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Sangue e Hematocitopoese Sangue * Tecido de natureza conjuntiva que apresenta uma fluidez de matriz (plasma), onde se tem em suspensão as células (hemácias e leucócitos) em um meio líquido de composição diversificada; esse tecido fluido com as células, ficam encerrados dentro dos vasos sanguíneos em movimento constante promovido por meio da contração cardíaca. * É principalmente um meio de transporte de gases e nutrientes; atua na defesa do corpo, veículo de distribuição de hormônios, tem papel na regulação do equilíbrio osmótico, ácido-básico e na termorregulação. - Defesa: Por seu intermédio, os leucócitos (células que desempenham várias funções de defesa e constituem uma das primeiras barreiras contra a infecção), percorrem constantemente o corpo, atravessam por diapedese a parede das vênulas e capilares e concentram-se rapidamente nos tecidos lesionados ou atacados por microrganismos, nos quais desempenham suas funções defensivas - Recolhe as escórias do metabolismo para ser eliminado. ! Tanto na parte fluida quanto na parte celular, é o tecido que vai atuar na defesa imune (leucócitos e proteínas que são transportadas no plasma). Composição: ! Matriz liquida e fluida – plasma (maior proporção dos elementos que forma o sangue é o plasma). ! Elementos figurados: eritrócitos (célula; hemácias), leucócito (célula), plaqueta (pedaços de células). Estão presentes em menor proporção que o plasma; em maior quantidade desses elementos, é o eritrócito, e em menor quantidade as plaquetas. Plasma * Porção aquosa que contém elementos orgânicos (aminoácidos, vitaminas, hormônios, glicose, etc.) e inorgânicos. * No hematócrito, o plasma corresponde ao sobrenadante translúcido e amarelado !. Os glóbulos sedimentam em duas camadas facilmente distinguíveis: a camada inferior (35 a 50% do volume total do sangue) tem cor vermelha e é formada pelos eritrócitos; a camada imediatamente superior (1% do volume de sangue) tem cor acinzentada e contém os leucócitos, que são menos densos do que os eritrócitos. Sobre os leucócitos repousa delgada camada de plaquetas, não distinguível a olho nu. Hemácias / Eritrócitos * Anucleadas, esféricas com formato bicôncavo (borda elevada e centro achatado), sem organelas, com citoplasma preenchido por hemoglobina. - Hemoglobina – proteína molécula capaz de conjugar os gases, e com isso essas células realizam o transporte de gases (O2 e CO2). - Formato bicôncavo: é essencial para o funcionamento da hemácia; permite que a hemácia se dobre, se desforme para passar nos capilares de pequeno calibre. Esse formato é mantido por proteínas estruturais do citoesqueleto e ligadas à membrana da hemácia, como, por exemplo, espectrina, anquirina, actina, proteína 4.1 e banda 3. * Realizam transporte de gás. ! Durante a maturação na medula óssea, o eritrócito perde o núcleo e organelas = vida curta das hemácias; em média, 120 dias, as enzimas já estão em nível crítico, o rendimento dos ciclos metabólicos geradores de energia é insuficiente e o corpúsculo é digerido pelos macrófagos, principalmente no baço. * As hemácias são produzidas na medula óssea, processo chamado eritropoese. Eritropoese/hematocitopoese * Processo de produção de hemácias, inicia-se na vida fetal e continua no animal adulto, na medula óssea. ! Acontece na medula óssea, pois dentro das cavidades de alguns órgãos do corpo, se concentram as células tronco, que são capazes de proliferar, diferenciar e formar as hemácias, que são jogadas no sangue e capazes de executar suas funções. * Para que a medula óssea consiga executar a função de eritropoese de uma maneira adequada, tem-se fatores que são essenciais: - Ambiente medular íntegro: não se pode ter muito tecido adiposo dentro da medula, por exemplo. - Presença de células progenitoras; - Presença de interleucinas, eritropoietina (principal hormônio que faz a célula produzir hemácia); - Hormônios tireoideanos e andrógenos. * Depende do microambiente adequado e de fatores de crescimento, fornecidos pelas células do estroma dos órgãos hemocitopoéticos. Esses fatores, denominados fatores de crescimento hemocitopoéticos, regulam a proliferação, a diferenciação e a apoptose de células imaturas, assim como a atividade funcional de células maduras. - Fatores: pelo menos 18 diferentes interleucinas (IL), diversas outras citocinas (p. ex., interferon) e fatores estimuladores de colônias (CSF, colony stimulating factors). De maneira geral, os fatores decrescimento hemocitopoéticos podem ser divididos em fatores multipotentes