ANTI-VIRAIS

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ANTI-VIRAIS
Prevenção:
· Nutrição adequada
· Higiene pessoal
· Vacinação 
· Saúde publica
· Rede publica de agua
· Tratamento de esgotos
· Controle de insetos
· Praticas clinicas apropriadas 
· Formação/informação 
Tratamento:
· Sintomático
· Potencialização do sistema imune
· Fármacos antivirais
	Bactérias
	Vírus
	Muitos antibióticos
Altamente seletivo
	Poucos antivirais disponíveis
Seletividade dificultada
Utilizam o metabolismo do hospedeiro
Certo grau de citotoxicidade
Terapia antiviral:
· Amplo espectro
· Inibição completa da replicação viral
· Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro 
· Toxicidade mínima 
· Atividade frente a mutantes resistentes 
· Os vírus utilizam a maquinaria para a replicação
· Se replicam muito rapidamente e aos milhares
· Possuem mais de um hospedeiro
· Possuem reservatórios
· Sofrem mutação
· Possuem vários tipos e subtipos
· Falta de conhecimento de detalhes do método de replicação
· Sem contato prévio
· Resistência
· Planejamento racional de agentes antivirais:
· Inibição da fixação, penetração e liberação do material genético viral;
· Inibição da síntese de ácidos nucleicos;
· Inibição da tradução do RNAm viral – não produção de proteínas;
· Inibição da transcriptase reversa (TR);
· Inibição das proteases virais;
· Alvos para a terapia antiviral:
· Ciclo de replicação viral
· Adsorção do vírus na celula
· Penetração do vírus e desnudamento
· Replicação dos componentes virais
· Maturação, montagem e liberação do vírus 
· Mecanismos de ação: 
· Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da replicação viral (atuam diretamente no vírus)
· Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomodeladores)
· Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes.
AGENTES ANTI-HERPES VIRUS:
· Fármacos exercem sua ação durante a fase aguda
· Com exceção do foscarnete (uso hospitalar), todos os outros são análogos das purinas ou da pirimidina que inibem a síntese do DNA viral.
· Reativação de acordo com trauma na região inervada por glânglio infectado ou estímulos sistêmicos como estresse emocional, hipertermia, menstruação, desequilíbrio hormonal, exposição a UV da luz solar.
Análogos sintéticos da guanosina:
· Aciclovir, fanciclovir, penciclovir, ganciclovir
· Pró fármacos – ésteres L-vail: Valaciclovir, valganciclovir
· Entram na cadeia do DNA pois são análogos a guanina, uma base nitrogenada.
· Inibidores da DNA polimerase: 
· Bloqueiam a formação do DNA
· Início da terapia antiviral seletiva
· Ativo contra DNA-vírus
· Tratamento de: Herpe vírus, varicela-Zoster, citomegalovírus 
· Mecanismo de ação inibição da DNA-polimerase e, portanto, inibição da formação do DNA
· Aciclovir precisa sofrer bioativaçao (por fosforilação) através da enzima TIMIDINA-QUINASE
· Forma ativa trifosfato de aciclovir
Aciclovir:
· Mecanismo de Ação: inibição da síntese do DNA viral, através do bloqueio da DNA polimerase.
· Precisa passar por etapas de bioativação (adição de fosfato em cada etapa):
1. Timidina quinase (viral): responsável por adicionar fosfato e transforma o aciclovir em monofosfato de aciclovir.
2. Timidilato quinase (celular): adiciona mais 1 fosfato – difosfato de aciclovir
3. Timidilato quinase (celular): adiciona maia 1 fosfato – trifosfato de aciclovir (fármaco ativo)
· Sua seletividade de ação depende de duas proteínas/enzimas: timinidacinase e a DNA-polimerase
· Usos clínicos:
· Herpes 1 e 2, varicela-zoster e citomegalovírus em ordem decrescente de poder de ação
· Profilaticamente em pacientes que vão ser tratados com imunossupressores ou radioterapia para inibir a reativação do herpes vírus.
· Profilaticamente para inibir recidivas de infecção genitais pelo HSV (herpes)
· Vias de administração: oral, IV, tópico (creme 5%).
· Tratamento de escolha do primeiro episódio de herpes genital.
· Tratamento de escolha para a encefalite por herpes simples, infecção neonatal por HSV e infecção grave por HSV ou VSV
· Possui uma distribuição ampla: líquidos corporais, secreções salivares e secreções vaginais.
· Concentra-se no líquido amniótico, leite materno e placenta.
· Mecanismo de Resistência:
· Ausência ou produção parcial de timinidacinase;
· Alteração da especificidade do substrato da timinidacinase
· Alteração da DNA polimerase.
