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Centro Universitário de Goiás – Uni-Goiás Pró-Reitoria de Ensino Presencial – PROEP Supervisão da Área de Pesquisa Científica Farmácia O USO DA CANNABIS SATIVA NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA Esther de Ávila Santos Fernanda Batista Fortunato Prof. Me. Andreia Luiza Pereira Silva. Goiânia-GO 20/06/2022 Esther de Ávila Santos Fernanda Batista Fortunato O USO DA CANNABIS SATIVA NO TRATAMENTO DA EPILPSIA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Centro Universitário de Goiás – Uni-Goiás, como requisito parcial para obtenção do título de bacharelado em Farmácia. Sob orientação da Professora Me. Andreia Luiza Pereira Silva. Goiânia-GO 20/06/2022 RESUMO Esse artigo tem como finalidade discutir pesquisas cientificas sobre o uso e caráter terapêutico do Canabidiol (CBD), componente primordial, sem efeitos comportamentais, psíquicos e mentais, da planta Cannabis sativa, no tratamento de problemas psiquiátricos, particularmente em epilepsias refratárias. Várias pesquisas clínicas realizadas comprovaram a eficácia no tratamento com CBD contra crises epilépticas, com a maior parte dos pacientes voluntários manifestando melhora total ou parcial. Além disso, o uso a longo prazo do canabinoide não foi associado à tolerância, dependência ou abstinência, nem indicou nenhum efeito colateral negativo ou tóxico. Dessa forma este artigo tem como propósito argumentar os fundamentos comprovados das propriedades presentes no CBD, característica terapêutica existente na maconha (Cannabis sativa), atenuando ou até reprimindo os efeitos colaterais causados particularmente pela epilepsia. No entanto, ainda faltam nas bibliografias dados importantes como a descrição do perfil químico da maconha e uma definição precisa da farmacocinética, o que tem dificultado o desenvolvimento de novos fármacos contendo CBD. É lícito concluir que o canabidiol é uma possibilidade propícia para indivíduos epilépticos que não respondem aos tratamentos disponíveis, pois pode prevenir a ocorrência de lesões cerebrais e, por consequência, alterar o curso natural da doença. Palavra-chave: Canabinoides; Canabidiol; efeitos anticonvulsivantes. ABSTRACT This article aims to discuss scientific research on the use and therapeutic character of Cannabidiol (CBD), a primordial component, without behavioral, psychic and mental effects, of the Cannabis sativa plant, in the treatment of psychiatric problems, particularly in refractory epilepsies. Several clinical studies carried out have proven the effectiveness of CBD treatment against epileptic seizures, with most volunteer patients showing total or partial improvement. Furthermore, long-term use of the cannabinoid was not associated with tolerance, dependence, or withdrawal, nor did it indicate any negative or toxic side effects. In this way, this article aims to argue the proven foundations of the properties present in CBD, a therapeutic characteristic existing in marijuana (Cannabis sativa), attenuating or even repressing the side effects caused particularly by epilepsy. However, important data such as the description of the chemical profile of marijuana and a precise definition of pharmacokinetics are still lacking in the bibliographies, which has hampered the development of new drugs containing CBD. It is fair to conclude that cannabidiol is a favorable possibility for epileptic individuals who do not respond to available treatments, as it can prevent the occurrence of brain injuries and, consequently, alter the natural course of the disease. Keywords: Cannabinoids; Cannabidiol; Anticonvulsant effects. 