aula 6

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DEFINIÇÃO Inflamação. Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE). Glicocorticoides. Fármacos antirreumáticos. Metabolismo e remodelamento ósseo. Doenças ósseas. Fármacos utilizados no tratamento de doenças ósseas. PROPÓSITO Compreender o papel da resposta inflamatória, do metabolismo ósseo e do remodelamento ósseo, para que possamos relacioná-los às principais propriedades farmacológicas dos fármacos que atuam nestas regulações, frequentemente alteradas nos distúrbios Uma vez que estes distúrbios são muito incidentes em nossa população, todo profissional de saúde deve reconhecer nestes fármacos as suas principais indicações clínicas, os efeitos adversos, as contraindicações e as interações farmacológicas quando presentes, para, assim, garantir uma terapia medicamentosa mais segura e eficaz para o paciente. OBJETIVOS MÓDULO 1 Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais utilizados para os distúrbios articulares MÓDULO 2Identificar as propriedades farmacológicas dos glicocorticoides, anti-histamínicos e fármacos antirreumáticos, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações MÓDULO 3 Reconhecer os principais componentes reguladores do metabolismo e do remodelamento ósseo e as propriedades farmacológicas dos fármacos utilizados para as diferentes doenças ósseas, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações INTRODUÇÃO O metabolismo osteoarticular compreende uma complexa regulação de diversos componentes em nosso organismo. Alterações em sinalizações e respostas celulares neste metabolismo podem promover inúmeros processos patológicos, que resultam em dores articulares, limitações no funcionamento das articulações, diminuição da massa óssea, fratura óssea e, frequentemente, muita dor. Dentre as indicações clínicas mais frequentes que abordaremos neste material, que envolvem o metabolismo osteoarticular, estão a osteoporose e a artrite reumatoide. No entanto, ao longo dos módulos, falaremos de indicações menos frequentes. Condições que estão associadas ao processo inflamatório, alterações no remodelamento ósseo e perda da massa óssea. Neste material, entenderemos quais respostas celulares podem estar alteradas, ou até mesmo acentuadas, e, assim, compreender em que situações os diferentes fármacos são utilizados.O processo inflamatório, que tem por finalidade eliminar o estímulo lesivo celular, pode não ser resolvido e continuar a ocorrer de forma contínua, o que acontece frequentemente entre as doenças artríticas, caracterizadas por serem os distúrbios inflamatórios crônicos mais comuns nos países desenvolvidos. Os fármacos anti-inflamatórios são importantes na modulação ou redução deste processo. Abordaremos também as alterações fisiológicas mais frequentes relacionadas ao metabolismo ósseo. Dentre elas, a osteoporose, caracterizada por uma redução na densidade óssea, que leva ao aumento da fragilidade do e à maior incidência de fraturas. Neste cenário, surge a terapia farmacológica, que atua diretamente no metabolismo ósseo para prevenir e frear essa perda da matriz óssea. MÓDULO 1 Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais utilizados para os distúrbios articularesINFLAMAÇÃO A inflamação é uma importante reação relacionada a inúmeras alterações no metabolismo osteoarticular. Entretanto, antes de estudarmos o mecanismo de ação dos principais fármacos anti-inflamatórios, precisamos compreender como ocorre essa resposta inflamatória. INFLAMAÇÃO Resposta fisiológica de proteção às lesões teciduais causadas por trauma físico, agentes químicos e microbiológicos nocivos. Também pode ser estimulada por respostas imunes inadequadas, como ocorre nas doenças autoimunes. Portanto, a inflamação é a tentativa do organismo de reparar o tecido após uma lesão. VOCÊ JÁ OUVIU FALAR DOS CINCO SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO? Esses sinais são resultantes da resposta inflamatória, que se inicia após o estímulo lesivo celular. Para entendermos este processo, abordaremos agora as alterações celulares e moleculares que ocorrem durante a inflamação. Inicialmente, os vasos lesionados promovem a liberação de diversas substâncias e proteínas plasmáticas, que induzem um aumento da vasodilatação e da permeabilidade vascular. Logo, este maior fluxo sanguíneo resulta em aumento da temperatura (calor) e vermelhidão local (rubor), além de permitir o extravasamento de líquido dos vasos sanguíneos para o tecido lesionado, resultando em um intumescimento (edema). A imagem a seguir apresenta os cinco sinais cardinais da inflamação:INFLAMAÇÃO CALOR RUBOR TUMOR DOR PERDA DE Sinais cardinais da reação inflamatória. A definição destes sinais cardinais ocorreu na Antiguidade, por médicos gregos, e baseou-se apenas em observações de processos inflamatórios agudos em órgãos como pele, cavidade bucal e garganta. Desde então, estes sinais foram caracterizados como efeitos do processo inflamatório. Associado a este extravasamento, ocorre também a atração de leucócitos, que são responsáveis por induzir a liberação de mediadores solúveis, como citocinas pró-inflamatórias, histamina, prostaglandinas e leucotrienos. Na prática, ao examinarmos um paciente com um processo inflamatório ativo em sua articulação, conseguimos identificar todos esses sinais discutidos acima. As articulações ficam edemaciadas, quentes e vermelhas. Além destes sinais, a liberação de algumas prostaglandinas é responsável pelo aumento da sensibilidade das terminações nervosas que percebem a dor (nociceptores), denominado de hiperalgesia. Por fim, como resultado de todos estes sinais, o paciente com inflamação em seu joelho, por exemplo, tem dificuldade de realizar suas atividades diárias normalmente e, muitas vezes, possui algum tipo de limitação para andar, o que caracteriza a perda de função do membro. NOCICEPTORES Fibras nervosas sensoriais que percebem a dor, isto é, que podem ser ativadas por vários estímulos nocivos, térmicos, mecânicos ou químicos. Os mediadores inflamatórios liberadosdurante a lesão tecidual aumentam a sensibilidade destas fibras e potencializam a percepção da dor. Os nociceptores apresentam terminações nervosas localizadas na pele, em tecidos profundos e nas Já entendemos que a resposta inflamatória é desencadeada por um estímulo lesivo. Para que ela ocorra, faz-se necessária a liberação de mediadores solúveis, também denominados de eicosanoides. PORÉM, COMO ELES SÃO PRODUZIDOS E LIBERADOS? QUE ACONTECE AO INIBIRMOS A PRODUÇÃO DESTES MEDIADORES? O principal precursor dos eicosanoides é o ácido araquidônico (AA), liberado a partir da hidrólise dos fosfolipídeos teciduais pela ação da enzima fosfolipase A2, que é ativada após a lesão celular. O AA liberado pode ser metabolizado a partir de duas vias principais: VIA DA LIPOXIGENASE VIA DAS ENZIMAS CICLO-OXIGENASES (COX) VIA DA LIPOXIGENASE Responsável por dar origem aos leucotrienos, que possuem ação de quimioatração de leucócitos e aumentam a permeabilidade vascular.VIA DAS ENZIMAS CICLO-OXIGENASES (COX) Produz diversas prostaglandinas. Nas células endoteliais, há a produção da prostaciclina (PGI2), capaz de promover a vasodilatação e inibir a agregação