· Efeitos adversos:
· Inflamação no local da aplicação
· Disfunção renal (IV) – infusão lenta
· Nause, cefaleia, encefalopatia (rara)
· Ciclosporina + aciclovir = nefrotoxicidade
· Zidovudina + aciclovir = aumenta a sedação e letargia.
Valanciclovir
· Análogo do aciclovir: L-valil éster de adiclovir
· Convertido em aciclovir quando ingerido
· Pró-farmaco do aciclovir – passa por todas as etapas do aciclovir.
· 10x mais potente do que o aciclovir.
· Mecanismo de ação igual ao do aciclovir: bloqueio da DNA polimerase.
· Efeitos adversos: náuseas, diarreia e dor de cabeça 
· Atua contra HSV, VZV, CMV
Penciclovir
· Análogo acíclico do nucleosideo guanina
· Assemelha-se ao aciclovir no seu espectro de atividade contra o HSV, VZV e HBV
· 100x menos potente que o aciclovir.
· MA: inibidor da síntese do DNA viral INIBIÇÃO DA DNA-POLIMERASE
· Baixa disponibilidade (VO). Usado pela via tópica.
· Interação com alimentos (reduz a concentração).
· Efeitos adversos: mutagênico em altas concentrações – câncer. 
· Não há estudo estabelecendo seu uso durante a gravidez.
· Tempo de meia vida: 20h (permanece mais tempo na célula).
Fanciclovir
· HSV-1, HSV-2 e VZV e EBV e HBV.
· Tratamento de escolha do primeiro episódio de herpes genital (VO).
Foscarnete (fosfonoformato trissódico) 
· Análogo sintético não-nucleosídeo do pirofosfato inorgânico
· Fármaco hospitalar.
· Ativo contra citomegalovírus em pacientes imunocomprometidos
· HIV, HSV-1 e HSV-2, VZV, cepas resistentes a aciclovir
· Uso: IV
· Mecanismo de Ação:
· Inibe a síntese de ácidos nucleicos – DNA polimerase. (herpes-virus) 
· Inibe a transcriptase reversa (HIV)
· T1/2: 3-4 dias
· Efeitos adversos: nefrotoxicidade e hipocalemia; cefaleia, convulsões, tremor, febre, anemia e vômitos
· Não pode ser prescrito a gestantes abortivo e teratogênico
FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECÇOES POR CITOMEGALOVIRUS
Ganciclovir
· Análogo de guanosina acíclico 
· Alvo: DNA polimerase viral
· MA: inibe a síntese do DNA viral
· Efeitos adversos: mielossupressao 
· Atua contra HSV, CMV, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8.
· Utilizado em pacientes com transplante.
· Fármaco categoria C
· Indicado para prevenção e tratamento da doença de órgão-alvo por CMV em pacientes com Aids.
Cidofovir:
· Análogo nucleotídeo de citosina
· Inibe a síntese do DNA viral (DNA-polimerase)
· Tratamento de retinite por CMV.
FÁRMACOS ANTI-INFLUENZA
· Inibidores de Neuraminidase (bloqueiam a neuraminidase)
· Bloqueiam a liberação de partículas virais
· Oseltamivir (V. oral) – Tamiflu
· Zanamivir (v. inalatória) – Relenza
· Inibidores de canais de íons M2 (inibem os canais de íons M2)
· Amantadina – Matidan
· Rimantadina (não comercializado no BR)
· Influenza A, B e o H1N1 já são resistentes
Inibidores de Neuraminidase
· Influenza A e B
· MA: bloqueio da liberação de partículas virais. Interferem na liberação da progênie de vírus das células hospedeirasinfectadas.
· Efeitos adversos: 
· Osetalmivir: náuseas, desconforto abdominal
· Zanamivir: broncoespasmos, deterioração aguda pulmonar.
· São teratogênicos
· Categoria C prescritos para gestantes apenas se o risco for menor que o benefício
Adamantanas – amantadina e rimantadina
· Influenza A
· Inibe penetração da partícula viral do hospedeiro
· MA: Bloqueia a desencapsulaçao do genoma viral e a transferência deste para a célula hospedeira
· MA: impedimento estérico do canal iônico formado pela proteína viral M2
· Ef adv mais graves: nervosismo, tontura, insônia, alucinação, convulsão, delírio.
· Efeitos potencializados com o uso de anti-histamínicos, anticolinérgicos, hidroclorotiazida, sulfametoxazol-trimetroprima.