1 1. INTRODUÇÃO A planta Cannabis sativa é uma planta conhecida popularmente no Brasil por maconha e é bastante utilizada para fins medicinais há centenas de anos. Em 2.700 a. C a utilização dela na China era destinada para o tratamento de diversas doenças como constipação intestinal, distúrbios do aparelho reprodutor feminino, artrite reumatoide, aterosclerose, malária, epilepsia, entre outras (ZUARDI, 2006). Na Índia, por volta dos anos 1000 a.C., a cannabis começou a ser usada por médicos e religiosos para diversas finalidades terapêuticas, como analgésica que trazia alívio para dor de dente, anticonvulsivante no tratamento da epilepsia e tranquilizante com intenção de intervir na ansiedade, histeria, etc. Extratos da planta se difundiram em outros países como Inglaterra, Alemanha e Estados Unidos no tratamento de transtornos mentais, mais precisamente para fins sedativos e analgésicos (ZUARDI, 2006). Em meados de 1964 o professor e pesquisador Raphael Mechoulam do ‘Institute of Drug Research, Medical Faculty, Hebrew University, Jerusalem', se aprofundou em suas pesquisas sobre a Cannabis sativa e isolou seus principais componentes químicos (Mechoulam, R-8). O composto que obteve maior destaque pelos cientistas foi o ∆9 -tetraidrocanabinol (∆9 - THC), responsável por efeitos sobre a atividade psíquica. Outros elementos da cannabis, além do ∆9 – THC, podem influenciar em sua atribuição farmacológica. Como por exemplo o CBD (canabidiol), que compõe 40% como extrato principal da planta (VIEIRA et al., 2020). Um conjunto gradual de indicadores adquiridos em pesquisas tanto em animais quanto em humanos confirmaram a competência terapêutica do CBD no tratamento psiquiátrico de psicoses, depressão e ansiedade. Esses estudos comprovaram a eficácia do canabidiol de se opor às implicações psicotomiméticas do ∆9 - THC, abordando a possibilidade de apresentar propriedades ansiolíticas e antipsicóticas (ZUARDI et al., 2012). Os atributos anticonvulsivantes do canabidiol são conhecidos pela ciência ocidental desde 1843. No século XX, por volta de 1980, foi atestado que o CBD possui atividade antiepiléptica em indivíduos portadores de epilepsia – a sonolência foi o único efeito colateral observado pelos cientistas. As crenças, preconceitos e religiões restringiram a exploração das características medicinais da C. sativa e prejudicaram significativamente o avanço científico de suas singularidades. Apesar do embargo, o uso ilegal e falta de orientação da pesquisa médica, aumentou o uso obtendo resultados positivos. Logo, tornou-se um desafio para a ciência médica o processo de adequação social no âmbito inovador da presença de um 2 componente fito-canabinoide eficaz no tratamento de transtornos neurológicos (MALCHER- LOPES, 2014). Este artigo tem como propósito argumentar os fundamentos comprovados das propriedades presentes no CBD, característica terapêutica existente na maconha (Cannabis sativa), atenuando ou até reprimindo os efeitos colaterais causados particularmente pela epilepsia. 2. MATERIAL E MÉTODOS Para o desenvolvimento deste estudo foi realizada uma revisão da literatura com abordagem narrativa. A seleção de artigos relacionados à temática em questão foi realizada a partir da busca nos bancos de dados: Revista Endereço Scientific Eletronic Library Online (SciELO) https://www.scielo.br/ PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ Google Acadêmico https://scholar.google.com.br/?hl=pt Os artigos científicos foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão: publicado entre o período de 2002 a 2022, ou seja, vinte anos de pesquisa; disponibilidade do texto completo para acesso em meio eletrônico; estar disponível em língua vernácula. Para descartar os artigos encontrados, utilizaram-se como critérios de exclusão: período de publicação inferior a 2002; indisponibilidade do texto completo em meio eletrônico; guias médicos e editoriais. Adicionalmente, foram usados livros e resoluções vigentes. As palavras selecionadas foram C. sativa; Canabinoides; Canabidiol; Epilepsia; Efeitos anticonvulsivantes. Artigos nos idiomas português, inglês e espanhol foram consultados. 3. REFERENCIALTEÓRICO 3.1 A planta Cannabis Sativa A Cannabis possui duas espécies mais comuns, Cannabis sativa e Cannabis indica, que se diferem particularmente pelos seus princípios ativos e morfologia, sendo o gênero mais predominante no mundo e, principalmente, no Brasil (por constituir e abranger um clima 3 tropicalizado) a Cannabis sativa (Figura 1). Trata-se de um arbusto de origem asiática, a planta pertence à família das Cannabaceaes na ordem das Rosales (ALVES, 2018). Figura 1. Fonte: https://www.freepik.com As espécies de C. sativa se diferem por suas características de gênero. A masculina se destaca por apresentar um porte maior com galhos mais finos, folhas lanceoladas e compridas e a feminina possui o maior índice percentual (aproximadamente 10 a 20%) de