plaquetária. Nas plaquetas, há a produção de tromboxano que promove a vasoconstrição e a agregação plaquetária. Em leucócitos e células imunes, há a produção de Prostaglandina D2 (PGD2) e Prostaglandina E2 (PGE2), que promovem vasodilatação, permeabilidade vascular, hiperalgesia e febre (elas elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura). A imagem a seguir apresenta esse processo de liberação e metabolismo do ácido araquidônico (AA). Ácido araquidônico esterificado na membrana fosfolipídica Radicais livres Diversos estímulos físicos, químicos, inflamatórios e mitogênicos Fosfolipase A2 Isoprostanos 9 8 6 5 1 COOH - Ácido Áraquidônico AA (20:4 cys D5,8,11,14) 20 11 12 14 15 19 Lipoxigenases Cicloxigenases (LOX) (COX) HETEs Prostaglandinas Leucotrienos Prostaciclina Prostanoides Lipoxinas Tromboxano O Vias de liberação e metabolismo do ácido araquidônico (AA) e síntese dos eicosanoides. Existem duas isoformas da enzima COX: COX-1 COX-2 COX-1Expressa na maioria das células e dos tecidos, é caracterizada como constitutiva, ou seja, a sua expressão não é induzida pela resposta inflamatória. A COX-1 é muito importante, pois as prostaglandinas produzidas por ela contribuem com diversas funções fisiológicas, como a citoproteção gástrica, autorregulação do fluxo sanguíneo renal e no início do parto. Por outro lado, por possuírem importantes contribuições homeostáticas, de "manutenção", a inibição de COX-1 geralmente está associada a inúmeros efeitos deletérios ao organismo, como lesões às mucosas gastrointestinais, náuseas, vômitos, distúrbio da função renal, alterações hemodinâmicas e distúrbios da função uterina. COX-2 São induzidas pelo processo inflamatório, por meio das citocinas pró-inflamatórias, pelo estresse de cisalhamento e pelos promotores de tumor. Logo, as prostaglandinas produzidas pela COX-2 têm sua expressão aumentada em decorrência do processo inflamatório. Em algumas condições patológicas, como na artrite reumatoide, uma doença autoimune, as células do sistema imune, que deveriam atacar somente bactérias e elementos externos, atacam o próprio corpo, invadindo as articulações. Este estímulo lesivo libera mediadores solúveis de forma permanente. Assim, a lesão não consegue ser resolvida. Neste contexto, os fármacos anti-inflamatórios são importantes para frear este processo crônico. Portanto, após definirmos os principais protagonistas do processo inflamatório, é possível entender como e por que utilizamos os medicamentos anti-inflamatórios, que podem ser classificados em esteroidais e não esteroidais. ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINE) Inicialmente, começaremos a discutir sobre os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), que são importantes medicamentos devido à grande utilização clínica e aos seus efeitos analgésicos, antitérmicos e Atualmente, existem mais de 50 AINEs diferentes disponíveis no mercado mundial, que compartilham do mesmo mecanismo de ação.A partir do entendimento da resposta inflamatória, conseguimos compreender o mecanismo de ação dos AINEs. A maioria deles são inibidores competitivos das enzimas COX, competindo estruturalmente com o AA, e, portanto, interrompem a formação das prostaglandinas. Assim, os AINEs reduzem o edema, a vasodilatação, a quimiotaxia de leucócitos, a febre e a dor. Porém, apesar de reduzirem a resposta inflamatória, os AINEs não apresentam efetividade sobre a doença crônica de base, como, por exemplo, liberação de enzimas lisossômicas, que contribuem para o dano tecidual presente na artrite reumatoide. ATENÇÃO É importante salientarmos que a maioria dos AINEs inibe de forma não seletiva a COX-1 e a COX-2. Este conceito é importante, pois os AINEs que inibem preferencialmente a COX-2 apresentam maior potencial anti-inflamatório do que a inibição da COX-1, enquanto os principais efeitos indesejáveis estão relacionados à inibição da COX-1. Quando os AINEs não seletivos são utilizados em doenças articulares, em altas doses e de uso contínuo, há aumento destes efeitos adversos - sobretudo os que afetam o trato gastrointestinal. De acordo com esses conceitos, para facilitar o entendimento, começaremos agora a estudar as principais propriedades farmacológicas dos AINEs. Eles possuem diversas particularidades que abordaremos ao longo deste módulo, como a estrutura química, seletividade para as isoformas da COX, as indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações.A Semelhança química (escala arbitrária) B Seletividade da isoforma da COX (escala log) Ácido acetilsalicílico Ácidos salicílicos Cetorolaco Salicilato de sódio Flurbiprofeno Diflunisal Cetoprofeno Cetorolaco Ácidos acéticos Indometacina Indometacina Tolmetina Tolmetina Ácido acetilsalicílico Nabumetona Nabumetona Sulindaco Fenoprofeno Etodolaco Meclofenamato Diclofenaco Ácidos Sulindaco Lumiracoxibe fenilacéticos Naproxend Flurbiprofeno Ácidos propiônicos Piroxicam Cetoprofeno Ibuprofeno Fenoprofeno Paracetamol Naproxeno Salicilato de sódio Ibuprofeno Diflunisal Meclofenamato Ácidos fenâmicos Meloxicam Celecoxibe Sulfona- Diclofenaco Valdecoxibe midas Celecoxibe Rofecoxibe Valdecoxibe Sulfonas Etoricoxibe Etodolaco Piroxicam Ácidos enólicos Rofecoxibe Meloxicam Etoricoxibe Paracetamol Outros Lumiracoxibe Mais Não seletivo Mais seletivo seletivo Em preto: AINE para para Em vermelho: inibidores da COX-2 COX-1 COX-2 Classificação dos AINEs com base na sua semelhança química e seletividade das isoformas da COX. De forma geral, a maioria dos AINEs é bem absorvida por via oral, com boa disponibilidade. Ligam-se extensamente às proteínas plasmáticas e distribuem-se amplamente por todo o corpo, inclusive nas articulações, proporcionando maior efeito local anti-inflamatório. Sofrem biotransformação hepática e possuem excreção renal. Por este motivo, muitas vezes, são contraindicados em pacientes que possuem insuficiência hepática e renal. A maioria dos fármacos são biotransformados por enzimas do complexo do citocromo P450, e, portanto, é importante orientar o paciente no sentido de evitar a automedicação durante a terapia com os AINEs, devido à possiblidade de interações medicamentosas. PRINCIPAIS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS AINES ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)O AAS foi o primeiro AINE sintetizado, derivado dos salicilatos, e é um dos AINEs mais consumidos em todo o mundo. Seu mecanismo de ação é uma exceção dentro dos AINEs, pois atua como inibidor irreversível da COX-1, além de inibir de forma reversível a O AAS é administrado por via oral, absorvido rapidamente e sofre rápida hidrólise, produzindo salicilato. Apresenta um tempo de meia-vida (T1/2) de 15 minutos, mas um tempo de ação entre 6 e 12 horas. Possui ampla distribuição e encontra-se em 80-90% na sua forma ligada à proteína plasmática. É capaz de atravessar a barreira placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite e suor. Quando utilizado em baixas dosagem, o AAS inibe preferencialmente a COX-1 plaquetária (ligação irreversível), reduzindo a formação de e, consequentemente a agregação plaquetária. uso crônico deste fármaco assegura essa inibição durante toda a vida útil das plaquetas (10 dias); por