Cannabis sativa

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Fig. 1
Introdução
Sabe-se que as doenças do Sistema Nervoso Central (SNC) têm, em
sua grande maioria, terapias muito complexas, as quais envolvem
medicamentos responsáveis por inúmeros efeitos adversos. Sabe-se também
que a indústria farmacêutica está constantemente à procura de novas
substâncias e de medicamentos que sejam mais efetivos e, ao mesmo tempo,
menos agressivos ao organismo do paciente. (FORTUNA, 2018; SANTOS; et
al, 2019)
Desta forma, vegetais cujos efeitos farmacológicos já foram
comprovados, mas que, antes eram marginalizados nas pesquisas, agora têm
se tornado alvos de estudos, como é o caso da Cannabis sativa, a qual vem
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sendo utilizada há alguns anos no tratamento da epilepsia refratária. (SANTOS,
2016; FORTUNA, 2018)
Atualmente, é comprovado que a Cannabis sativa apresenta, em sua
estrutura, substâncias com propriedades farmacológicas, destacando-se entre
elas, o Canabidiol (CBD) que tem demonstrado efeito potencial em tratamentos
do Sistema Nervoso Central, em especial, nas convulsões refratárias em
crianças. (MATO; et al 2015; SANTOS, 2016)
Em 2015, a Agência Nacional de Saúde (ANVISA), liberou o uso do
Canabidiol (CBD) no Brasil para fins terapêuticos, fazendo desta substância um
medicamento controlado a partir de então. Logo, para que tal substância seja
importada e, para a liberação da mesma, são exigidos documentos como
prescrições, laudos médicos, bem como termos de responsabilidade. A partir
de 2016, a ANVISA decidiu liberar medicamentos registrados por ela com
concentrações determinadas. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015; FORTUNA,
2018)
A autorização do uso medicinal dos compostos derivados da Cannabis
sativa pode ser um desafio, ainda que a ação terapêutica de tais substâncias
seja comprovada, pois têm-se o receio de que tal liberação possa promover
uma ocasião favorável para as pessoas que desejam utilizar esta planta de
forma recreativa. Além disso, ainda gera controvérsias devido à sua
complexidade química e ao efeito colateral de cada substância nela contida.
(DIOTTO; RODRIGUES, 2016; SANTOS; et al, 2019)
Justificativa
A planta Cannabis é considerada, atualmente, uma das drogas mais
traficadas e consumidas no mundo, para o uso de forma recreativa por pessoas
de todas as classes sociais, devido aos seus efeitos alucinógenos, tais como
pensamentos anormais, disforia, sonolência, dentre outros. Porém, sabe-se
que a substância que leva a tais efeitos já foi isolada e identificada como Δ9
Tetrahidocanabinol (Δ9-THC), na década de 60. (BORDIN; et al, 2012; MATOS;
et al,2017)
8
Sabe-se também que é uma planta quimicamente complexa, devido à
grande quantidade de substâncias nela contidas e, da mesma forma em que a
substância alucinógena já foi isolada, estudada e utilizada inclusive para
tratamentos de determinadas doenças, também foi possível identificar o
canabidiol (CBD) que, ao contrário do Δ9-THC, não tem demonstrado efeitos
alucinógenos, além das suas propriedades neuroprotetoras já identificadas e
seu potencial efeito terapêutico na epilepsia refratária. (MATOS; et al 2017)
No entanto, a criminalização da Cannabis criou um empecilho quanto ao
seu uso para fins medicinais, dificultando assim, a exploração científica em
relação às suas propriedades. Apesar disso, é cada vez maior o número de
casos bem-sucedidos do uso CBD no tratamento da epilepsia refratária,
superando os tratamentos convencionais e levando esperança para os
familiares de portadores dessa doença. (MATOS; et al,2017; SILVA; SARAIVA,
2019)
Desta forma, vê-se a necessidade de incentivar e/ou investir em estudos
acerca do CBD com o intuito de assegurar sua segurança e eficácia. (SILVA;
SARAIVA, 2019)
Assim sendo, o presente trabalho tem relevância pois, busca-se,
através dele, compreender o uso do CBD em pacientes portadores de epilepsia
refratária, elucidar a importância do estudo relativo ao uso do CBD para esses
pacientes, analisar os efeitos farmacológicos, bem como os possíveis efeitos
toxicológicos.
Fig. 2
9
OJETIVOS
Objetivo Geral
Compreender o uso do CBD em pacientes portadores de epilepsia
refratária.