compostos psicoativos. A riqueza desses compostos está ligada a fatores ecossistêmicos e genéticos, entretanto, inúmeras variações na matéria psicotrópica da planta podem causar alterações (ROBINSON, 1999). A haste da C. sativa (Figura 2) revela-se firme e dispõe de fibras industrialmente relevantes, o cânhamo. Suas folhas são pecioladas com bordas serradas e lanceoladas, as flores por sua vez são unissexuais e indefinidas, as pelagens granulosas formam uma resina nas plantas femininas, a mesma contém natureza entorpecente, equivalente às compostas pelo ópio. O ciclo da Cannabis tem durabilidade de três a quatro meses, entretanto, condições biológicas conseguem intervir na sua formação, como latitude, temperatura, a qualidade do solo e particularmente os fatores genéticos. A maior produtividade da resina consta em ambientes tropicais com climas mais temperados e quentes em uma superfície fértil e úmida (CELESTINO; MARCONATO; LOPES, 2021). Figura 2. Fonte: https://pt.calameo.com 4 Popularmente nomeado como “haxixe”, a resina da erva possui cerca de 400 compostos químicos, destacando os canabinóides por seus efeitos farmacológicos e psicoativos (LIMA; ALEXANDRE; SANTOS, 2021). Ambos os gêneros da Cannabis produzem, relativamente, a mesma fração de canabinóides, contudo, apenas a fêmea fornece a resina ativa. O ∆9 - THC, elemento principal produzido pela maconha, é excretado por meio da resina e atua como defensor na desidratação e ação herbicida (MALCHER-LOPES, 2014). A técnica de remoção da resina baseia-se na destilação por arraste de vapor da planta, em que os óleos essenciais são degenerados, sequenciado de uma extração alcoólica em conjunto a uma nova destilação a fim de eliminar a superabundância de álcool manipulado como solvente. O composto final sofre neutralização a partir de uma solução aquosa alcalina para a consecução da resina, que é solúvel em álcool e insolúvel em água. Por suas propriedades lipofílicas, os solventes ideais para a remoção das substâncias da maconha são o clorofórmio e o éter de petróleo, por provirem de solventes apolares (CARVALHO et al., 2021). O haxixe é utilizado há décadas em praxes religiosas, na nutrição e em costumes medicinais. Nos dias de hoje, a droga fumada é usada como entretenimento e excede a margem de 160 milhões de usuários no mundo e a quantidade de pessoas que se adequam aos critérios de dependência química supera o número de dependentes de outras drogas ilícitas. Ademais, a inalação da fumaça da Cannabis é capaz de causar resultados vegetativos e psicotrópicos (MEDEIROS et al., 2020). O excesso do uso da maconha tem aumentado consideravelmente no decorrer dos anos, especialmente em meio aos adolescentes. A Cannabis é considerada a droga mais ilícita usada no mundo, a predominância do seu consumo só é superada pelo o uso de cigarro e álcool (CONCEIÇÃO, 2019). A possível causa para isso é ser conhecida como uma “droga leve” e equivocadamente famosa pelo fato de não provocar maiores complicações à saúde humana. Porém, em baixas doses, o narcótico propicia tanto efeitos excitantes quanto ansiolíticos. Quando em altas doses, pode ocorrer pânico, depressão e até risco de sintomas psicóticos (PERNONCINI et al., 2014). Apesar dos compostos da Cannabis produzirem efeitos sobre alguns órgãos do sistema imunológico e reprodutivo, o maior impacto terapêutico está associado ao sistema nervoso central (SNC). Nos seres humanos percebe-se efeitos como: efeito antiemético, alteração na atividade psicomotora, na memória, efeito positivo no glaucoma, anticonvulsivante, entre outros. Com isso, vários pesquisadores científicos tiveram como foco o estudo da utilização das propriedades terapêuticas derivadas da C. sativa (SANTOS et al., 2019). 