que atuam precocemente e fatores que atuam tardiamente, mais específicos para cada linhagem. ! Célula madura: é a que alcançou um estágio de diferenciação que lhe possibilita exercer todas as suas funções especializadas. O processo básico da maturação da série eritrocítica ou vermelha é a síntese de hemoglobina e a formação de um corpúsculo pequeno e bicôncavo, que oferece o máximo de superfície para as trocas de oxigênio. - As células-tronco originam células-filhas que seguem dois destinos: algumas permanecem como células-tronco, mantendo a população dessas células (autorrenovação), e outras se diferenciam em outros tipos celulares com características específicas. ! Células progenitoras aumentam a quantidade de células da linhagem, pois tem grande atividade mitótica. ! As células progenitoras, quando se dividem, podem originar outras células progenitoras e também células precursoras, mas as precursoras só originam células sanguíneas destinadas a amadurecer (Esquema de células tronco) - Todas as células do sangue derivam de um único tipo celular da medula óssea, por isso chamada célula-tronco pluripotente. Estas células proliferam e formam duas linhagens: a das células linfoides, que forma linfócitos, e a das células mieloides, que origina os eritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas. - A proliferação das células-tronco pluripotentes origina células-filhas com potencialidade menor. Essas células-filhas são as células progenitoras multipotentes que produzem as células precursoras (blastos). Diferenciação dos eritrócitos (Esquema de células precursoras, para gerar as hemácias) * A diferenciação dos eritrócitos ocorre em nichos que contêm macrófagos no seu estroma central e células eritrocíticas em desenvolvimento ao seu redor. Esses macrófagos estabelecem contatos com as células eritrocíticas, regulam sua proliferação, fagocitam células defeituosas e os núcleos extruídos durante o processo de maturação. - De acordo com seu grau de maturação, as células eritrocíticas são chamadas de: proeritroblastos, eritroblastos basófilos, eritroblastos policromáticos, eritroblastos ortocromáticos (ou acidófilos), reticulócitos e hemácias. - Durante a maturação, vai ocorrendo, gradativamente, modificações nucleares, citoplasmáticas (perda gradativa), síntese maior de hemoglobina, até que a perda do núcleo forma o reticulócito e forme finalmente a hemácia. * Proeritroblasto: célula grande, que apresenta todos os elementos característicos de uma célula que sintetiza intensamente proteínas; núcleo esférico, central, tem cromatina com estrutura delicada e um ou dois nucléolos grandes; citoplasma é intensamente basófilo, com uma região clara ao redor do núcleo. A ME mostra que o halo perinuclear contém mitocôndrias, o complexo de Golgi e um par de centríolos; restante do citoplasma contém numerosos polirribossomos e retículo endoplasmático é pouco desenvolvido. Nesse estágio, a quantidade de hemoglobina é pequena para ser detectada pelas técnicas de coloração. ! O ferro é levado para os proeritroblastos e os outros eritroblastos pela transferrina, uma proteína plasmática transportadora de ferro.Os eritroblastos contêm receptores para transferrina na membrana. Após se combinarem, o complexo receptor-transferrína penetra o citoplasma por endocitose. * Eritroblasto basófilo: célula menor do que a anterior; cromatina é condensada em grânulos grosseiros. Não há nucléolos visíveis. * Eritroblasto policromático: célula ainda menor, com um núcleo contendo cromatina mais condensada; contém hemoglobina em quantidade suficiente para aparecer uma acidofilia citoplasmática (cor-de-rosa), que, somada à basofilia ainda existente, confere uma coloração cinza ao citoplasma dessa célula. * Eritroblasto ortocromacrótico ou normoblasto: núcleo com cromatina muito condensada (picnótico); citoplasma acidófilo devido à riqueza em hemoglobina, podendo apresentar traços de basofilia, devido aos restos de RNA. Em certo momento, o normoblasto começa a emitir uma série de saliências citoplasmáticas, uma delas contendo o núcleo, que é expelido, levando ao seu redor uma delgada camada de citoplasma. * Reticulócito: parte anucleada; apresenta algumas mitocôndrias e muitos polirribossomos, que ainda sintetizam hemoglobina. Uma vez que os polirribossomos não podem ser renovados, devido à ausência do núcleo celular, a síntese proteica cessa dentro de pouco tempo. Os reticulócitos saem da medula óssea e vão para o sangue, onde permanecem por pouco mais de 1 dia antes de se tornarem eritrócitos maduros. - Hemácia “imatura” presente