Objetivos Específicos
Pesquisar a história da C.sativa, a fim de entender e relacionar à
fundamentação científica, bem como conhecer os possíveis riscos;
Reconhecer os sinais e sintomas das crises e as consequências geradas
na epilepsia refratária;
Analisar os efeitos farmacológicos do uso do CBD;
Analisar os possíveis efeitos toxicológicos do CBD em pacientes
portadores de epilepsia refratária;
Abordar a legislação no Brasil sobre o uso de derivados da Cannabis
sativa, elucidando a importância de estudos relativos ao uso do CBD em
pacientes com epilepsia refratária.
METODOLOGIA
O presente estudo trata-se de uma pesquisa exploratória qualitativa,
realizada entre os meses de abril a novembro de 2019, utilizando-se para tal os
descritores Cannabis sativa, Canabidiol (CBD), epilepsia, convulsão e seus
equivalentes em inglês.
Utilizou-se como critério de inclusão dos artigos, os publicados a partir
de janeiro de 2014 bem como os estudos, teses e dissertações sobre epilepsia
e o uso terapêutico do Canabidiol através de buscas realizadas nas bases de
dados do LILACs, Scielo, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e em sites oficiais
como a ANVISA, dentre outros.
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História da Cannabis
Popularmente conhecida como maconha, a Cannabis sativa foi uma das
primeiras plantas cultivadas pelo homem e existem registros de seu uso há
milhões de anos por diversos povos e culturas, com várias finalidades.
(RIBEIRO, 2014; OLIVEIRA e SILVA, 2015)
Em latim, cannabis significa cânhamo, é proveniente da Ásia, porém,
pode ser encontrada em toda parte do mundo, devido à sua facilidade de
adaptação, sobretudo em zonas cujo clima é quente e temperado, como a
África e, atualmente, em maior quantidade, nas Américas do Sul e do Norte.
(RIBEIRO, 2014; OLIVEIRA e SILVA, 2015)
Na China, era utilizada como fonte de fibras para a fabricação de
tecidos, a partir do seu caule devido à resistência nelas verificada. Foi lá que se
encontraram os primeiros resíduos desta fibra, datados de 4.000 anos a.C. e
sua utilização para fins medicinais é descrita na farmacopéia mais antiga do
mundo para o tratamento de dores reumáticas, problemas intestinais, malária e
problemas do sistema reprodutor feminino. (RIBEIRO, 2014)
Na Índia, o uso do cânhamo teve início em práticas religiosas e era, por
isso, considerada uma planta sagrada com a finalidade de “libertar a mente das
coisas mundanas e concentrá-la no Ente Supremo” e, posteriormente,
passou-se a empregar o uso do mesmo para fins terapêuticos, tais como alívio
da constipação intestinal, tratamento da malária, dificuldades de concentração
e no tratamento de doenças ginecológicas. (RIBEIRO, 2014; OLIVEIRA e
SILVA, 2015)
A chegada da Cannabis no Brasil, de acordo com o Ministério das
Relações Exteriores (1959), teria ocorrido através dos escravos africanos,
cujas sementes eram trazidas escondidas em bonecas de pano. Denominada
fumo de Angola, a erva teve rápida disseminação entre os negros e índios, que
passaram a cultivá-la para o uso próprio. No século XVIII, a coroa portuguesa
11
começou a demonstrar grande interesse em promover a cultura da Cannabis,
recomendando o seu plantio. (CARLINI, 2006; RIBEIRO, 2014)
Apesar de já ser conhecida há milhares de anos, somente em meados
do século XIX, as substâncias psicoativas da Cannabis ganharam atenção na
área científica na Faculdade de Medicina da Tour, na França, pelo Prof. Jean
Jacques de Moreal, que concluiu que a erva era utilizada com finalidade
hedonística. Porém, nesta mesma época, apesar dessas informações já terem
chegado ao Brasil, o uso da maconha ganhava maior espaço pela classe
médica no tratamento de asma, bronquite crônica e insônia através de
cigarrilhas preparadas com a erva. Ao que parece, as cigarrilhas foram
fabricadas por um longo tempo no Brasil, pois em 1905 ainda eram publicadas
propagandas sobrea mesma. (RIBEIRO, 2014; CARLINI 2006)
Em 1930, a maconha ainda era citada nos compêndios médicos e em
catálogos de produtos farmacêuticos, sendo entre as ações terapêuticas
enumeradas: hipnótica, sedativa, antiespasmódica e calmante.