Trifluridina (trifluorotimidina)
· Inibidor da DNA-polimerase inibe a síntese de DNA
· Inibesíntese de DNA em HSV, CMV e demais adenovírus
· Tratamento de HSV resistente à aciclovir 
FÁRMACOS CONTRA A HEPATITE
Interferona – Mais caro
· Fármaco anti-viral INDIRETO
· Proteínas naturais produzias pelas células do sistema imune na resposta a vírus, bactéria, parasitas e células tumorais
· Ação antiviral que modula a resposta imune
· Três classes: alfa, bega e gama
· Fármaco de escolha para o tratamento de HCV 
· MA: no geral, BLOQUEAR A SÍNTESE DE PROTEÍNAS
· Induz a proteína quinase que INIBE A SÍNTESE PROTEÍNA
· Induz a OLIGOADENILATO SINTETASE que comanda para a DEGRADAÇÃO do mRNA viral
· Induz a FOSFODIESTERASE que INIBE o tRNA INIBINDO a TRANSDUÇÃO
· Efeitos colaterais
· Síndrome do tipo gripal
· Febre, dor de cabeça, prurido
· Supressão da MO (anemia)
· Neuro e cardiotoxicidade
· Perda da fertilidade
· Alguns usos
· Hepatite B e C crônicas
· Infecções por CMV em pacientes TRANSPLANTADOS (diferente do foscarnete que é eficiente em pacientes IMUNODEPRIMIDOS)
· Sarcoma de Kaposi em pacientes com AIDS
· Interferon peguilado modificado
· Interferon peguilado + Ribavirina HCV
· Ribavirina: analoco nucleosideo sintético
· Tratamento de 6 (genótipo 2 e 3) a 12 meses (genotipo 1)
· Muitos efeitos colaterais: cefaleia, febre, dores musculares
TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE B
Objetivo do Tratamento:
· Suprimir a replicação viral
· Evitar a progressão para cirrose, insuficiência hepática e CHC
· Interrompe a progressão da doença.
Adefovir dipivoxila
· Pró fármaco diéster – análogo nucleotídeo de adenina fosforado acíclico
· Inibidor da DNA-polimerase do HBV
· Também ativo contra HSV, HIV
· MA: inibidor competitivo de DNA-POLIMERASE e TRANSCRIPTASE REVERSA virais
· Age interrompendo a síntese do DNA viral
· Uso VO
· t/12: 7,5h
· ef adv: nefrotoxicidade, difunçao tubular, glicosiuria, proteinuria
· Não pode ser prescrito para gestante
Entecavir
· Análogo nucleosídeo da Guanosina
· Indicado para o tratamento de infecção crônica de HBV
· MA: inibe a DNA-polimerase do HBV
· Fármaco atinge os níveis plasmáticos após 6-10 dias (começa a ter efeito com 6-10 dias)
· T1/2: 149 horas!!
· Efeitos adversos: cefaleia, fadiga, tontura, náuseas
· Função hepática deve ser monitorada
Telbivudina
· Análogo nucleosídeo da Timidina
· Inibidor da DNA-polimerase do HBV
· Uso: VO – pode ser tomado com alimentos (possui interação)
· T1/2: 49 horas
· Efeitos adversos: mialgia, miopatia, fadiga, diarreia, febre, tontura, náuseas 
TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE C
Ribavarina + Interferon
· Análogo da guanosina
· MA: inibição da DNA polimerase.
· Ativo em infecções por DNA e RNA-vírus (amplo espectro)
· Hepatite A, B e C; influenza A e B e herpes
· Tratamento padrão para infecção crônica pelo HCV (oral + injeção de pegIFN-alfa-2A ou 2B)
· Mecanismo de Ação: altera os reservatórios de nucleotídeos celulares e inibe a síntese de RNAm viral
· T1/2: 200-300H
· Muitos efeitos colaterais:
· Cefaleia; febre; dores musculares; cansaço; perda do apetite; perda de peso; prurido; depressão; queda dos glóbulos brancos, plaquetas e anemia.
Sofosbuvir (novo tratamento):
· Análogo nucleotídeo
· Inibidor de RNA polimerase (genótipo 1, 2, 3 ou 4) – torna o medicamento mais potente.
· Efeitos adversos: fadiga e cefaleia
· Limitação do uso: preço elevado
Simeprevir (novo):
· Doença hepática compensada
· Inibidor da protease (genótipo 1) e RNA polimerase.
· Efeito adverso: fotossensibilidade e exantema.
· Limitação: caro.
POR QUE É TAO DIFICIL CRIAR DROGAS ANTIVIRAIS?
· Virus utilizam a maquinaria celular para a replicação (parasita intracelular)
· Se replicam muito rapidamente e aos milhares ou milhões por células
· Infectam novas células/hospedeiros
· Fazem latência (herpesvírus) ou promovem infecções persistentes (HIV)
· Falta de conhecimento de detalhes do método de replicação (HPV)
· Sem contato prévio (ebola)
· Resistência viral
· Não existe um padrão de replicação