no sangue, pois ainda tem no citoplasma, algumas organelas que ainda vão ser perdidas (RER, mitocôndrias e polirribossomos livres). ! - Reticulocitose: condição patológica anômala, em que se tem um aumento na contagem de reticulócitos circulantes (produção acelerada de eritrócitos). É um indicador de uma resposta corporal frente a uma condição patológica, por exemplo, de anemia (quando o corpo reage a anemia, ele começa a jogar no sangue, muito reticulócito na tentativa de manter a quantidade de hemácias). * Vitamina B12, importante na formação do grupo Heme (que é o que se liga ao oxigênio), e o ácido fólico, importante na hematopoese como um todo. A afinidade à hemoglobina é mediada por Ferro, Cobre e B6. Aula 31/08 Leucócitos * Pequena população da célula (1 a 2% do sangue). * Presentes na linfa, órgãos linfoides e tecido conjuntivo. * Formam células com forma, tamanho e funções diferentes: - Neutrófilo - Basófilo - Eosinófio - Linfócito - Monócito * Participam da defesa imune, e através do sistema circulatório, movem-se para vários sítios onde são atraídos por processos inflamatórios. * Fazem diapedese – reconhece substâncias químicas de um processo inflamatório. * Diversos tipos de leucócitos utilizam o sangue como meio de transporte para alcançar seu destino final, os tecidos. ! Glóbulos brancos * Granulócitos: núcleo de forma irregular, polimorfonucleares; no citoplasma, grânulos específicos (no ME, aparecem envoltos por membrana) e azurófilos (coram em cor púrpura e são lisossomos).. * Agranulócitos: núcleo tem forma mais regular, citoplasma não tem grânulos específicos, apresenta grânulos azurófilos inespecíficos. ! Leucocitose – aumento do nº de leucócitos no sangue. ! Leucopenia – diminuição do nº de leucócitos no sangue. Leucócitos Granulócitos Granulocitopoese (Esquema Granulocitopoese) * Processo de formação/maturação dos granulócitos, para a formação de leucócitos granulócitos. * Durante o processo, ocorrem modificações citoplasmáticas caracterizadas pela síntese de muitas proteínas, que são acondicionadas em dois tipos de grânulos, os azurófilos e os específicos. Leucócitos Granulócitos Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Agranulócitos Linfócito Monócito - As proteínas desses grânulos são produzidas no retículo endoplasmático granuloso e recebem o acabamento final e o endereçamento no complexo de Golgi, em dois estágios sucessivos. O primeiro estágio resulta na produção de grânulos azurófilos, que se coram pelos corantes básicos das misturas usuais (Giemsa, Wright) e contêm enzimas do sistema lisossomal. No segundo estágio, ocorre tuna modificação na atividade sintética da célula, com a produção das proteínas dos grânulos específicos. Os grânulos específicos contêm diferentes proteínas, conforme o tipo de granulócito. ! Os grânulos azurófilos (lisossomos) contêm proteínas e peptídios destinados à digestão e morte de microrganismos. ! Os grânulos específicos, além de apresentar enzimas importantes no combate aos microrganismos, também têm componentes para reposição de membrana e auxiliam na proteção da célula contra agentes oxidantes. ! Grânulos específicos – afinidade tintorial dupla: corante ácido (vermelho) e básico (azul). Não se vê com clareza os grânulos, devido a essa afinidade tintorial dupla. Maturação dos granulócitos: * O mieloblasto é a célula mais imatura já determinada para formar exclusivamente os três tipos de granulócitos. Quando nela surgem granulações citoplasmáticas específicas, essa célula passa a ser chamada de promielócito neutrófilo, eosinófilo ou basófilo, conforme o tipo de granulação existente. Os estágios seguintes de maturação são o mielócito, o metamielócito, o granulócito com núcleo em bastão e o granulócito maduro (neutrófilo, eosinófilo e basófilo). - Mieloblasto: célula com citoplasma basófilo e que contém grânulos azurófilos; núcleo grande, esférico, com cromatina muito delicada e um ou dois nucléolos. - Promielócito: menor do que o mieloblasto; núcleo esférico, às vezes com uma reentrância; cromatina é mais grosseira do que na célula anterior, e nucléolos visíveis. Citoplasma, quando comparado com o mieloblasto, é mais basófilo e contém grânulos específicos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) ao lado das granulações azurófilas. - Mielócito: núcleo pode ser esférico ou em forma de rim, e a cromatina é grosseira. Desaparece a basofilia citoplasmática e aumenta a quantidade de grânulos específicos, formando-se os mielócitos neutrófilo, basófilo e eosinófilo. - Metamielócito: núcleo com uma