componentes Cadeia Alfa e Beta Cadeia Pesada e 
leve 
Nº Domínio Ig Domício C e V em 
cada(Variável/Const.) 
Pesada- 1-V / 3-C 
Leve- 1-V / 1-C 
CDR 3 em cada cadeia 3 em cada cadeia 
Moléculas 
sinalizadoras 
CD3 e Zeta IgAlfa e IgBeta 
Produção de 
forma secretória, 
mudança de 
isótipo, mutação 
Não 
Não 
Não 
Sim 
Sim 
Sim 
 
O TCR faz o reconhecimento especifico do 
antígeno, também tem região variável e é a célula T 
especifica que vai reconhecer determinado epítopo. 
Transdução de sinal 
São vias bioquímicas intracelulares que são ativadas na célula 
após a ligação dos ligantes com os receptores específicos 
Moléculas acessórias 
• CD3 
• CD8 
• CD4 
• CD28 
As células acessórias estão envolvidas no processo de 
transdução de sinal, ou seja, mandar informação para o 
núcleo ser avisado e se modifique, para que a célula faça 
RNAm e transdução para produzir as proteínas necessárias 
para seu desenvolvimento. 
O Ligante se liga ao 
Receptor, depois essa 
Quinase vai fosforizar a calda 
citoplasmática do receptor. 
Como resultado a calda do 
receptor contendo fosfato é 
capaz de recrutar a enzima 
subsequente que se ativa 
Essa proteína ativada 
mortifica o fator de 
transcrição que vai ser 
direcionado para o núcleo. 
La no núcleo ele se liga a 
região promotora de alguns 
genes para sinalizar para a 
RNA polimerase para fazer a 
transcrição. 
 
 
 
Após o engajamento as ITAMs são fosforiladas pela 
LCK que recrutam outras cinases como a ZAP-70 sendo 
recrutada da continuidade a sinalização celular. 
Célula apresentadora de antígeno (APC) 
Para ativar o Linfócito T é necessário células 
apresentadoras de antígenos, e para as células 
apresentadoras de antígenos (APC) é necessário o MGC 
(Complexo principal de histocompatibilidade) 
MGC de Classe I. 
MGC de Classe 1, presente em todas as células 
nucleadas. Possui uma cadeia Alfa. (I, II e IIII) e uma Beta (I e II) 
um domínio inserido na membrana 
• O proteassoma dentro da célula, vai pegar as 
proteínas celulares e vai clivar em peptídeos. Esses 
peptídeos vão ser direcionados para o RER, onde o 
MGC vai ser formado. Com isso eu tenho o encaixe 
do peptídeo no MGC de classe I. Quando esse MGC é 
expresse para fora da célula ele expressa um 
peptídeo próprio. 
• Em uma infecção viral, por exemplo, ele domina a 
síntese proteína e a célula passa a produzir proteínas 
virais. Algumas são clivadas pelo proteassoma que vai 
se ligar ao MGC I, que vai sinalizar para o sistema 
imunológico que ela está infectada por viris, então o 
TCD8 citotóxico vai matar essa célula. 
Na fenda do MHC I podemos encontrar: 
• Peptídeos próprios 
• Peptídeos virais 
• Peptídeos tumorais 
 
MGC de classe II 
Presentes nas células apresentadoras de antígenos. 
Tem uma cadeia Alfa (I e III) e uma Beta (I e II), e dois 
domínios inseridos na membrana. 
A célula CD8 para de 1 milhão de células contra a 
infecção porque precisa ir lá matar a célula infectada, 
corresponde 1 em 10, bem mais que as células CD4. Depois 
da multiplicação dessas células efetoras elas se tornam 
células de memória 
A ativação de linfócitos naive ocorre nos órgãos linfoide 
secundários (linfonodos) e a de linfócitos efetores ocorre nos 
locais de infecção, local de entrada de patógenos (Vídeo dos 
linfócitos circulando nos linfonodos). 
Na fenda do MGC I.I 
• Peptídeos próprios 
• Endocitados 
 