serem anucleadas, não são capazes de produzir novas enzimas COX. Este efeito antiplaquetário, apesar de ser minimamente encontrado em todos os AINEs não seletivos, não é clinicamente detectado de forma tão intensa como acontece com o AAS. PARA OBTENÇÃO DO EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO, FAZ-SE NECESSÁRIA UMA DOSE MUITO ALTA, QUE, NA PRÁTICA CLÍNICA, NÃO ACONTECE COM FREQUÊNCIA DEVIDO À PRESENÇA DE MUITOS EFEITOS COLATERAIS E A DISPONIBILIDADE DE OUTROS AINES COM MAIOR POTÊNCIA ANTI-INFLAMATÓRIA NO MERCADO.As principais indicações clínicas de baixa dose do AAS são voltadas ao seu efeito antiagregante para pacientes com risco de infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico (AVE), cardiopatas, angina instável e Além disso, possui indicação antipirética e analgésica no tratamento de dores leves a moderadas (cefaleia, dismenorreia, mialgias, artralgias, pós-parto, cirurgias odontológicas e procedimentos ortopédicos). Entretanto, mesmo com a utilização destes fármacos em doses baixas, pode estar associada à irritação na mucosa gástrica e até mesmo ao sangramento. Por isso, o AAS é contraindicado em pacientes com úlcera péptica, gastrite ou com sangramento gastrointestinal. Os pacientes também podem desenvolver hemorragias devido aos seus efeitos antiplaquetários. Desta forma, o AAS também é contraindicado para pacientes que já utilizam outra terapia anticoagulante ou que possuem alterações na coagulação. NESTE SENTIDO, POR QUE o AAS É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM DENGUE? Como o AAS reduz a formação de Tromboxina A2 plaquetário e a agregação plaquetária, considerando que o paciente já se encontra em um quadro de trombocitopenia (dengue), o risco deste paciente apresentar quadro hemorrágico pode aumentar consideravelmente. Também se recomenda a interrupção do tratamento com AAS antes de procedimentos cirúrgicos (risco de hemorragias) e durante a gravidez (promovem a inibição do trabalho de parto). TROMBOCITOPENIA A trombocitopenia ou plaquetopenia é caracterizada pela redução do número de plaquetas circulantes no sangue. Pode-se originar a partir de várias condições clínicas, dentre elas, infecções, deficiências vitamínicas, doenças do sistema imunológico, doenças hereditárias, além de ser um efeito colateral de determinados medicamentos. As principais manifestações clínicas incluem sangramento das mucosas e hemorragias petequeais na pele. EFEITOS ADVERSOSAlguns indivíduos podem apresentar efeitos pulmonares, como o broncoespasmo, efeito relacionado ao aumento da síntese dos leucotrienos (promovem a broncoconstrição). O uso do AAS também pode promover alterações renais e hepáticas por onde são metabolizados e eliminados. Outro efeito adverso raro, mas grave, é denominado síndrome de Reye, em que foi encontrada uma associação entre o uso de AAS em indivíduos diagnosticados com Influenza e o aumento do risco de encefalite associado ao quadro de degeneração gordurosa hepática. Este mecanismo ainda permanece desconhecido. Bula TROMBOCITOPENIA A trombocitopenia ou plaquetopenia é caracterizada pela redução do número de plaquetas circulantes no sangue. Pode-se originar a partir de várias condições clínicas, dentre elas, infecções, deficiências vitamínicas, doenças do sistema imunológico, doenças hereditárias, além de ser um efeito colateral de determinados medicamentos. As principais manifestações clínicas incluem sangramento das mucosas e hemorragias petequeais na pele. Fonte:fonte.com.br ATENÇÃO Uma importante interação medicamentosa acontece com a administração do AAS e da varfarina. O AAS pode promover o aumento do efeito da varfarina por induzir o seu deslocamento das proteínas plasmáticas, além de alterar os mecanismos hemostáticos sobre as plaquetas.DICLOFENACO Embora seja classificado como inibidor não seletivo, o diclofenaco apresenta maior seletividade à COX-2 em relação à COX-1. Dessa forma, apresenta uma potente ação anti-inflamatória, associada aos efeitos antipiréticos e analgésicos. Pode ser administrado pela via oral, retal, solução oftálmica ou em adesivo tópico. É rapidamente absorvido após administrado oralmente e encontra-se 99% ligado a proteínas plasmáticas. Possui T1/2 curto de aproximadamente 1-2 horas. Sofre intenso efeito de primeira passagem e possui 50% de biodisponibilidade. São metabolizados principalmente pelo fígado e excretados via renal (65%) e biliar (35%). Embora possua um T1/2 plasmática curto, ele se acumula no líquido sinovial, aumentando seu efeito terapêutico. Por isso, muitas vezes, são indicados para o tratamento em longo prazo da artrite reumatoide, osteoartrite e a espondilite anquilosante. Em decorrência de seus efeitos analgésicos, são indicados para a dismenorreia primária e enxaqueca. EFEITOS ADVERSOSDa mesma forma que a maioria dos AINEs, os principais efeitos adversos do diclofenaco são relacionados ao trato gastrointestinal (TGI), como sangramentos e ulcerações, além da hepatotoxicidade, com o aumento das transaminases. Para diminuir estes efeitos, atualmente tem-se realizado a sua associação com misoprostol (derivado sintético da prostaglandina para proteção do TGI. O misoprostol reduz a secreção de ácido gástrico e estimula a produção de muco e bicarbonato. O diclofenaco não é recomendado para crianças, gestantes e lactantes. Bula INDOMETACINA Apresenta potência anti-inflamatória de 10 a 40 vezes maior que o AAS, embora seja um inibidor não seletivo da COX. São administrados por via oral, possuem um T1/2 de aproximadamente 2 horas e se ligam a 99% das proteínas plasmáticas. É metabolizado no fígado. Possui indicação clínica para o tratamento da artrite reumatoide, artrite gotosa aguda, osteoartrite e espondilite moderada, além de poder ser utilizado para acelerar o fechamento do canal arterial. EFEITOS ADVERSOS Os efeitos colaterais mais comuns da indometacina também estão relacionados ao TGI, como pancreatite, dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náusea, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, e estão relacionados aos pacientes que utilizam este fármaco (de 35 a 50%). Outros efeitos colaterais são decorrentes ao efeito do fármaco no SNC, como cefaleia,tonturas, confusão mental. Por isso, não são indicados para idosos, pacientes com epilepsia, transtornos psiquiátricos ou doença de Parkinson. Outros efeitos colaterais mais raros também podem ocorrer, como a neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica, erupções cutâneas, prurido, urticária e crises agudas de asma. Devem ser utilizados somente depois que outros anti-inflamatórios menos tóxicos forem ineficazes. Bula IBUPROFENO ibuprofeno, derivado do ácido propiônico, compartilha diversas características com os outros derivados, como o naproxeno e o cetoprofeno. É inibidor não seletivo da COX, mas apresentaredução das funções leucocitárias em doses mais altas e, consequentemente, possui potente efeito São administrados via oral, possuem um T1/2 de aproximadamente 2 horas (naproxeno possui T1/2 mais longo, entre 9 e 25 horas). Após a sua absorção, o ibuprofeno é distribuído lentamente nos espaços sinoviais e, mesmo quando há a queda na concentração plasmática do fármaco, o efeito antiartrítico