5 3.2 O uso terapêutico da Cannabis Sativa Embora o uso terapêutico da C. sativa fosse uma práxis milenar, apenas nos últimos tempos os estudos passaram a assimilar de forma mais tangível e clara os mecanismos de ação que medeiam os resultados grandemente conhecidos desta erva (SILVA et al., 2018). Contudo, o aprimoramento de estruturas químicas inovadoras tornou-se um dos maiores obstáculos no ramo farmacológico. Estruturas, tais, que serviriam como princípios para a invenção de novos e eficientes agentes. Durante muito tempo, a fitoterapia correspondeu como único tratamento atenuante dos males que afetavam a saúde humana, assim, em meio a incontáveis fitoterápicos factuais, a C. sativa é marcada como uma das plantas ancestrais mais cultivadas pelo homem (CELESTINO; MARCONATO; LOPES, 2021). O grupo endocanabinóide é formado por um grupamento de receptores canabinóides do tipo 1 (CB1) bem como do tipo 2 (CB2), pelos canabinóides produzidos naturalmente pelo corpo humano (canabinóides endógenos) anandamida (N-araquidonil-etanolamina AEA), 2- araquidonilglicerol (2-AG), virodamina, noladina e N-araquidonil-dopamina. Este sistema também inclui metabolizadores FAAH (ácido graxo amida hydrolase) e MAGL (lipase monoacylglycerol) também como um transportador de membrana. Endocanabinóides e sua intrincada fisiologia operam em todo o corpo, incluindo a membrana cerebral, glândulas, células do sistema imunológico, tecidos conjuntivos e órgãos (PERNONCINI et al., 2014). Os dois importantes receptores específicos do sistema endoccanabinóide (CB1 e CB2) foram classificados pela União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (IUPHAR), de acordo com sua ordem de especificação. Tais receptores acham-se conectados à proteína G. O CB1 localiza-se nas terminações nervosas pré-sinápticas, dentro do SNC, encarregados pelos efeitos dos canabinóides no sistema nervoso. O CB2, diferentemente do CB1, é um receptor canabinóide indispensável no sistema imunológico, em contrapartida pode se manifestar no sistema neural (FRANCO; VIEGAS, 2017). À vista disso, o sistema biológico composto por endocanabinóides encarregado por uma série de processos fisiologicamente regulados, tratando processos como inflamação, equilíbrio de energia, regulação do apetite, função imune, doenças psiquiátricas, nocicepção/dor, regulação do estresse, metabolismo, emoção, entre outros (PEMULA, 2017). Em estudos e testes realizados com Perrotinolene foram comprovados efeitos como: catalepsia, analgesia, hipolocomoção e hipotermia. Com resultados similares ao ∆9 - THC, encontrado na C. sativa a Perrotinolene atestou um imenso potencial farmacológico em alguns 6 medicamentos anestésicos, sedativos e antipiréticos, podendo se associar aos presentes no mercado (SANTOS et al., 2019). Em alguns países, como Canadá, Holanda, Alemanha, Itália e Finlândia, já é possível a venda de medicamentos feitos à partir de canabinóides e outros compostos de Cannabis para fins medicinais, como: Betiol® e Bedrolite® utilizadas como óleos, vapor e chás, prescritos para redução de crises epilépticas, dores inflamatórias e neuropáticas. Nos EUA, Canadá, Portugal, Austrália e Alemanha o Sativex® (Figura 3) encontra-se presente em pesquisas clínicas multicêntricas em fase III, como solução oral para epilepsias raras de difícilcontrole (VIEIRA et al., 2020). Figura 3. Fonte: https://www.smokebuddies.com.br A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), do Brasil, liberou autorização para a comercialização, dispensação, monitoramento e fiscalização de produtos à base da C. sativa para fins medicinais de uso humano, segundo a RDC nº 327, 9 de dezembro de 2019. Mesmo com sua liberação, o produto possui algumas exigências para dispensação, o fitoterápico/fitofármaco é prescrito para cuidados paliativos, cuja assistência permeia-se somente em pacientes em que a doença não mais responde a qualquer outro tratamento, esse cuidado visa em particular a garantia de qualidade de vida, tanto para o paciente como para seus familiares (ANVISA, 2019). 3.3 O canabidiol e a epilepsia “Epilepsia” é um termo usado para descrever um tipo de disfunção cerebral marcada pela ocorrência de crises convulsivas de forma regular e imprevisível, que, por sua vez, são 7 mudanças temporais no comportamento causadas por uma descarga desordenada, sincrônica e rítmica de vários tipos de neurônios. Essas alterações ocorrem em decorrência de modificações encefálicas que causam hiperexcitabilidade e hipersincronismo na atividade neural, manifestando-se de diversas formas dependendo dos substratos neurais envolvidos (GARZON, 2002). A epilepsia é definida como a ocorrência de pelo menos uma manifestação convulsiva indicando uma predisposição persistente no cérebro para gerar crises epilépticas. Pacientes com epilepsia podem experimentar condições