Células Dendríticas 
 
Mais eficazes para iniciar a resposta primaria das células T: 
• Localizam em pontos comuns de entradas de 
microrganismos. 
• Expressam receptores para a captura de 
microrganismos. 
• Migram para as zonas de células T no linfonodo. 
• Apresentam altos níveis de moléculas estimuladoras 
A Região 
paracortical tem 
quimosinas como CCL19 e 
CCL21. As células 
Dendríticas começam a 
expressar o receptor de 
Quimosinas CCR7 e vai 
migrar para a região 
paracortical onde tem 
Linfócitos T. Além disso 
eles são atraídos para o 
local da infecção por quimosinas, são atraídos por uma maior 
concentração das mesmas. 
Para ativar o TCD8 a célula dendrítica apresenta peptídeos 
pelo MGC de Classe I.. 
Ativação de TCD4 e TCD8 
TCD4 
Quando a célula dendrítica vai para a área 
paracortical, ela vai encontrar a célula T com TCR especifico 
para o peptídeo. Esse é o primeiro sinal de ativação que aa 
célula T recebe. Depois a B7 vai se ligar ao CD28 da célula 
T e esse é o meu segundo sinal. O terceiro e ultimo são 
citocinas. O terceiro são citocinas que dendrítica libera e são 
direcionada para a célula T, terminando o processo de 
ativação da célula T que desgruda da dendrítica 
• 1º Sinal- Apresentação do antígeno via 
TCR e MGC I.I 
• 2º Sinal- Interação de moléculas co-estimuladoras 
(B7 + CD28, importante para a continuidade dos 
outros sinais) 
• 3º Sinal- Citocinas 
Função 
• Secretam citocinas e expressam molecas que podem 
ativar outras celular imunes 
TCD8 
A única diferença é que para ativa a TCD8 a 
dendrítica oferece a apresentação do MHC I 
• 1º Sinal- Apresentação do antígeno via 
TCR e MGC I 
• 2º Sinal- Interação de moléculas co-estimuladoras 
(B7 + CD28, importante para a continuidade dos 
outros sinais) 
• 3º Sinal- Citocinas 
Função 
• Destroem células infectadas e tumorais que 
apresentam antígenos. 
• Secretam citocinas que ativa macrófagos e 
causam inflamação 
Função das APCs na ativação 
• Convertem antígenos proteicos em peptídeos 
• A dendrítica fornece Coestimuladores 
• Fornece citocinas para completar a ativação 
Isso leva as células T: 
• Expressão de proteínas antiapopitóticas 
• Fatores de crescimento 
• Se diferencia de naive em efetora 
• Proliferação 
CD40 e CD40L 
As células como APCs e célula B tem CD40, são 
apresentadoras de antígenos. Quandoa célula T recebe o 
primeiro sinal da dendrítica ela passa a expressar o CD40 e 
isso resulta na estimulação de mais B7 na célula dendrítica. 
Ou seja, o sinal esta indo para a APCs, para a dendrítica. 
IL2 
É uma citocina expressa pela T, ela mesmo produz 
e ela mesmo usa para ela proliferar. Só que o receptor dele 
não estão completos ainda e só passa a ficar completo 
depois que a célula T é ativada para a dendrítica. É uma 
sinalização autócrina, ela mesmo produz e ela mesma usa.. 
Ela leva a proliferação da IL2. 
É importante que esse receptor inicialmente esteja 
incompleto, inicialmente a célula se localizava região 
paracortical no linfonodo com varias juntas, se todas tiverem 
receptor completo elas iriam passar a se proliferar juntas. 
 
 
 
 
 
 
Alterações das moléculas de superfície 
durante a ativação da cél ula T 
 
 
São Após o inicio da ativação da célula T ocorrem 
alterações características na expressão de várias moléculas 
na superfície da célula T. 
O que não citamos foi o CD69 que reduz a 
expressão do receptor S1PR1 que medeia a saída do Linfócito 
T do Linfonodo. Com isso as células T ficam retidas no 
linfonodo por tempo suficiente para receber sinais que 
iniciam a proliferação, a diferenciação. Após a replicação a 
expressão do CD69 volta a diminuir 
O CTLA4 esta envolvido no controle da resposta, 
ele é induzido de 1 a 2 dias após a ativação. Mecanismo que 
regula a resposta do linfócito