Sistema Nervoso Parassimpático e Receptores Colinérgicos

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- Sistema nervoso parassimpático: repouso e digestão
Receptores colinérgicos
Receptores muscarínicos são os acoplados a proteina G (subtipos M1 A M5) 
Ativam a fosfolipase C (liberando IP3 e DAG) Inibem a adenil ciclase; 
Ativam canais de K+ ou inibem canais de Ca2+ Os mAChR (receptores muscarínicos) medeiam os efeitos da ACH nas sinapses parassimpáticas pós-ganglionares;
- Coração;
- Musculatura lisa;
- Glândulas;
Os receptores m1 (neurais): produzem excitação lenta dos gânglios;
Receptores m2 (cardíacos): provocam redução de frequência cardíaca e força de contração. Medeiam a inibição pré-sináptica;
M3 (glandular), causam secreção, contração da musculatura lisa visceral e relaxamento vascular;
Todos os mACH são ativados pela Ach e bloqueados pela atropina
Receptores do ME possuem os receptores nicotinicos-ionotropico Nm e Nn (subtipos diretamente acoplados a canais ionicos;
Medeiam a transmissão sinaptica excitatoria rápida;
 Localizam-se na junção neuromuscular, nos ganglios autonomos e em varios locais do SNC;
 Os nAchR musculares e neuronais diferem na sua estrutura molecular e farmacológica;
Agonistas colinérgicos
Ação direta 
Acetilcolina
Betanecol 
Cabacol 
Policarpina 
Ação indireta
Edrofronio 
Neostigmina 
Fisostigmina 
Piridostigmina 
Principais efeitos dos agentes muscarinicos 
Efeitos cardiovasculares 
Redução de FC
Diminuição do debito cardiaco (redução de força de contração do atrio)
Vasodilatação generalizada (mediada pelo NO)Queda da pressao arterial
Efeitos sobre a musculatua 
Maior contração do ML dp TGI 
Contração da bexiga e dos bronquios 
Efeitos oculares Musculo ciliar- ajusta a curvartra do cristalino
Constritor da pupila- ajusta a pupila em resposta a alterações de luminosidade e foco Utilizados no tratamento do glaucoma (pilocarpina)
Esvaziamento da bexiga pos peratorio e estimulador de motilidade gatrointestinal (betanecol) 
antagonnistas 
parassimpaticoliticos 
Atripina
HioscinaIpratropio (utilizado para asma)
Pirenzepina (antagonista M1 seletivo)
Principais efeitos da atropina Inibição de secreções, com aumento da temperatura corporeaEfeitos sobre FCTaquicardia (bloq dos receptores musc cardiacos)Doses baixas bradicardia paradoxal Não há alteração na PAEfeitos oculares Midirase Paralisia da acomodação do olho (cicloplegia) Pode ocorrer aumento da pressão intraocular Efeitos sobre o TGI Inibição da motilidade Pirenzepina (seletivo M1) inibe a secreção de ac gastrico Efeitos sobre a musculatura lisa Relaxamento da musc das vias bronquicas, urinarias e biliares Efeitos sobre o SNC Efeitos excitatorios Baixa dose causa inquietação Alta dose causa agitação e desorientação Cardiovascular Tratamento da bradicardia sinusal (após infarto do miocardio)- atropina IV Oftalmico Para dilatar a pupila gotas oftalmicas de tropicamida (ação curta); gotas oftalmicas de ciclopentolato (ação prolongada) Neurologico Prevenção da cineose (hioscina)Parkinsonismo; ef extrapiramidais de agentes antipsicoticosRespiratorio Asma- ipratropio Pre anestesico para ressecar secreções- atropina e hioscina injetaveis Gastrointestinais AntiespasmodicoSuprimir a secreção de acido gastricoUlcera peptica- pirenzepina (seletiva m1)Colinesterases- ação indireta Acetilcolinesterase Principalmente ligada a membranaEspecifica para AchResponsavel pela rapida hidrolise da AchBuirilcolinesterase PseudoclinesterasesNão seletivaplasma e em muitos tecidos Acetilcolinesterasicos Duração da ação Ação curta-edrofonioAção intermediaria- neostigmina, fisiostigminaIrrversiveis- organofosforadosPotencializam a transmissão colinergica nas sinapses autonomas colinergicas e na junção neeuromuscular Efeitos no SNC- fisiostigmina e organofosforados (atravessa a barreira hematoencefalica) Efeitos autonomos BradicardiaHipotensãoSecreções excessivasBroncoconstriçãoHipermotilidade gastrointestinalRedução da pressão intraocularAção neuromuscular Fasciculação muscularAumento na tensao da contração espasmodicaBloqueio da despolarização Aplicações clinicas Em anestesia- reverte a ação de drogas bloquadoras neuromuscularesneostigmina iv (atropina como preucação) Tratamento da miastenia graveNeostigmina e piridostigmina vo Crise colinergica com uso excessivo (ef muscarinico) Edrofonio para auxiliar no diagnostico da miastenia grave Reativação da colinesterase PralidoximaReativa a Ach-E bloqueadaTem alta afinidade pelo P - desloca o organofosforado, desde que administrada antes do envelhecimento da ligação. Usado no tratamento contra intoxicação por agrotoxicosDrogas que afetam os ganglios autonomos EstimulantesNicotinaLobelinaDimetildenilpiperazinio (DMPP) Afetam a junção e neuromuscularEfeitos dos estimuladores ganglionares Estimulação dos ganglios simpaticos e parassimpatcos (efeitos complexos)TaquicardiaAumento da pressão arterialAumento das secreções bronquicas, salivares e sudoriparasSem utilidades terapeuticas Drogas que afetam os ganglios autonomos Mecanismos dos bloqueadores