chanfradura profunda, que indica o início do processo de formação dos lóbulos. ! Leucemia - Leucemia mialogênica, leucemia linfoide - Cada leucemia tem um tipo de tratamento Neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares) * Células arredondadas, com núcleo formado por 3 a 5 lóbulos (polimorfonuclear; núcleo inteiro dividido em “gomos”, ligados entre si por finas pontes de cromatina), citoplasma com grânulos específicos sem coloração muito definida, corando fracamente em rosa., e também grânulos azurófilos. ! Antes de adquirir a forma nuclear lobulada típica da célula madura, o neutrófilo tem um núcleo não segmentado em lóbulos, sendo chamada de neutrófilo com núcleo em bastonete ou, simplesmente, bastonete. Uma vez que sua identificação é difícil, não se descreve nem o basófilo nem o eosinófilo com núcleo em bastão. * Nas fêmeas o núcleo apresenta a cromatina sexual (cromossomo X) em forma de raquete (um dos cromossomos X fica inativado; na 2ª imagem, um “rabinho”, apêndice – Corpúsculo de Barr.) * Constituem 1ª linha de defesa por fagocitose (célula fagocitária) digestão e destruição de bactérias e fungos. - Libera substância química que “chamam” outras células de defesa para ajudar no processo inflamatório. Ex.: Processo inflamatório: uma ferpa, ao entrar no seu tecido conjuntivo leva consigo bactérias. Durante alguns dias, o local fica dolorido e se, a quantidade de bactérias naquela ferpa foi muito grande, vai dar um processo inflamatório com pus no lugar. Em termos de resposta imunológica: na hora que a ferpa entrou e jogou muita bactéria, os neutrófilos entram para destruir bactérias; porém, quando ele vê que a quantidade de bactéria é muita e ele não está dando conta, ele começa achamar as outras células de defesa, liberando substâncias químicas que são doloridas. Enquanto essas células de defesa não saem do sangue e não chegam para ajudar o neutrófilo, tem-se a morte dos neutrófilos que está tentando matar as bactérias, e também morte das bactérias, que ocasiona o pus. (resto de citocina e células). ! O neutrófilo é uma célula em estágio final de diferenciação, realizando uma síntese proteica muito limitada. Apresenta poucos perfis do retículo endoplasmático granuloso, raros ribossomos livres, poucas mitocôndrias e complexo de Golgi rudimentar Eosinófilos * 1 a 3% do total de leucócitos * Núcleo segmentado em 2 a 3 lóbulos (geralmente bilobulado); citoplasma com grânulos específicos ovoides que se coram pela eosina (granulações acidófilas - com afinidade ácida). - Grânulo muito rosa, vermelho, com visão das “bolinhas”. - Retículo endoplasmático, as mitocôndrias e o complexo de Golgi são pouco desenvolvidos. * Atuam na defesa contra parasitoses, reações alérgicas (em momentos diferentes de mastócitos e basófilos) e apresentação de antígenos. - Adere ao verme e joga nele o conteúdo do grânulo, para destruir o verme. * Ao ME os grânulos dos eosinófilos podem apresentar: - Um cristaloide ou internun alongado, tendo como a proteína básica principal, rica em arginina, responsável pela acidofilia. - Envolvendo o cristaloide está o externun ou matriz, rica em prot. catiônica eosinofílica, peroxidase eosinofílica e neurotoxina. A proteína catiônica e a neurotoxina são ribonucleases, com atividade antiviral. Basófilos * Núcleo segmentado (um lóbulo retorcido sobre o outro, com forma irregular, geralmente com aspecto da letra S); citoplasma com grânulos específicos grandes (e que muitas vezes obscurece o núcleo) e basófilos. * Cora com corante básico. * Possui um lóbulo retorcido. * Atuam nos processos alérgicos (tem histamina dentro dos grânulos; atua junto com o mastócito) e são imunomoduladores (produção de citocinas para ajudar no controle da inflamação – modulam determinadas populações de linfócitos T). ! Mais raros Leucócitos Agranulócitos Linfócitos * Altamente especializado no processo de realização de defesa. * Tem um precursor somente para ele (Células tronco linfoides).. * Células esféricas, núcleo esférico, com uma pequena chanfradura, denso, escuro e que ocupa quase toda a célula, com citoplasma delgado (pouco citoplasma), visto como um halo/anel ao redor do núcleo. - Citoplasma pobre em organelas, contendo moderada quantidade de ribossomos livres. * Possui tamanhos variados. * Além da medula, são produzidos em outros locais, como o timo e órgãos linfoides periféricos (p. ex., baço, linfonodos e tonsilas). Esses órgãos são capazes de oferecer estímulos diferentes que geram duas populações de linfócitos, que atuam na defesa de maneira distinta: - Linfócitos T: são os