cognitivas, neurológicas e sociais alteradas, incluindo exclusão, isolamento, estigma, superproteção, bem como consequências psicológicas para si e suas famílias (BELGO et al., 2021). Durante a formação do indivíduo ocorre deterioração cerebral, provocando constantes episódios epilépticos que perturbam gravemente seu conforto e bem-estar. Por isso, a intervenção terapêutica que visa o equilíbrio das convulsões é imprescindível, uma vez que não tratada de forma apropriada, as crises poderão se tornar mais regulares, intensas e em curtos espaços de tempo (CARVALHO et al., 2022). Apesar disso, os anticonvulsivantes atualmente disponíveis no mercado, não são capazes de promover a cura da doença, mas possui êxito no controle da recorrência de crises epilépticas (PEREIRA et al., 2021). Uma das drogas anticonvulsivantes mais prescritas é a fenobarbitona (Figura 4), sendo eficaz no tratamento epiléptico, popular pelo valor acessível, com longo embasamento científico e garantia de satisfação, além de sua baixa toxicidade. O fármaco tem como principal mecanismo de ação o aumento da inibição do neurotransmissor inibidor do SNC (SILVA, 2019). Figura 4. Fonte: https://www.wikiwand.com Originado pela sintetização do ácido barbitúrico, o Epelin® (fenitoína) (Figura 5) tornou-se o medicamento com maior número de indicações pelos médicos especializados em doenças neuronais como a epilepsia, tratando as convulsões (GALGANI et al., 2018). Através de pesquisas científicas, Merritt e Putnam constataram que a atividade anticonvulsivante seria controlada somente por medicamentos com características hipnóticas, conectando esse aspecto 8 à existência do anel fenil na molécula. Baseado nisso, exploraram derivados barbitúricos com a junção de radicais fenil (PUTNAM; MERRITT, 1937). Figura 5. Fonte: https://pt.wikipedia.org A partir de pesquisas feitas pela Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE), constatou-se que a falha de êxito sobre a terapia da epilepsia se dá pela seleção inadequada de fármacos antiepilépticos, impactando significativamente o bem-estar intelectual e comportamental dos enfermos. Apesar do desenvolvimento de novas drogas antiepilépticas que são fundamentais para melhorar o perfil de segurança do tratamento, o percentual de pacientes farmacorresistentes permanece inalterado (FATTORUSSO et al., 2021). A síndrome de Dravet faz parte de um conglomerado de epilepsias refratárias, essa se destaca por seu enrijecimento muscular involuntário (mioclonia), definida por convulsões graves com alta complexidade de equilíbrio farmacológico, propiciando hiperreflexia autonômica simpática, retardo de alocução, ataxia na maioria dos casos e consequentemente queda no desenvolvimento neuropsicomotor (AUVIN et al., 2021). Contida na mesma situação a síndrome de Lennox-Gastaut é definida como uma epilepsia grave, pois é identificada por diferentes tipos de crises epilépticas contínuas, normalmente relacionadas a atraso intelectual. Por fim, a síndrome de Doose se caracteriza como uma epilepsia mioclônica-astática, pois suas crises propicia alteração no desenvolvimento neuropsicomotor, sendo controlado com um domínio adequado das crises convulsivas (STEPHANI, 2006). Perante as informações apresentadas, fica claro que novos medicamentos são imprescindíveis para o controle dos sinais e sintomas das convulsões epilépticas, principalmente para pacientes que não respondem às opções terapêuticas existentes. Esses fármacos devem ser eficazes na redução dos impactos colaterais enquanto prevenindo, também, a ocorrência de lesões cerebrais potencialmente fatais (NUNES, 2017). 9 Devido à grande variedade de crises epilépticas existentes, a diversidade medicamentosa no mercado vem aumentando gradativamente, sua classificação se dá pelo mecanismo de ação, o que justifica a intercorrência dos sinais clínicos e dos feedbacks aos diferentes estilos de fármacos. Sendo assim, a efetividade dos anticonvulsivos para os diversos tipos de convulsões e seus fatores farmacocinéticos são meios primários para a seleção do medicamento, pois são características imprescindíveis para o aprimoramento do tratamento epiléptico (PAULINO, 2018). O bloqueio dos canais de sódio e cálcio, antagonismo dos receptores glutamatérgicos e a estimulação da abertura