Recomendava-se, contudo, cautela quanto ao seu uso, pois a mesma poderia
provocar delírios e alucinações. (RIBEIRO, 2014; CARLINI, 2006)
Foi nessa década que a maconha passou a ser vista como um problema
social e a ser considerada uma droga perigosa por deixar os jovens
marginalizados, devido às alucinações que provocavam, bem como pelos
conflitos econômicos que geravam. Desta forma, a condenação e a repressão
ao seu uso foi ganhando força no Brasil até que, em 25/11/1938 houve, através
do Decreto-Lei no 891, do Governo Federal, a proibição total do seu plantio,
cultura, colheita e exploração em todo o território nacional. (CARLINI, 2006;
RIBEIRO, 2014; MATOS; et al, 2017)
Porém, nas últimas décadas, os estudos da Cannabis vêm
intensificando-se cada vez mais, pois, novas pesquisas confirmaram a
presença de compostos com promissoras propriedades farmacológicas na
planta que podem ter grande importância na área da medicina, desde que
utilizados de forma correta. (OLIVEIRA e SILVA, 2015; GONTIJO; et al, 2016)
12
Fig 3: estrura geral do Canabinóides
Cannabis sativa
O gênero Cannabis é composto por duas principais espécies: Cannabis
sativa e Cannabis indica, que se diferem principalmente pela forma de
crescimento, características morfológicas e quantidades de princípios ativos.
Dentre estas, destaca-se a Cannabis sativa, por ser a mais facilmente
encontrada, devido à sua facilidade em se adequar aos diferentes climas, solos
e altitudes, inclusive no Brasil. (SOUZA, 2017; GUILHERME; et al, 2014)
Pertencente à família Moraceae, a C. sativa é um arbusto que apresenta
folhas com formato serrilhado, divididas em finos segmentos lineares e verdes.
É uma planta dióica, ou seja, existe a feminina e a masculina, e pode medir de
1 a 5 metros de altura. O tempo de vida da planta macho é mais curto e se dá
até a liberação do pólen. Já a planta fêmea morre somente após a maturação
das sementes. (MATOS, 2017; SOUZA 2017)
Tanto as folhas quanto as flores da C. sativa são recobertas por pelos
que secretam uma resina com propriedade entorpecente. Essa resina,
conhecida como “haxixe” apresenta cerca de 500 compostos químicos.
(MATOS, et al, 2017; GUILHERME; et al, 2014)
Desta forma, a C. sativa é considerada uma planta quimicamente
complexa, já que apresenta muitas substâncias químicas e de diversas
classes. Dentre estas destacam-se a classe dos canabinóides, os quais
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representam em torno de 100 componentes do total e são responsáveis pelos
efeitos psicoativos da planta. Os canabinóides que se destacam são o
Tetrahidrocanabinol (THC) e o Canabidiol (CBD), os quais são antagônicos.
(SOUZA, 2017; GUILHERME; et al,2014)
O THC é o canabinóide com maior potência no que se refere aos efeitos
psicoativos e neurotóxicos. Já o CBD não desempenha função psicoativa,
porém há indícios de que que tenha ação nos radicais livres decorrentes da
produção excessiva de glutamato nos neurônios. (RIBEIRO, 2014)
Fig. 4 – Estrutura química do CBD
Fig 5
14
Essa capacidade neuroprotetora do CBD sugere um importante papel
como anticonvulsivante em portadores de epilepsia. Há evidências também de
efeito anti-inflamatório sobre o sistema imune. (RIBEIRO, 2014).
O Sistema Endocanabinoide
O mecanismo de ação dos canabinoides foi elucidado com a descoberta
de dois receptores endocanabinoides denominados CB1 (receptor canabinoide
tipo 1) e CB2 (receptor canabinoide tipo 2), corroborada pelo isolamento dos
dois ligantes endógenos 2-araquidonoilglicerol (2-AG) e
Naraquidonoil-etanolamida (AEA ou anandamida).
Os efeitos farmacológicos dos canabinoides são provenientes da
interação dos mesmos com os receptores endocanabinoides. Os receptores
CB1 são amplamente distribuídos no organismo e encontrados sobretudo
pré-sinapticamente no sistema nervoso central em áreas ligadas ao controle
motor, aprendizagem, memória, cognição e emoção, além de serem
responsáveis pela maioria dos efeitos psicotrópicos dos canabinoides.
Os receptores CB2 localizam-se principalmente no sistema imunológico
e em áreas específicas do sistema nervoso central, como a microglia e na
região pós-sináptica. Podem estar associados à regulação da liberação de
citocinas provenientes de células imunitárias e de migração das mesmas,
atenuando a inflamação e alguns tipos de dor. Estudos sugerem que o receptor
CB2 também pode ser encontrado em células neurais envolvidas com a
percepção/modulação da dor.
Em modelos animais experimentais, foi relatado que o agonismo
seletivo desses receptores desempenhou papel antinociceptivo. Os receptores
CB1 e CB2 estão acoplados a proteína G inibitória que, quando ativada,
promove o bloqueio da enzima adenilatociclase, provocando a redução dos
níveis de AMP cíclico e a inibição de canais de cálcio. A ativação dos
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receptores CB1 bloqueia a liberação de outros neurotransmissores, inibitórios
ou excitatórios, como o ácido gamaaminobutírico (GABA) e o glutamato.