ganglionares Interferencia na liberação de Ach (assim como na junção neuromuscular)toxina botuliniac a hemicolinio e io magnesio Despolarização prolongada- nicotinaInterferencia na ação pos-sinaptica da AchHexametonioTrimetafanEfeitos dos bloqueadores ganglionares Bloqueio dos ganglios autonomos e entericosHipotensãoPerda dos relexos cardiovascularesInibição das secreçõesParalisia gastrointestinalComprometimento da miçãoPouca utilidade clinica- exceção ao trimetafan- produz hipotensão controlada na anestesia. Bloqueadores neuromusculares Agentes bloqueadores não despolarizantesBloqueiam os receptores de Ach e/ou canal ionicoAgentes bloqueadores despolarizantesSão agonistas nos receptores de ACHBloqueadore neuromusculares- drogas curarizantes Não despolarizantes antagonistas competitivos dos receptores de acetilcolinaTubocurarina, atracurio, pancuronioAntagonismo competitovo de Ach nos receptores nicotinicos na placa terminal, ligando-se a uma ou ambas unidades alfa do receptor Bloqueio do canalLonga duração: tubocurarina; galamina; alcuronio; pancuronio; pipecuronio.Duração intermediaria: vecuronio; atracuroio; rocuronioCurta duração; mivacuronioSequencia da paralisia Agentes competitivos: Fraqueza motora seguida de paralisia flacida Musculos menores e de movimentos rapidos Musculos dos membros, pescoço e tronco A recuperação ocore na ordem inversa Outros efeitos: Liberação de histamina (pelos mastocitos) de forma mais intensa que os despolarizantes Hipotensãp: histamina e bloqueio ganglionar simpatico Mecanismo de ação dos bloqueadores não despolarizantes Bloqueio dos receptores nicotinicosImpede a abertura dos canais ionicos e formação dos potencial de placa terminal Levando ao relaxamento muscular.Caracteristicas Ausencia de fasciculaçõesFadigaBloqueio é antagonizado por agentes despolarizantes, altas concnetrações de potassio, drogas que aumentam a liberação de Ach ou anticolinesterasico Bloqueio é aumentado pela queda da temperatura corporalEfeitos indesejaveis D-tubocurarinaBloqueio ganglionar (taquicardia) Liberação de histamina Hipotensão Broncoconstrução GalaminaBloqueio muscarinico (taquicardia, hipertensao) PancuronioBloqueio ganglionar Sensibilidade dos musculos a ação das drogas não-despolarizantes Muito sensiveis: face faringe, mastigação, palpebras Media sensibilidade: membros superiores e inferiores, abdomem Pouco sensiveis: intercostais, laringe, diafragma.
Despolarizantes Agonistas dos receptores de acetilcolina que provocam despolarização persistente na fibra muscular. Despolariza a membrana apor abrir canais ionicos de maneira semelhante a Ach Persistem mais tempo na junção neuromuscular: a despolarização dura mais (fasciculações musculares) Bloqueio da transmissão e paralisia muscular.(succinilcolina, decametonio)Mecanismo de ação dos bloqueadores despolarizantes Liga-se ao receptor como agonista por longo periodoAbertura dos canais do receptorDespolarização persistente da placa motoraInativação dos canais de sodio voltagem-dependentesDessensibilização dos receptoresEfeitos indesejaveis Bradicardia, devido a liberação de potassio(arritimias): queimados e traumatismos Aumento da pressão intraocular; levando a contratura da musculatura extraocular Paralisia prolongadaAChE geneticamente modificadaAnti AChE (organofosforados, glaucoma); hepatopatiasHipertermia maligna (doença congenita rara)Espasmos e aumento subito da temperatua corporal.Comparação entre os tipos de bloqueadores Ação bloqueadora dos b.não-despolarizantes pode ser revertida pelo uso de anticolinesterasicos Espasmos musculares iniciais (fasciculações) não são vistos pelo uso de bloqueadores não-despolarizantes Uso terapeutico não cirurgico Unidade de cuidados intensivos ara manter a respiração controlada Reduzir espasmos musculares Diagnosticar a miastenia grave Relaxamento auxiliar durante a terapeutica maxima elo eletrochoque Uso cirurgico A redução da concentação do agente anestesico Intubação endotraqueal Reduzem as fasciculações musculares no local cirurgico Necessario na manutenção da ventilação controlada Utilizada principalmente em cirurgias abdominais Miatenia gravis Produção de anticorpor anti-receptores Ach Outros fatores do bloqueio neuromuscular Fenda sinaptica alargada Presença de anticorposbloqueadores no local de ligação de Ach Normalmente se inicia na segunda decada de vida Mulheres 2:1 homens Manifestções clinicas Fraqueza muscular inflenciando na fala e abertura das palpebras Inteações medicamentosas Inibição da colinesteraseReversão dos efeitos dos bloqueadores não-despolarizantes Prolongamento dos efeitos dos despolarizantes Anestesicos geraisAção estabilizadora da junção neuromuscular Antibioticos aminoglicosideosSinergismo com os bloqueadores competitivos Bloqqueadores de canal de calcioBloqueio ganglionar (taquicardia)
Etapas de transmissão nas sinapses colinergicas Sintese1. Estocagem2. Liberação3. Ação da acetilcolina em receptores 4. Degradação enzimaticas 5. Receptor nicotinico Canais ionicos regulados por ligantes (ionotropicos)