se mantém. ibuprofeno é metabolizado no fígado e eliminado na urina. Estes fármacos possuem indicação clínica para o tratamento da artrite reumatoide, artrite juvenil, osteoartrite, tendinite, dor de dente e dismenorreia primária. EFEITOS ADVERSOS Os principais efeitos adversos estão relacionados ao TGI, mas também podem apresentar trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaleia, tonturas e prolongamento do tempo de sangramento. São contraindicados em pacientes com hipersensibilidade cruzada, doenças gastrointestinais e insuficiência hepática e renal. Bula ÁCIDO MEFENÂMICO E MECLOFENAMATO ácido mefenâmico e meclofenamato são derivados dos fenamatos. Eles são inibidores não seletivos da COX, com eficácia semelhante ao AAS. São indicados para o tratamento de curtaduração da dor em tecidos moles, além dos casos de artrite reumatoide, osteoartrite e dismenorreia. EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos mais frequentes são a elevação das transaminases hepáticas e as alterações no TGI (diarreia e desconforto gástrico). A anemia hemolítica autoimune pode acontecer, mas não é frequente. São contraindicados para crianças, grávidas e pacientes com patologias no TGI e renal. Bula ACETAMINOFENO OU PARACETAMOL O acetaminofeno também atua como inibidor não seletivo da COX, embora possua maior afinidade pela COX presente no SNC. Desta forma, é capaz de promover os efeitos analgésicos e antipiréticos, mas não é capaz de se ligar às COX periféricas e promover os efeitos anti-inflamatórios. Assim, o acetaminofeno é classificado dentro dos AINEs, mas não possui ação anti-inflamatória. É rapidamente absorvido por via oral, mas, em comparação aos outros AINEs, possui ligação fraca às proteínas plasmáticas (20-50%). É indicado para o alívio da febre e dor de intensidade leve a moderada (dores dentárias, mialgia e cefaleias). É menos eficiente nas dores inflamatórias e viscerais.EFEITOS ADVERSOS Não possui efeitos adversos intensos em doses terapêuticas. Entretanto, a sua metabolização em altas doses está relacionada com a geração de um metabólito tóxico (NAPQI), que necessariamente deve ser conjugado e excretado no rim. Caso contrário, pode culminar em quadros de e necrose hepática. É contraindicado em pacientes com insuficiência hepática e renal. paracetamol é um dos principais causadores de intoxicação medicamentosa, principalmente em crianças. Entretanto, em casos de intoxicação, podemos utilizar a N-Acetilcisteína e a vitamina K para diminuir a absorção e reverter o risco de sangramento destes pacientes. BulaDIPIRONA Derivada dos pirazolônicos, possui efeito analgésico e antipirético, mas sem efeito anti- inflamatório nas doses usuais pela mesma diferença de afinidade pela COX descrita para o paracetamol. Possuem inúmeras formas de administração, dentre elas, comprimido, supositório e injetável. É metabolizada no fígado e excretada no rim. Dentre as inúmeras indicações, é recomendada para o tratamento da febre, enxaqueca e dismenorreia. EFEITOS ADVERSOS Os principais efeitos adversos também são relacionados ao TGI, mas apresentam uma reação adversa muito rara, porém muito grave, que promove a depressão da medula óssea, acompanhada de agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, anemia aplástica; por isso, a sua utilização é abolida em diversos países. Assim, não são indicadas aos indivíduos com alterações no TGI e com discrasias sanguíneas. BulaPIROXICAM Derivado dos oxicam, compartilha características com o meloxicam. É potente inibidor não seletivo da COX em comparação aos outros AINEs. Embora o meloxicam iniba preferencialmente a COX-2 em comparação a COX-1, não é considerado inibidor seletivo. Em altas concentrações, o piroxicam também inibe a ativação de neutrófilos independentemente de COX, diminui a produção de radicais de oxigênio, inibe a função dos linfócitos e a colagenase na cartilagem, característica de quadros de artrite. Esse medicamento é absorvido por via oral, metabolizado no fígado e eliminado no rim. Por apresentar um T1/2 mais longo e demorar alguns dias para alcançar o estado de equilíbrio dinâmico, não é indicado para o controle da dor e febre aguda, mas é muito recomendado para o tratamento crônico de artrite reumatoide e osteoartrite. EFEITOS ADVERSOS Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam efeitos adversos, como alterações no TGI, cefaleia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento das transaminases, anemias,dentre outros. piroxicam é contraindicado para lactantes. Bula NIMESULIDA A nimesulida é um importante inibidor não seletivo, mas preferencial da COX-2, e, desse modo, apresenta potente efeito anti-inflamatório, associado aos efeitos analgésicos e antipirético. Possui um T1/2 de aproximadamente 6 horas, é metabolizada no fígado e excretada principalmente na urina. É indicada para o tratamento de estados febris, nos processos inflamatórios e dolorosos das vias aéreas superiores, cefaleia, mialgias, reações pós- imunização e dor pós-operatória. Seu uso na Europa é limitado a, no máximo, 15 dias, devido ao risco de hepatotoxicidade. CELECOXIBE Os inibidores seletivos da COX-2, também denominados de coxibes, foram desenvolvidos na tentativa de inibir a síntese das prostaglandinas pela COX-2 induzida em locais de inflamação (produzindo potente efeito anti-inflamatório), sem afetar a ação da COX-1 de "manutenção". O desenvolvimento de fármacos mais seletivos só foi possível devido a pequenas diferenças na estrutura da enzima da COX. A seletividade dos coxibes proporcionou uma redução dos casos de sangramentos gástricos. No entanto, surpreendentemente, surgiram diversas evidências entre o uso dessa classe de fármacos e o aumento de eventos cardiovasculares, como IAM e o AVE - complicaçõesrelacionadas à inibição da produção das prostaglandinas cardioprotetoras derivadas da COX-2 e acúmulo de TxA2 derivados da COX-1 plaquetária. Dentre os fármacos sintetizados e liberados no Brasil, o celecoxibe é um inibidor seletivo da COX-2 maior (entre 10 e 20 vezes) quando comparado a COX-1. Administrado por via oral, é bem absorvido e encontra-se ligado 97% a proteínas plasmáticas e possui um T1/2 de aproximadamente 11 horas. É metabolizado no fígado e, em casos de disfunção hepática, este T1/2 pode aumentar. Podem apresentar interações medicamentosas, pois sofre biotransformação pelas enzimas do citocromo P450 (CYP2C9). Diversos medicamentos podem aumentar seus níveis séricos. Atualmente, está aprovado no Brasil para o tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorreia primária e para dores de intensidade de leve a moderada. No tratamento da dor, a eficácia do celecoxibe é similar à dos AINEs. NH2 S F N F N F CH3 Estrutura química do celecoxibe. EFEITOS ADVERSOS Os principais efeitos adversos da utilização do celecoxibe são os eventos cardiovasculares, hipertensão, alterações gastrointestinais e renais. Também foi observado que o uso crônicodeste medicamento reduz a densidade óssea e retarda a cicatrização e a consolidação óssea. Ele é contraindicado em pacientes com alto risco cardiológico. Bula ATENÇÃO Após pontuarmos as principais propriedades farmacológicas dos AINEs, podemos observar que existem inúmeros