Há uma evidência preliminar que sugere a existência de outros tipos de
receptores de canabinoides. (Matos, R. L. A. et al. Rev. Virtual Quim. Vol 9 No.
2 XXX). Os ligantes endógenos dos receptores CB1 e CB2 são denominados
endocanabinoides e desempenham papel importante na modulação de
neurotransmissão, especialmente como transmissores retrógrados na maioria
dos processos fisiológicos, incluindo a dor, a cognição, a regulação do sistema
endócrino, da função metabólica, resposta emocional e processos
motivacionais.
Os principais agonistas endógenos dos receptores endocanabinoides
são os derivados do ácido araquidônico, constituídos de natureza lipídica assim
como os canabinoides presentes na Cannabis sativa. Os endocanabinoides
não são sintetizados nas terminações pré-sinápticas ou armazenados em
vesículas como os neurotransmissores clássicos. Sua produção ocorre no
corpo e dendritos dos neurônios em resposta ao influxo de cálcio induzido por
glutamato ou GABA, que promove a ativação de fosfolipases que convertem os
fosfolipídios em endocanabinoides. São liberados instantaneamente após
atividade sináptica excitatória e ativam consecutivamente os receptores
endocanabinoides pré-sinápticos. Por conseguinte, a adenilatociclase é inibida
e os canais de potássio são abertos, promovendo assim, a redução da
transmissão dos sinais e fechamento dos canais de cálcio, levando à
diminuição da liberação de neurotransmissores.
Os endocanabinoides interferem na transferência das informações dos
terminais pré e pós-sinápticos como mensageiros sinápticos retrógrados,
atuando como neurotransmissores atípicos em contraposição aos
neurotransmissores clássicos. A ação é finalizada com a captação dos
endocanabinoides nos terminais pré-sinápticos. A ativação dos receptores
endocanabinoides promove a alteração de vários neurotransmissores, incluindo
16
a acetilcolina, a dopamina, o GABA, o glutamato, a serotonina, a noradrenalina
e opioides endógenos, em condições fisiológicas normais.
A descoberta do sistema endocanabinoide forneceu novas perspectivas
sobre um esquema neuromodulador que pode proporcionar melhores opções
de tratamento para uma grande variedade de distúrbios neurológicos,87-89 por
participar de diversos processos fisiológicos e, possivelmente, patofisiológicos
nos transtornos psiquiátricos.9
Mecanismo de ação
Tanto a anandamida quanto o Δ9-THC são agonistas parciais do receptor
CB1, ou seja, induzem uma resposta mais fraca do que o agonista total. Em
contraste, o CBD apresenta baixa afinidade pelo CB1, atuando como agonista
inverso no receptor CB2. Embora o mecanismo de ação do CBD não esteja
completamente esclarecido, é provável que ele interaja com receptores
específicos, tal como o Δ9-THC. O CBD possui a habilidade de facilitar a
sinalizaçãodos endocanabinoides por intermédio do bloqueio da recaptação ou
hidrólise enzimática da anandamida. Todavia, apresenta baixa afinidade pelos
receptores CB1 e CB2. Porém, sugere-se que a capacidade do CBD de ampliar
a biodisponibilidade da anandamida esteja relacionada com sua ação
antipsicótica. Além disso, o CBD apresenta caráter agonístico nos receptores
serotonérgicos do tipo 5-HT1A, envolvidos na modulação da ansiedade e da
depressão, o que parece justificar suas propriedades ansiolíticas. Entretanto,
os efeitos antieméticos manifestados pelo CBD, provavelmente estão
relacionados com a habilidade do canabinoide em modular a transmissão
serotoninérgica. O CBD é capaz de ativar os receptores vaniloides do tipo 1
(TRPV1), canais iônicos que integram vários estímulos nociceptivos, incluindo
a dor e reflexos protetores, o que representa implicações importantes na
elucidação dos efeitos do CBD no alívio da dor e como anti-inflamatório.
No sistema nervoso central, o TRPV1 localiza-se nos terminais
pós-sinápticos e é ativado pela anandamida. As propriedades anti-inflamatórias
do CBD também podem ser explicadas pela inibição da isoforma induzível da
17
óxidonítrico-sintase (iNOS) e da interleucinas 1β (IL-1β). Apesar do
reconhecido potencial farmacológico, o local preciso em que o CBD exerce
seus efeitos neuroinflamatórios ainda não chegou a ser inteiramente
esclarecido.