dos canais de cloreto (inibição GABAérgica) são os mecanismos de ação antiepilépticos que mais prevalecem no mercado farmacológico, pois reduz a sensibilidade do tecido neural, enquanto aumenta a excitabilidade inibitória na terapia introdutória (CARVALHO et al., 2017). Pelos estudos percebe-se que, as convulsões, em sua forma externa, se expressam por seus efeitos neuromotores como: escurecimento da visão, salivação excessiva, espasmos involuntários, sensação de formigamento, alucinações gustativas, perda da consciência, percepção visual alterada, entre outros (SHORVON; WALKER, 2005). Dessa maneira, a influência da atividade do endocanabinóide nas convulsões é causada por neurônios glutamatérgicos hiperativos, e a ativação dos receptores CB1 causa diminuição da superatividade neural. Em 2006 o cientista Monory e seus associados constataram as ações fisiológicas concebidas após o desligamento de genes que codificam o receptor CB1 em cobaias laboratoriais. Foi demonstrado que quando os receptores exclusivamente nos neurônios glutamatérgicos foram desativados, os animais apresentaram maior suscetibilidade às convulsões induzidas pelo ácido kaínico, um agonista do receptor glutamatérgico (LUTZ, 2004). Há pouco tempo, esta forma experimental foi usada para expressar o potencial inibitório do, analgésico e antipirético, paracetamol no desenvolvimento de atividade epileptiforme análogo à do status epilepticus, envolvendo um recurso que compreende a ativação de receptores CB1 por endocanabinóides (MALCHER-LOPES, 2014). Como resultado disso, o paracetamol produz um resultado indireto análogo a um dos efeitos farmacêuticos mais importantes do CBD, que é a incapacidade de recapturar a anandamida (LEWEKE et al., 2012). Os resultados positivos demonstrados no uso da Cannabis nas convulsões foram confirmados primeiro em ratos, e depois, em pessoas. As primeiras pesquisas sobre os impactos antiepilépticos oriundos da maconha foram executadas pelo centro de informações da CEBRID em que oito pacientes foram medicadoscom doses diárias de canabidiol (aproximadamente 10 250 mg/dia por quatro meses). Em resposta disso, três dos pacientes expressaram uma melhoria parcial, quatro não manifestaram convulsões e somente um não manifestou resultado ao tratamento. Em contrapartida, apenas um dos voluntários que receberam placebo apresentou melhora clínica (SOUZA; RIBEIRO, 2021). Além de uma única consequência adversa ter sido mencionada (o sono), no decorrer da terapia com o Canabinóide, nenhuma toxicidade considerável foi relatada. Tal resultado foi averiguado por meio de hemogramas, urina EAS, exames cerebrais (eletroencefalografia), eletrocardiograma e alguns outros exames clínicos (SOUZA; RIBEIRO, 2021). Uma pesquisa realizada nos EUA por Jacobson e Porter, investigou os resultados da terapia de dezenove crianças portadoras de epilepsia refratária executada com o uso da erva. As crianças portavam diferentes síndromes epilépticas como Síndrome de Lennox-Gastaut, Doose e Dravet e idiopática. Depois de alguns meses de observação, 84% dos responsáveis atestaram uma diminuição considerável das convulsões, destes, 11% observaram a ausência total de crises, 42% observaram uma melhora quase total na recorrência das crises e 32% informaram uma baixa de 25-60% das convulsões (PORTER; JACOBSON, 2013). Tendo isso em vista, as análises científicas executadas até a atualidade apontam certa segurança e eficiência no tratamento com a planta. No entanto, os dados registrados nessas pesquisas, especialmente em pesquisas da atuação do fármaco no organismo, continuam escassos, o que não permite a determinação da dosagem ideal e posologia, assim como a incidência de reações adversas causadas por interações medicamentosas que podem influenciar no resultado do tratamento e causar possibilidade de efeitos tóxicos (SILVA; SARAIVA, 2019). Portanto, para introduzir a droga como um fármaco com formação própria para a terapia da epilepsia, é imprescindível que exista uma exposição da química e botânica da planta. Entretanto, as informações coletadas pelas pesquisas mais atuais, até o momento, não fornecem os parâmetros necessários (ROSSELLI et al., 2022). Mesmo porque, na atualidade, o maior obstáculo na execução de ensaios clínicos para a evolução farmacológica da maconha, se dá pelas objeções legislativas na utilização dos extratos provenientes da planta (ZAGANELLI; CORREIA, 2018). 