AINEs com diferentes características. Portanto, não existe um AINE que seja o melhor para todos os pacientes e para determinada condição clínica exclusiva. Entretanto, pode haver um ou dois AINEs mais apropriados para determinado indivíduo, e este deve ser escolhido baseado em suas condições clínicas.ESTUDO DE CASO Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedo apresenta um estudo de caso sobre o uso de anti- inflamatórios não esteroidais em distúrbios articulares. VERIFICANDO APRENDIZADO MÓDULO 2 Identificar as propriedades farmacológicas dos glicocorticoides, anti-histamínicos e fármacos antirreumáticos, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações GLICOCORTICOIDES Os glicocorticoides possuem potente efeito anti-inflamatório, mas também imunossupressor. Diferentemente dos AINEs, são hormônios esteroides produzidos no córtex da medula suprarrenal, e seus análogos sintéticos estão entre os fármacos prescritos com maior frequência. A utilização dos glicocorticoides contém importantes implicações para diversas condições clínicas, como:ARTRITE REUMATOIDEDE ÓRGÃOS ASMA NO ENTANTO, ANTES DE DETALHARMOS SEU MECANISMO DE AÇÃO, PRECISAMOS ENTENDER A REGULAÇÃO DE SUA SÍNTESE E LIBERAÇÃO NA CORRENTE SANGUÍNEA. Além dos glicocorticoides, o córtex da supra renal também produz os mineralocorticoides e os androgênios. Dentre os glicocorticoides, o cortisol ou hidrocortisona é o mais importante, pois é essencial para a vida e capaz de regular grande variedade de funções cardiovasculares, metabólicas, imunológicas e homeostáticas. A síntese do cortisol é coordenada a partir da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHA), que funciona em resposta a ritmos circadianos centrais, além de poder ser ativado em resposta a estresse físico, emocional, lesões, dor, frio e hipoglicemia. RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVAA regulação por retroalimentação negativa é essencial para garantir o equilíbrio do meio interno (homeostase). Ela induz uma resposta inibitória oposta ao estímulo que promoveu o desequilíbrio de determinada sinalização. Também pode ser definida como feedback negativo. A regulação do eixo segue as seguintes etapas: PRIMEIRA ETAPA A primeira etapa de regulação deste eixo é a dispensa do hormônio de liberação da corticotropina (CRH) pelo hipotálamo devido aos fatores estimulantes citados anteriormente. SEGUNDA ETAPA A liberação do CRH culmina na produção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela adeno- hipófise. TERCEIRA ETAPA Por fim, o ACTH atua nas células da zona fasciculada do córtex da suprarrenal e induz a produção de cortisol, que é liberado de forma pulsátil para a corrente sanguínea. A presença de níveis elevados de cortisol diminui a síntese e a liberação de CRH e ACTH através de uma regulação por retroalimentação negativa. Como este eixo é regulado pelo ritmo circadiano, a terapia com os glicocorticoides deve mimetizar o ciclo fisiológico. Pela manhã, temos um pico do ACTH e, em resposta a este aumento, ocorre maior liberação de cortisol. Desta forma, sugere-se fracionar a medicação em uma dose maior pela manhã e o restante ao longo do dia. Conforme já exposto, este eixo HHA é extremamente importante para a produção do cortisol. Entretanto, por meio da regulação por retroalimentação negativa, muitas vezes, esse eixo é suprimido devido à presença constante e em altas doses de glicocorticoide, comum em terapias farmacológicas crônicas, e, consequentemente, promove a supressão da liberação de CRH e ACTH. Essa supressão do eixo HHA está associada à atrofia do suprarrenal e à ausência de todas as substâncias produzidas por ela. UMA VEZ LIBERADO, o CORTISOL É CAPAZ DE INDUZIR INÚMEROS EFEITOS METABÓLICOS E ANTI-INFLAMATÓRIOS PORÉM, COMO ELE É CAPAZ DE PROMOVER ESTES EFEITOS? A indução destes efeitos ocorre através da alteração da expressão de RNAm de diversos genes e proteínas. Essa alteração ocorre devido à interação do complexo esteroide (cortisol) e o seu receptor intracelular, em regiões especificas do DNA (elementos de resposta aos glicocorticoides), que culmina em alterações da transcrição gênica.Os efeitos metabólicos estão associados a alterações principalmente no fígado, no músculo e no tecido adiposo. EFEITOS ADVERSOS Muitos pacientes que fazem uso crônico de glicocorticoides apresentam elevação dos níveis plasmáticos de glicose (aumento da resistência à insulina, que pode resultar em diabetes melito. Os pacientes também podem apresentar inibição da absorção de cálcio mediada pela vitamina D e redução direta da função dos osteoblastos, mecanismos que contribuem para a perda óssea. Frequentemente, a terapia prolongada com os glicocorticoides leva ao desenvolvimento de osteoporose e à diminuição da velocidade de crescimento linear do osso em crianças, que pode culminar no retardo do crescimento. Os glicocorticoides também podem induzir atrofia das fibras musculares, resultado do catabolismo de proteínas e fraqueza dos músculos. Também induzem à lipólise e determinam redistribuição característica da gordura, com perda periférica das reservas de tecido adiposo e obesidade central, com a deposição excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face (fácies de lua cheia). Essas características são observadas em pacientes que apresentam a síndrome de Cushing, em que existe produção em excesso dos glicocorticoides. Bula A imagem a seguir apresenta os efeitos provocados pela síndrome de Cushing.Euforia (embora, às vezes, ocorram depressão, sintomas psicóticos ou (Hipertensão labilidade emocional) intracraniana benigna) Corcova de búfalo (Catarata) Face em lua cheia, com bochechas (Hipertensão) vermelhas (pletóricas) Aumento da Adelgaçamento gordura abdominal da pele (Necrose avascular Braços e pernas finos: da cabeça do atrofia muscular fêmur) Equimoses frequentes E ainda: Cicatrização deficiente Osteoporose de feridas Tendência à hiperglicemia Balanço nitrogenado negativo Aumento do apetite Aumento da suscetibilidade a infecções Obesidade O Síndrome de Cushing. Síndrome provocada pela exposição excessiva a glicocorticoides. Os efeitos menos frequentes estão descritos entre parênteses. Os efeitos metabólicos, especificamente em um momento de estresse, são benéficos. No entanto, como a terapia com os glicocorticoides mimetiza e os induz cronicamente, muitas vezes os principais efeitos adversos encontrados durante a utilização destes medicamentos estão relacionados com a intensificação destas alterações metabólicas. Além destes efeitos metabólicos, conforme citado acima, o cortisol também apresenta múltiplas ações anti-inflamatórias, que são amplamente implicadas na clínica. O cortisol promove a redução da expressão de diversas citocinas inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-a), reduz a produção e ativação de células T, a liberação de histamina, dos mediadores da inflamação, como o fator nuclear (NF-kB), e suprime a ativação dos leucócitos circulantes. Porém, de forma contrária, promove o aumento de IL-10 (citocina anti-inflamatória) e Anexina-1, que é fundamental pela inibição da fosfolipase A2.Cortisol C21H30O5 HO H H No módulo 1, falamos sobre a fosfolipase A2. Ela é responsável pela liberação