Recentes estudos apontam as propriedades antiproliferativas e
próapoptóticas do CBD, bem como uma ação inibitória na migração de células
cancerosas, interferindo também na adesão e invasão destas células, sendo
esses efeitos úteis para o tratamento de diversos tipos de câncer. Em 2006,
Ligresti e colaboradores elucidaram o efeito inibitório do CBD sobre o processo
de metástase e sobre o crescimento de diferentes linhas de células de tumor
da mama (MCF-7, MDA – MB – 231), apresentando-se menor em células
normais. Os resultados dos experimentos indicaram a capacidade do CBD de
incitar a apoptose por várias vias, incluindo a ativação direta ou indireta de
receptores CB2 e TRPV1, sendo essas vias representantes das células MDA –
MB – 231.52 O CBD parece impedir a metástase por regular a expressão da
proteína Id-1 que age inibindo fatores básicos de transcrição que controlam a
diferenciação celular, desenvolvimento e carcinogênese, e está associada a um
fenótipo proliferativo. O aumento dessa proteína induz a propagação e invasão
de células carcinogênicas. Tanto o CBD quanto o Δ9-THC apresentam
propriedades neuroprotetoras e antioxidantes, e atuam inibindo a
excitotoxicidade mediada por NMDA (Nmetil-D-aspartato) em situações de
trauma causado por lesão da cabeça, acidente vascular cerebral (AVC) e
doenças neurodegenerativas.
Um aspecto positivo da aplicação terapêutica do CBD é a ausência de
efeitos adversos e tóxicos em diversos estudos in vivo e in vitro da
administração do CBD em (Matos, R. L. A. et al. Rev. Virtual Quim. Vol 9 No. 2
XXX) ampla faixa de concentrações.12 Além disso, a administração aguda de
CBD, por diversas vias, não produziu efeitos tóxicos significativos em humanos;
e a administração crônica por um mês em voluntários saudáveis (doses diárias
entre 10 a 400 mg), não provocou nenhuma alteração em exames
neurológicos, psiquiátricos ou clínicos.17 Apesar do relato da existência de
18
efeitos adversos menores em alguns estudos, como exemplo a inibição do
metabolismo hepático da droga, em visão geral, os dados clínicos disponíveis
sugerem que há segurança na administração do CBD em uma ampla faixa de
dosagem, em conformidade com os resultados de ensaios clínicos com
modelos animais.104
Epilepsia
Classificada como uma doença cerebral crônica, a epilepsia se dá por
uma disfunção no cérebro caracterizada por descargas elétricas súbitas,
anormais e desordenadas dos neurônios levando a crises convulsivas. As
crises podem surgir em qualquer momento ao longo da vida e podem ocorrer
de forma esporádica ou frequente. Não se trata de algo decorrente de uma
única síndrome ou doença, mas de diversas etiologias (genética, metabólica ou
estruturais) que têm como consequências as crises convulsivas recorrentes e
não provocadas (AVC, trauma, câncer, convulsões febris, Alzheimer, uso
abusivo de drogas, dentre outros). (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015)
De acordo com o Ministério da Saúde (2015) a estimativa é que a
prevalência mundial de epilepsia seja em torno de 0,5-1,0% da população e é a
segunda causa mais frequente da busca por atendimentos neuropsiquiátricos,
ficando atrás somente da depressão. Destes, 30% são classificadas como
refratárias, também chamadas de farmacoresistentes, ou seja, ainda que seja
adotado um tratamento com medicamentos anticonvulsivantes e doses
apropriados, não se atinge a remissão dos sintomas, havendo continuidade nas
crises convulsivas. (GONTIJO; et al, 2016)
As crises epilépticas podem ser decorrentes tanto da presença
excessiva de determinados neurotransmissores, quanto na deficiência de
outros. Quando se tem níveis elevados de ácido glutâmico (Glutamato) há a
indução do aumento da atividade neuronal. Já em baixos níveis de ácido
gama-aminobutírico (GABA) há uma diminuição na inibição da excitabilidade
neuronal. Também podem ser consequências de alterações nas células Glia,
19
as quais apresentam papel importante no controle de concentrações iônicas
extracelulares. (YOCHIMIRA, 2019).
Uma crise convulsiva ocorre devido a descargas episódicas de elevada
frequência de impulsos gerados pelas células neuronais. Inicialmente, ocorre
uma descarga local anormal que pode permanecer em uma pequena área do
cérebro (crise focal) ou propagar-se para outras regiões do cérebro (crise
generalizada). (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015; YOCHIMIRA, 2019).
Os sintomas gerados variam de acordo com o local que ocorreu a
descarga primária e para onde houve a sua propagação e podem se
manifestar como uma alteração comportamental, na qual o indivíduo pode dizer
coisas sem sentido, no excesso de contrações musculares involuntárias, ou
mesmo na perda de consciência e tais sintomas podem durar minutos.