3.4 O canabidiol no Brasil Autorizar o uso medicinal dos derivados da C. sativa tem se mostrado um desafio, apesar de suas propriedades terapêuticas terem sido demonstradas, principalmente no caso do CBD. A preocupação das autoridades por permitir o uso de canabinoides para fins medicinais 11 é a promoção de um ambiente favorável para os usuários da droga em um conceito recreativo (AMARAL et al., 2020). Tanto que, no Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou o uso medicinal do CBD por meio de importação para casos específicos, mas somente após prescrição, aprovação médica e acordo de responsabilidade. Apesar do CBD ainda não ter sido registrado na ANVISA, seu uso pode ser permitido por meio de um processo conhecido como uso compassivo, que é a prescrição de uma substância para pacientes com doenças graves que não têm outras opções de tratamento (GURGEL et al., 2019). A Resolução nº 2.13 de 30 de outubro de 2014 dispõe o uso de maconha como terapia medicinal passiva, para a administração em epilepsias refratárias às convencionais. No entanto, a prescrição compassiva é limitada a algumas funcionalidades médicas previamente cadastradas pelo Conselho Regional de Medicina (CRM) e pelo Conselho Federal de Medicina (CFM) (CFM). Para monitoramento da segurança dos efeitos adversos é necessário que os pacientes em tratamento sejam cadastrados no sistema CRM/CFM, para que os mesmos usufruam do benefício (CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA, 2016). Ademais, a Resolução ressalta a importância da continuidade de análises metodológicas bem conduzidas, pois, até agora, a terapia com a planta em crianças e adolescentes portadores de epilepsia refratária, é apoiada por uma pequena quantia de pesquisas, mas sem resultados conclusivos sobre sua segurança e eficácia (CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA, 2016). De acordo com o artigo 4º da Resolução, é vedado ao médico prescrever a utilização terapêutica da maconha em sua forma natural, assim como qualquer outro derivado que não contenha CBD. No entanto, de acordo com a academia de que promove o desenvolvimento científico da neurologia brasileira (ABN), o uso recreativo de Cannabis para epilepsia é totalmente contraindicado (JESUS et al., 2017). Um dos maiores receios do CFM, e a verdadeira razão das atuais limitações à terapêutica com CBD, é a imprecisão em torno da manifestação de vários efeitos indesejados, tal como complicações adversas ainda não relatadas ou reações de hipersensibilidade inesperadas. Somente pela limitação de alternativas farmacêuticas, que o canabidiol pode ser utilizado como um suplemento terapêutico, e por esse motivo, o CBD não é patenteado como fármaco até o momento (MIRANDA, 2016). 12 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS Inúmeras pessoas sofrem frequentemente com a resistência medicamentosa que levam a sérios problemas neuronais pela recorrência das convulsões, conforme os cuidadores dos enfermos buscam resultados significativos em fármacos anticonvulsivantes presentes no mercado atual, que habitualmente, apresentam pouco ou nenhum efeito em casos como estes. Desse modo, analisando as publicações realizadas sobre o canabidiol, verificou-se que ele atua de forma positiva no tratamento de diferentes disfunções neurológicas. Além de tudo, o extrato da planta C. sativa tem se mostrado eficaz no tratamento de crises epilépticas resistentes a medicamentos, assim como na prevenção de lesões cerebrais irreversíveis e efeitos obsoletos no crescimento de crianças e adolescentes. Sendo assim, para garantir que o procedimento de aprovação para o uso terapêutico de canabinoides, como medicamento de escolha na terapia das crises epilépticas mais complexas, é imprescindível o investimento em novas pesquisas qualitativas, contando com a colaboração de pacientes voluntários portadores da doença, em defesa do estudo das características farmacocinéticas. 13 5. REFERÊNCIAS AMARAL, A. et al. Potenciais terapêuticos dos canabinoides. Therapeutic potentials of cannabinoids. Acta Farmacêutica Portuguesa, v. 9, n. 2, p. 63–76, 2020. 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