do AA e, consequentemente, pela produção das prostaglandinas induzidas durante a resposta inflamatória. Portanto, de forma diferente dos AINEs, os glicocorticoides também bloqueiam a indução da resposta inflamatória. Baseado na importância dos efeitos que discutimos até agora, a terapia farmacológica com os glicocorticoides está indicada para duas finalidades principais. Os glicocorticoides exógenos podem ser utilizados em doses fisiológicas, como terapia de reposição nos casos de insuficiência suprarrenal (Ex.: doença de Addison). Esta terapia de reposição deve ser feita com muita cautela, para não haver super disponibilização do cortisol, indução à síndrome de Cushing e supressão do eixo HHA. Além desta indicação clínica, com maior frequência, os glicocorticoides podem ser administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação e as respostas imunes associadas a certos distúrbios, como a artrite reumatoide. ATENÇÃO A terapia farmacológica com os glicocorticoides também não corrige a etiologia da doença subjacente, assim como os AINEs. Eles apenas limitam os efeitos da inflamação. Por esse motivo, a interrupção da terapia crônica com glicocorticoides frequentemente resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatórios, a menos que o distúrbio tenha sofrido remissão espontânea ou tenha sido tratado por outros fármacos que discutir adiante.Existem inúmeros análogos de glicocorticoides desenvolvidos a partir de alterações na estrutura química do cortisol. OH OH OH OH HO HO HO -CH, CH Cortisol Cortisona Betametasona (Hidrocortisona) Pro-fármaco Metilprednisolona Dexametasona CH.OH CH.OH OH OH OH HO OH HO HO OH Prednisolona Prednisona Triamcinolona Fludrocortisona Pro-fármaco Estrutura química de análogos dos glicocorticoides. Os diferentes análogos foram sintetizados a partir de alterações na estrutura química comum do cortisol, destacadas em azul. Essas modificações são responsáveis pelas diferentes potências anti-inflamatórias encontradas. Além disso, algumas destas alterações podem aumentar a afinidade ao receptor mineralocorticoide. que promove a síntese da aldosterona e a regulação hidroeletrolítica (induz ao aumento da retenção de sódio, à hipopotassemia, expansão do volume e hipertensão). o EFEITO TERAPÊUTICO IDEAL DE UM GLICOCORTICOIDE É A MÁXIMA ATIVIDADE E MÍNIMA ATIVIDADE PORÉM, MUITAS VEZES, É DIFÍCIL SEPARAR ESTES EFEITOS, E MUITOS INDIVÍDUOS, DURANTE A TERAPIA COM os GLICOCORTICOIDES, APRESENTAM RETENÇÃO DE LÍQUIDO E EDEMA Ao compararmos a potência anti-inflamatória entre os diferentes análogos, a prednisolona e a metilprednisolona são até cinco vezes mais potentes em relação ao cortisol, embora ambas possuam menor potência mineralocorticoide. A dexametasona apresenta potência anti- inflamatória 30 vezes superior ao cortisol, mas praticamente nenhuma atividade mineralocorticoide. Por outro lado, a fludrocortisona possui intensa potência mineralocorticoide (125 vezes maior) e potência anti-inflamatória dez vezes maior em comparação ao cortisol. As diferentes potências anti-inflamatórias e mineralocorticoides (atividade retentora de sal) estão descritas na figura a seguir.Glicocorticoides 1 Hidrocortisona 1 Curta ação Efeito anti-inflamatório (1 12 h) Efeito retentor de sal Cortisona 0,8 0,8 4 Prednisona 0,8 4 Prednisolona Ação intermediária 0,8 (12 36 h) 5 Metilprednisolona 0,5 Triancinolona 5 0 25 Betametasona Longa ação 0 (36 55 h) 30 Dexametasona 0 Mineralocorticoides 10 Fludrocortisona 125 Relação entre a duração da ação, potência anti-inflamatória e atividade retentora de sal dos glicocorticoides naturais e sintéticos mais utilizados. As atividades são todas relativas ao cortisol (hidrocortisona), que é considerado como 1. Os glicocorticoides ainda podem ser classificados de acordo com o tempo de ação, que pode ser curto, intermediário ou longo. Os agentes de ação curta apresentam T1/2 tecidual de menos de 12h, enquanto os de ação longa possuem T1/2 de mais de 48h. Em geral, os glicocorticoides com maior potência anti-inflamatória apresentam maior duração de ação. Diferentes métodos de administração possibilitam o direcionamento mais seletivo dos glicocorticoides para determinado tecido, podendo ser inalados, aplicados topicamente, administrados por via oral, parenteral e Pensando na terapia específica para o tratamento de inflamações na articulação, uma das opções é administrar os glicocorticoides localmente (intra-articular), atingindo concentrações muitas vezes mais altas que a concentração plasmática normal, minimizando os efeitos adversos sistêmicos. Os glicocorticoides sofrem biotransformação hepática e renal. Neste contexto, a cortisona e a prednisona são pró-fármacos inativos, que precisam ser convertidos pelo fígado ao fármaco ativo. Por isso, devem ser evitados em pacientes com insuficiência hepática e, por serem metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, também podem promover interações farmacológicas. Dentre as principais indicações clínicas para redução da inflamação, encontram-se a utilização para:DOENÇAS PULMONARES Asma brônquica DOENÇAS VASCULARES E DO COLÁGENO Artrite reumatoide, lúpus eritematoso PROCESSOS ALÉRGICOS Dermatite de contato, rinite alérgica DOENÇAS HEMATOLÓGICAS Leucemias, anemias DOENÇAS GASTROINTESTINAIS Doença inflamatória do intestino - doença de Crohn DOENÇAS INFECCIOSAS Sepse DOENÇAS NEUROLÓGICASRedução do edema cerebral TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS Diminui a resposta imune e previne a rejeição PROCESSOS INFLAMATÓRIOS OSTEOARTICULARES Artrites e bursites A hidrocortisona é o fármaco de escolha na terapia de reposição. A prednisolona é o fármaco de escolha para efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores sistêmicos. Em comparação, a betametasona e a dexametasona também possuem estes mesmos efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, mas são usadas especialmente em situações em que a retenção hídrica precisa ser evitada. A terapia crônica com os glicocorticoides deve ser constantemente monitorada por causa da possibilidade da supressão do eixo HHA e a não produção fisiológica do cortisol. Assim, a interrupção abrupta da terapia crônica com glicocorticoides está associada à redução drástica do cortisol no organismo, resultando em uma "crise adrenal aguda", associada a diversos efeitos colaterais, como hipotensão, choque, desidratação, taquicardia, náusea, vômito, anorexia, fraqueza e confusão mental.ATENÇÃO A interrupção do tratamento crônico associada à supressão do eixo HHA pode promover agravamento da doença inflamatória em curso devido à desinibição do sistema imune. Portanto, é inquestionável o fato de que o tratamento crônico com os glicocorticoides deve ser reduzido progressivamente, possibilitando a recuperação gradual da função normal do eixo HHA. Podem ser necessários muitos meses para o retorno da função normal após a suspensão dos fármacos. Para o uso sistêmico agudo (duração inferior a sete dias), qualquer representante pode ser administrado, pois não se observam efeitos indesejáveis ou a supressão do eixo HHA. A partir de sete dias, dependendo da dose utilizada, já existe a possibilidade da supressão do eixo Quando se faz necessário