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015)
A frequência das crises convulsivas, bem como a intensidade em que
elas ocorrem podem levar a um declínio no desenvolvimento neuropsicomotor,
acarretando consequências neurológicas, cognitivas e psicológicas,
prejudicando a qualidade de vida do indivíduo afetado. (GONTIJO; et al, 2016)
As manifestações típicas das crises convulsivas são: descontrole motor
e espasmos musculares, salivação, crise de ausência ou perda transitória da
consciência, parestesia (sensação de formigamento), alteração na percepção
visual (flashes de luz, escurecimento da visão ou alucinações coloridas da
visão), alucinações olfativas, dentre outras. (GONTIJO; et al, 2016)
O tratamento farmacológico das epilepsias tem como objetivo a
interrupção das crises convulsivas, utilizando-se para tal, medicamentos
chamados anticonvulsivantes, tendo-se atualmente diversos fármacos
(aproximadamente 25) utilizados para tal finalidade. A maioria dos
anticonvulsivantes atuam no bloqueio de cálcio ou potencialização da inibição.
Porém, algumas crianças com crises graves podem apresentar resistência a
esses fármacos, seja pelo acesso do fármaco aos sítios-alvos, ou por falta de
20
sensibilidade das moléculas-alvo ao fármaco. (CARVALHO; et al, 2017; RANG;
et al 2011).
Em virtude disso, ainda que a existência desse arsenal terapêutico
apresente benefícios, tais como melhor tolerabilidades e menor interação
medicamentosa, ao levarmos em consideração o número de pacientes com
epilepsia de difícil controle, e da quantidade dos efeitos adversos pode-se dizer
que não se obteve um grande avanço no tratamento da epilepsia. Faz-se
necessário, portanto a identificação de novos fármacos anticonvulsivantes que
sejam mais eficazes no tratamento dos casos refratários e que, além disso,
tenham um perfil de segurança favorável. (CARVALHO; et al, 2017; RANG;et
al 2011).
Canabidiol (CBD)
Apesar de ser extraída da C. sativa, o canabidiol não é considerado uma
substância psicoativa. Resultados positivos em relação ao seu uso tem sido
verificado através de estudos realizados nos últimos anos e indicam que
extratos com alto teor do CBD tem-se mostrado eficazes, tanto no controle da
frequência, quanto na intensidade das convulsões, especialmente em crianças
com determinadas síndromes, pois são as que mais apresentam dificuldades
na obtenção de uma resposta completa à terapia tradicional. (CARVALHO; et
al, 2017)
Desta forma, o CBD vem ganhando mais atenção da indústria
farmacêutica, visto que apresentam mecanismos de ação diferentes dos
medicamentos anticonvulsivantes atualmente utilizados, e maior tolerância
pelos pacientes levando, portanto, a menos efeitos colaterais. (CARVALHO; et
al, 2017)
Testes Clínicos do uso do CBD puro
21
O primeiro relato científico documentado sobre os efeitos medicinais da
maconha ocorreu em 4 de fevereiro de 1843, através de um artigo enviado pelo
médico irlandês William Brook, que viveu na Índia, tendo então contato com o
uso milenar da Canabis na medicina. Neste artigo ele descreveu casos nos
quais testou a tintura da Cannabis Indica (também rica em CBD) em situações
variadas, tanto em animais quanto em humanos, em proporções variadas.
Dentre os casos considerados mais interessantes, destacou-se a eficácia no
tratamento de reumatismos, cólera, tétano e convulsões, além da obtenção da
melhora significativa no estado emocional geral dos pacientes.
Em 1974, foram feitos relatos dos efeitos do CBD puro nos registros
encefalográficos de um paciente durante o sono, constatando-se diferenças
nos padrões de ativação durante tal teste, porém não foram observados os
efeitos na frequência e na duração das convulsões. O primeiro experimento
realizado com o CBD puro com a finalidade de analisar tais efeitos foi realizado
no Brasil, pelo grupo do Dr. Elisaldo Carlini, através de um estudo clínico
duplo-cego em pacientes que apresentavam ao menos uma crise convulsiva
generalizada por semana, ainda que fizessem tratamento com outros
anticonvulsivantes ( fenitoína, clonazepan, carbamazepina).
Para a realização de tal estudo, oito pacientes receberam uso do CBD
puro e sete, o uso de placebo sem que, em nenhum dos casos houvesse a
interrupção do uso do anticonvulsivante com os quais antes faziam o
tratamento. As concentrações do CBD puro variavam de 200 a 300mg/dia, por
via oral por um período de quatro meses e meio. Do grupo que recebeu o CBD
puro, apenas um não obteve resposta significativa, quatro obtiveram a
interrupção total das convulsões durante o uso do CBD, e os três restantes,
apresentaram uma melhora significativa na frequência das mesmas. Já nos
pacientes que receberam o placebo, somente um apresentou melhora. Nesse
estudo e em outros diversos experimentos realizados com o mesmo grupo os
pacientes apresentaram boa tolerabilidade ao CBD, tendo a sonolência como
único efeito colateral notado.