precursores, e seu processo de formação e ativação acontece no timo; responsáveis pela defesa celular – somente defesa via ataque direto (“brigador”; devido aos estímulos que recebe do timo). - Linfócitos B: produzido na medula óssea; “general”; defesa humoral – produz anticorpos e os manda para controlar o processo de defesa. ! Os linfócitos T e B são molecularmente diferentes, mas morfologicamente iguais. ! Marcadores de membrana para diferenciá-los. Linfopoese * Processo de formação de linfócitos. * A célula mais jovem da linhagem é o linfoblasto, que forma o prolinfócito, formando este, por sua vez, os linfócitos maduros. - Linfoblasto: maior célula da série linfocítica. Tem forma esférica, com citoplasma basófilo e sem granulações azurófilas. A cromatina é relativamente condensada, em placas, lembrando já a cromatina do linfócito maduro. O linfoblasto apresenta dois ou três nucléolos. - Prolinfócito: é menor do que a célula anterior; citoplasma basófilo, podendo conter granulações azurófilas; cromatina condensada, porém menos do que nos linfócitos; nucléolos não são facilmente visíveis. Dá origem diretamente ao linfócito circulante. Monócitos - São células intermediárias, destinadas a formar os macrófagos dos tecidos. Sua origem é a célula mieloide multipotente que origina todos os outros leucócitos, exceto os linfócitos. * UFC – Es – seu precursor é o granulócito. ! Não desenvolvem os grânulos, então não se comportam como mieloblastos. Eles se comportam como monoblastos. * São grandes (maiores leucócitos), com núcleo ovoide e escuro, em forma de rim/grão de feijão, geralmente excêntrico com chanfradura, vesiculoso, citoplasma visível (maior quantidade de citoplasma). - Devido ao arranjo pouco denso de sua cromatina, o núcleo dos monócitos é mais claro do que o dos linfócitos. * Forma imatura. – quando jogado no sangue, está na forma imatura. Apenas quando chega na matriz do tecido conjuntivo, que tem os elementos químicos que faz com que ele se torne maduro – macrófago, e execute sua defesa. * Os monócitos do sangue representam uma fase na maturação da célula mononuclear fagocitária originada na medula óssea. Esta célula passa para o sangue, onde permanece apenas por alguns dias, e, atravessando por diapedese a parede dos capilares e vênulas, penetra alguns órgãos, transformando-se em macrófagos, que constituem uma fase mais avançada na vida da célula mononuclear fagocitária. Fagocitam antígenos (células e substâncias estranhas), células próprias defeituosas ou senis e fazem apresentação de antígenos. - Assim, o monócito faz parte do sistema mononuclear fagocitário ou sistema histiocitário. ! Monoblasto: não vai ter diferenciação de grânulo * Leucopoese – formação monócitos. Plaquetas ! As plaquetas se originam na medula óssea vermelha pela fragmentação do citoplasma dos megacariócitos, os quais, por sua vez, formam-se pela diferenciação dos megacarioblastos. * A célula que produz a plaqueta fica na medula óssea: célula gigante, cheia de prolongamentos – megacariócito. O megacariócito sai da mesma linhagem da mieloide. - Como o megacariócito não sai da medula, ele pega os prolongamentos citoplasmáticos dele e projeta para o interior dos vasos sanguíneos que passam na medula óssea. A partir daí, começa a soltar pequenos pedaços desse prolongamento no sangue, as plaquetas. * As plaquetas são estruturas extremamente organizadas: por fora da plaqueta tem um sistema de canais (canalicular) que vai facilitar a plaqueta a liberar seu conteúdo. dos grânulos * Fragmentos celulares, de forma ovalada/disco, encontrados dispersos entre os leucócitos e hemácias; anucleado * Tempo de vida médio de duas semanas na circulação. Estrutura * Centro mais corado – granulômero -, envolta por disco mais claro – hialômero. - Granulômero – variedade de grânulos membranosos, mitocôndrias e glicogênio. - Hialômero – sistema canalicular aberto, com microtúbulos, filamentos de actina e miosina. (filamentos do citoplasma que fazem a célula contrair; no caso da plaqueta, a actina e miosina estão presentes, pois quando começa o processo de coagulação, a plaqueta cria aderência e começa a ejetar prolongamentos que depois tende a encurtar, para tentar fechar as bordas da saída do sangue). Funções * Participação nos mecanismos de coagulação sanguínea. - ! Quando as plaquetas liberam a secreção dos grânulos, elas começam a desencadear toda a sequência de eventos para o processo de reparação da parede dos vasos sanguíneos, evitando a perda de sangue. * Hemostasia
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