o prolongamento da terapia com glicocorticoides, a utilização em dias alternados pode reduzir a supressão do eixo HHA ou o surgimento dos efeitos adversos. EFEITOS ADVERSOS Como pontuado ao longo deste tópico, os efeitos adversos dos glicocorticoides frequentemente ocorrem com doses elevadas ou durante a terapia prolongada. Efeitos que estão associados principalmente às alterações do metabolismo. A terapia com os glicocorticoides é contraindicada em inúmeras situações, como em pacientes com úlcera péptica, tuberculose, doença cardíaca, diabetes, osteoporose, glaucoma e durante a gravidez. BulaVOCÊ LEMBRA DOS CINCO CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO APRESENTADOS NO MÓDULO 1? E COMO ELES SÃO GERADOS? A histamina, encontrada em muitos tecidos e liberada pelos mastócitos, também é um importante mediador destes processos inflamatórios e alérgicos, associados às prostaglandinas. Ela promove o aumento do fluxo sanguíneo, da permeabilidade vascular e a formação de edema. conhecimento dessas diversas ações da histamina levou ao desenvolvimento de vários fármacos largamente utilizados, que regulam estes efeitos, denominados anti-histamínicos. ANTI-HISTAMÍNICOS Os fármacos denominados anti-histamínicos são antagonistas específicos ao receptor de histamina (H1) e divididos em duas categorias: PRIMEIRA GERAÇÃO Difenidramina, hidroxizina, clorfeniramina e prometazina.SEGUNDA GERAÇÃO Loratadina, cetirizina, fexofenadina, levocetirizina e desloratadina. São bem absorvidos pelo trato gastrintestinal após administração oral e alcançam concentrações plasmáticas máximas entre duas e três horas. Também podem ser administrados topicamente. Sofrem metabolização hepática e devem ter suas doses ajustadas para pacientes com insuficiência hepática. Como são inibidores das enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti-histamínicos também podem afetar o metabolismo de outros fármacos que utilizam o mesmo sistema. São eliminados na urina. Os anti-histamínicos de primeira geração atravessam a barreira onde bloqueiam as ações dos neurônios histaminérgicos no SNC. Enquanto os de segunda geração não a atravessam. Além disso, os de primeira geração são menos seletivos, e, além de se ligarem ao receptor H1, ligam-se aos receptores colinérgicos, a-adrenérgicos e serotoninérgicos. Essas diferenças refletem os principais efeitos adversos gerados por eles.EFEITOS ADVERSOS Depressão do SNC (sonolência), cardiotoxicidade, visão embaçada, constipação e, principalmente, boca seca. Bula Também foram desenvolvidos fármacos antagonistas competitivos e agonistas inversos contra os receptores H3 e H4, como a cimetidina e a ranitidina. Ambos são antagonistas dos receptores H2 seletivos e inibem a secreção de ácido gástrico induzida por histamina, indicadas para tratar o refluxo e a úlcera péptica. Os efeitos adversos destes fármacos são insignificantes.Embora a liberação de histamina seja evidentemente capaz de produzir muitos dos sinais e sintomas inflamatórios, os antagonistas da histamina não têm muita utilidade clínica sobre a resposta inflamatória em si, pois outros mediadores, como as prostaglandinas, são mais importantes. Ainda assim, os anti-histamínicos possuem indicação clínica para tratar condições como alergia, prurido, náuseas, vômitos, cinetose e insônia. Preparações tópicas podem ser utilizadas para picadas de insetos. Portanto, ainda que os anti-histamínicos possuam inúmeras aplicações clínicas, não existem indicações da sua utilização para o tratamento das inflamações osteoarticulares. Entretanto, atualmente, o receptor H4 constitui um alvo molecular de estudos para o desenvolvimento de novos fármacos, com o objetivo de bloquear respostas inflamatórias induzidas pelos mastócitos e eosinófilos, e, assim, novos fármacos no futuro poderão ser utilizados no tratamento da artrite reumatoide e outras patologias. ATÉ AQUI, ESTUDAMOS os PRINCIPAIS FÁRMACOS UTILIZADOS PARA o CONTROLE DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA QUE POSSUEM INDICAÇÃO PARA o TRATAMENTO DAS PATOLOGIAS ARTICULARES. ENTRETANTO, TANTO os AINES QUANTO os GLICOCORTICOIDES NÃO CORRIGEM A ETIOLOGIA DA DOENÇA, COMO A ARTRITE DESTA FORMA, INICIAREMOS AGORA A DESCRIÇÃO DOS FÁRMACOS QUE PODEM SER UTILIZADOS PARA ESTA INDICAÇÃO. FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOSAs alterações articulares são, muitas vezes, causadas por uma reação autoimune, que envolvem inflamação, além da proliferação do líquido sinovial e erosão da cartilagem e do osso. Desta forma, alguns fármacos atuam regulando estes processos. Os fármacos mais frequentemente utilizados para reduzir a progressão da doença de base são denominados antirreumáticos modificadores da doença (ARMD) e os imunossupressores. Os AINEs e os glicocorticoides utilizados para artrite reumatoide possuem efeito mínimo ou ausente relacionado à progressão da deformidade articular, mas, se necessário, são associados aos ARMD para aliviar os sintomas. MAS SERÁ QUE TODOS os ARMD ATUAM COM UM ÚNICO MECANISMO DE AÇÃO? Não! Os ARMD compreendem um grupo heterogêneo de fármacos, com estrutura química não relacionada e diferentes mecanismos de ação. Estão incluídos nesta categoria, além de vários fármacos imunossupressores, os seguintes medicamentos: METOTREXATO O metotrexato é antagonista do ácido fólico (inibe a produção de citocinas), possui atividade citotóxica, imunossupressora e potente efeito antirreumático. Atualmente, tornou-se a base do tratamento de pacientes com artrite reumatoide. Foi observado que ele retarda o aparecimento de novas erosões nas articulações envolvidas. Em comparação a outros ARMD, possui um início de ação mais rápido (3 a 6 semanas). Em muitos casos, ele é utilizado em associação com diferentes ARMD e moduladores de citocinas. Sua administração ocorre uma vez por semana, em baixa dosagem, minimizando os efeitos adversos. Dentre eles, os mais comuns estão a ulceração das mucosas e náusea. Se usado cronicamente, podem ocorrer discrasias sanguíneas e cirrose hepática, e, por isso, o tratamento deve ser monitorado atentamente. SULFASSALAZINA A sulfassalazina produz remissão na artrite reumatoide ativa. Ela também é usada para doença inflamatória intestinal crônica. Pode atuar removendo metabólitos tóxicos do oxigênio produzidos por neutrófilos, mas o seu mecanismo de ação no tratamento da artrite reumatoide permanece desconhecido. Embora seja administrada por via oral, possui reduzida biodisponibilidade. O início de sua atividade pode demorar de 1 a 3 meses. Distúrbios gastrointestinais, mal-estar e cefaleia são os efeitos adversos mais comuns, mas também podem ocorrer reações cutâneas, leucopenia e depressão da medula óssea, fazendo-senecessário a monitorização hematológica durante a terapia. Podem ser utilizados comprimidos revestidos para reduzir estes efeitos. PENICILAMINA Acredita-se que sua ação em modificar a doença reumática está associada à redução da síntese da citocina IL-1 e à inibição da síntese do colágeno. No entanto, este mecanismo ainda não está estabelecido. Após administrada por via oral, somente 50% da dose é absorvida e alcança concentrações plasmáticas máximas em 1-2 horas. É preferencialmente eliminada na urina. A