22
Porém, apesar dos resultados satisfatórios, apenas em 2005 houve um
novo registro sobre o uso do CBD no tratamento da epilepsia, resultante de um
estudo de plano aberto realizado entre os anos de 2002 e 2004 e que teve
como alvo as crianças com epilepsia refratária.
Legalização do uso do CBD
A legalização de uma droga é um tema que sempre causa muitos
debates devido à possibilidade de gerar resultados positivos ao mesmo tempo
que pode contribuir em alguns pontos negativos. No caso da Cannabis sativa, a
legalização da mesma para fins medicinais pode ser mais complexa por se
tratar de uma droga considerada como sendo a mais consumida mundialmente
de forma ilícita. Mesmo que haja indícios da ação terapêutica de alguns
compostos presentes na mesma, têm-se o receio de que tal liberação contribua
no aumento do uso dessa planta de forma recreativa. (DIOTTO;
RODRIGUES, 2016; SANTOS; et al, 2019)
Devido aos estudos que têm comprovado eficácia quanto ao uso de
alguns compostos da planta no tratamento de doenças como dor crônica,
câncer e epilepsia, países como Canadá, Portugal, Espanha, Holanda e EUA
legalizaram o uso da maconha para fins terapêuticos. (JESUS; et al, 2017)
No Brasil, o debate em relação ao uso do CBD ganhou força a partir de
2014, quando casos de crianças com respostas satisfatórias surgiram na mídia.
(JESUS; et al, 2017)
O caso mais conhecido em relação às crises convulsivas é o de Anny
Fisher, uma criança que, na época com 5 anos de idade sofria com uma
doença grave chamada encefalopatia epilética infantil desde os seus 45 dias de
vida. Sua condição patológica gerava inúmeras crises convulsivas que, mesmo
com tratamentos com anticonvulsivantes, evoluíram, chegando a apresentar de
60 a 80 crises por semana. Anny chegou a passar por um procedimento
23
cirúrgico com o intuito de interromper as crises, mas sem sucesso. (SILVA;
SARAIVA, 2019)
Os pais de Anny decidiram então recorrer ao tratamento alternativo com
o CBD, com base nas literaturas veiculadas na literatura especializada em
relação à sua eficácia no que concerne o controle dos sintomas da doença e
seus efeitos em crianças de outros países. O medicamento proscrito no Brasil
era importado ilegalmente dos Estados unidos. Com o uso do CBD, Anny
respondeu de forma positiva, com uma melhora expressiva, diminuindo
gradativamente as crises convulsivas, chegando a alcançar uma cessação
completa das mesmas. (DIOTTO; RODRIGUES, 2016)
Na terceira vez em que houve a importação do CBD, este foi retido pela
ANVISA para a realização de uma análise técnica. Com isso, interrompeu-se o
tratamento de Anny, o que favoreceu o retorno das crises, chegando a
presentar 42 episódios por semana. Foi então que a mãe de Anny, recorreu ao
Poder Judiciário, requerendo a importação do CBD independente da
autorização da ANVISA, alegando que seria inviável aguardar um processo
demorado para registro do produto ou de liberação de importação da
substância pela ANVISA pois poderiam resultar em grave dano pela
interrupção do tratamento e com risco de morte devido à gravidade do estado
de saúde da menina. Seu pedido na justiça foi concedido em abril de 2014. A
decisão judicial considerou as demonstrações preliminares da segurança e
eficácia para o seu caso sem anular a necessidade da constatação desses
quesitos pela ANVISA. Nesse momento reconheceu-se a seriedade da
liberação do uso imediato do CBD. Anny foi então a primeira brasileira a utilizar
um medicamento à base de CBD de forma legal no Brasil. (DIOTTO;
RODRIGUES, 2016; OLIVEIRA,2016)
Este foi o impulso inicial para a regulamentação do CBD para uso
medicinal, pois a partir daí, diversas famílias começaram a lutar pelo direito de
obtê-lo judicialmente. (DIOTTO; RODRIGUES, 2016)
24
Em 2015, a Agência Nacional de Saúde (ANVISA), liberou o uso do
Canabidiol (CBD) no Brasil para o uso terapêutico, desta forma, essa
substância passou a ser considerada como um medicamento de uso
controlado. Porém, ela teria que ser importada sendo necessários para a
liberação da mesma, documentos como prescrições, laudos médicos prescritos
por neurologistas, neurocirurgiões e psiquiatras, quando já foram feitas
tentativas com outras medicações sem um resultado satisfatório. No ano
seguinte, a ANVISA determinou a liberação de medicamentos registrados por
ela com concentrações determinadas de CBD. Porém vale ressaltar que, até o
momento, de todos os produtos atualmente liberados por ela, são produzidos
externamente, ou seja, nenhum é de origem brasileira. (MINISTÉRIO DA
SAÚDE, 2015; FORTUNA, 2018)
Fig. 1
O Sistema Endocanabinóide
Em 1988, após estudos que permitiram a identificação e o isolamento da
substância Δ9- THC, a produção de análagos de tal substância quimicamente
modificados (denominados canabinóides) e marcados radioativamente
possibilitou a identificação de um receptor para os canabinóides em mamíferos,
que ainda era não conhecido. Acopladoà proteína G, observou-se presente
em grande quantidade no cérebro e que, os efeitos psicoativos do THC
ocorriam após a ligação da substância a este receptor. Alguns anos após, foi
identificado um segundo receptor canabinóide, sendo este, porém, mais
25
presente em tecidos periféricos e no sistema imune, mas que também pode
expressar-se nos neurônios. ( COSTA; et al, 2011)
Esses receptores foram denominados pelo Comitê para Nomenclatura
de Receptores e Classificação de Drogas da União Internacional de
Farmacologia e Terapêutica Experimental (International Union for
Pharmacology and Experimental Therapeutics – IUPHAR), de acordo com a
ordem de descoberta em: canabinóides do subtipo 1 (CB1) e subtipo 2 (CB2).
(SAITO; WOTJAK; MOREIRA, 2010)
A descoberta desses receptores intensificou os estudos em relação aos
canabinóides, a fim de identificar possíveis ligantes endógenos (
endocanabinóides). Os principais endocanabinóides identificados são
aracdoniletanolamida (AEA – também denominada anandamida) e o 2-
aracdonil-glicerol (2-AG)
Os endocanabinóides não entram na classe dos neurotransmissores. Os
neurotransmissores convencionais são sintetizados nos neurônios
pré-sinápticos, ficando armazenados em vesículas, sendo liberados após a
entrada de cálcio para o neurônio. Mas, a sintetização, tanto da anandamida
quanto a do 2-AG ocorre em membranas de neurônios pós- sinápticos, após o
aumento de cálcio intracelular. Ao contrário dos neurônios, os
endocanabinóides realizam o processo denominado neurotransmissão
retrógrada, ou seja, além de não serem armazenados em vesículas, são
liberados imediatamente dos neurônios pós-sinápticos para as terminações
pré-sinápticas, onde agirão. Portanto, diferente dos neurotransmissores, os
endocanabinóides atuam de forma retrógrada nas sinapses do SNC,
controlando a atividade dos neurônios pré-sinápticos através da ativação
pós-sináptica. ( MOREIRA; CRIPPA, 2005)
26
No entanto, seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido, e
como se trata de uma substância recentemente empregada no tratamento da
epilepsia refratária, e devido ainda à resistência da liberação de pesquisas
relacionadas à C. sativa, ainda não se tem uma comprovação quanto à
segurança referente ao seu uso por longo prazo, bem como as possíveis
interações medicamentosas.( SILVA; SARAIVA, 2019)
Considerações Finais
De acordo com o que foi visto na pesquisa bibliográfica, é de importante
relevância o uso do Canabidiol na terapêutica da epilepsia refratária.
Constatou-se que o Canabidiol teve eficácia e nenhum efeito adverso nos
pacientes usados na pesquisa. O Canabidiol possui amplo potencial
terapêutico em nível do sistema nervoso central, demonstrando grande
importância no tratamento de diversos distúrbios neurológicos. Além disso, o
reconhecido efeito anticonvulsivo do canabidiol revela-se capaz de reduzir
significativamente as crises convulsivas de pacientes epiléticos
farmacorresistentes, bem como evitar os irreversíveis danos cerebrais e
impedir os efeitos retrógrados no desenvolvimento de crianças e adolescentes.
Sendo assim, é muito importante que outros estudos sejam
desenvolvidos para que novos dados sejam colhidos. Os comportamentos
27
farmacocinéticos sejam elucidados agilizando o processo de aprovação e mais
pacientes sejam beneficiados e seus sintomas sejam minimizados.
REFERÊNCIAS
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de maio de 2015. Define os critérios e os procedimentos para a
importação, em caráter de excepcionalidade, de produto à base de
28
Canabidiol em associação com outros canabinóides, por pessoa física
para uso próprio, mediante prescrição de profissional legalmente
habilitado, para tratamento de saúde. Diário Oficial da União, Brasília,
DF, 08, mai, 2015
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