ocorrência de efeitos adversos é frequente, muitas vezes determinando a suspensão do tratamento. Dentre eles, rashes e estomatites são os mais comuns, mas podem apresentar anorexia, febre, náuseas, vômitos e proteinúria. monitoramento hematológico também é necessário no início da terapia. São contraindicados em pacientes com leucopenia ou anemia falciforme. HIDROXICLOROQUINA E CLOROQUINA São fármacos utilizados na prevenção e no tratamento da malária. Eles são indicados para patologias No entanto, o mecanismo de ação para esta indicação permanece desconhecido. Na artrite reumatoide, são utilizados somente quando outros tratamentos citados anteriormente tenham falhado. Os efeitos antirreumáticos são tardios (6 semanas a 6 meses após o início do tratamento), e somente metade dos pacientes respondem ao tratamento. Podem apresentar efeitos adversos, como náusea, vômito, tonturas, turvação da visão e sintomas de Além dos ARMD, são comumente utilizados para as patologias articulares os fármacos imunossupressores, que, em sua grande maioria, atuam durante a fase de indução da resposta imunológica. Eles inibem a produção ou ação da IL-2, que reduz a indução e proliferação de linfócitos T (Ciclosporina, Tacrolimo), inibem a expressão de genes de citocinas, a síntese de purinas ou pirimidinas (Azatioprina) e a Leflunomida, que possui efeito inibitório específico sobre os linfócitos T ativados. CICLOSPORINA E TACROLIMO A ciclosporina pode ser administrada por via oral ou intravenosa, apresenta T1/2 plasmático de aproximadamente 24 horas, é metabolizada no fígado, e seus metabólitos são eliminados na bile. Ocorre intensa distribuição no tecido linfomieloide e em tecido adiposo, onde se concentram por algum tempo após realizada a suspensão do tratamento. Apresentam a nefrotoxicidade como efeito adverso comum.O tacrolimo compreende as mesmas características farmacocinéticas da ciclosporina, mas seus efeitos adversos são mais pronunciados, como nefrotoxicidade e AZATIOPRINA E LEFLUNOMIDA A azatioprina é amplamente utilizada para imunossupressão, particularmente na artrite reumatoide. principal efeito indesejável é a depressão da medula óssea, além de náuseas, vômitos, erupções cutâneas e a hepatotoxicidade. A leflunomida promove inibição dos linfócitos. É ativa por via oral e bem absorvida pelo trato gastrointestinal. Apresenta T1/2 plasmática prolongada, e o metabólito ativo sofre circulação entero-hepática. Possui aprovação para o tratamento da artrite reumatoide, mas faz-se necessária a monitorização do paciente durante o tratamento. Os principais efeitos adversos incluem cefaleia, náusea, diarreia, alopecia e elevação das enzimas hepáticas. Por isso, não é recomendada a pacientes com insuficiência hepática. ATENÇÃO Geralmente, os ARMD são denominados como fármacos de segunda linha, pois são indicados apenas quando outras terapias, como os AINEs, falham. Entretanto, na clínica, a terapia com os ARMD é iniciada imediatamente ou até três meses após o diagnóstico, embora os efeitos clínicos iniciais sejam mais lentos. tratamento deve ser ajustado individualmente para cada paciente, considerando os efeitos adversos potencialmente graves. A maioria desses fármacos é contraindicado para gestantes. Por fim, podemos utilizar nas patologias articulares, como a artrite reumatoide, os moduladores de citocinas (adalimumabe, etanercepte, infliximabe) que possuem como alvo o TNF-a, além do rituximabe e o abatacepte, que têm como alvo receptores nos leucócitos, interferindo na sinalização destas células. TNF-a é uma citocina pró-inflamatória essencial durante a patogênese da artrite reumatoide. Quando secretado no líquido sinovial, estimula a síntese de colagenase, causando a degradação da cartilagem, além de promover o estímulo da reabsorção óssea (que será discutida no módulo 3). Em casos de doença reumática e outros tipos de artrite, como espondilite anquilosante e artrite juvenil, estes fármacos podem ser utilizados em associação ao metotrexato. Estes fármacos representam os últimos avanços no tratamento da inflamação crônica grave. De forma geral, são denominados biofármacos, ou seja, são anticorpos ou proteínas que foramsintetizados através da engenharia recombinante. Atualmente, uma das principais limitações em relação a sua utilização é o seu elevado custo, e, muitas vezes, só são utilizados por aqueles pacientes que não responderam adequadamente a nenhuma das terapias discutidas anteriormente. Nenhum destes fármacos pode ser administrado por via oral, e, portanto, a administração geralmente é realizada subcutânea ou por infusão intravenosa. Dependendo dos fármacos, podem ser administrados a cada duas semanas ou mensalmente. A resposta clínica geralmente é observada duas semanas depois do início do tratamento, mas alguns pacientes podem não responder a esta terapia em razão de mecanismos ainda desconhecidos. EFEITOS ADVERSOS Os principais efeitos adversos estão relacionados à precipitação de uma doença latente, como a tuberculose, ou ao surgimento de infecções oportunistas. Bula USO CLÍNICO DOS FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS Um homem de 48 anos procura atendimento médico com queixas de rigidez bilateral matinal nos punhos e nos joelhos, além de dor nessas articulações em razão de exercício físico. Na avaliação física, observa-se discreta tumefação das articulações. O resto do exame é inespecífico. Os achados laboratoriais também são negativos, exceto pela presença de anemiadiscreta, elevação da velocidade de hemossedimentação e fator reumatoide positivo. Com o diagnóstico de artrite reumatoide, o paciente começa um esquema de naproxeno, em uma dose de 220mg, duas vezes ao dia. Depois de uma semana, aumenta-se a dose para 440mg duas vezes ao dia. Os sintomas diminuem com essa dose, porém o paciente queixa-se de pirose (dor epigástrica) significativa, que não é controlada com antiácidos. O medicamento é, então, substituído por celecoxibe, em uma dose de 200mg, duas vezes ao dia. Com esse esquema, ocorre resolução dos sintomas articulares e da pirose. Dois anos depois, o paciente retorna com aumento dos sintomas articulares. Nesse momento, as mãos, os punhos, os cotovelos, os pés e os joelhos estão acometidos e inchados, quentes e dolorosos à palpação. QUE OPÇÕES TERAPÊUTICAS PODEM SER UTILIZADAS NESTE PACIENTE? RESOLUÇÃO Esse paciente teve bom controle dos sintomas durante um ano. Todavia, no momento, está com exacerbação prolongada, indicando, provavelmente, agravamento da doença (e não apenas exacerbação temporária). Além dos achados físicos e da determinação dos reagentes de fase aguda, como velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa, seria aconselhável obter radiografias das mãos e dos pés para documentar a possível ocorrência de lesão articular. Pressupondo o achado dessa lesão, a conduta apropriada deve consistir em associação de FARMD não biológicos (p. ex., metotrexato, sulfassalazina e hidroxicloroquina) ou a adição de um medicamento biológico, habitualmente um inibidor do TNF. O acompanhamento deve ser feito entre 1 e 3 meses para avaliar a resposta e a toxicidade. Os efeitos colaterais que exigem cautela consistem em risco aumentado de infecção, possível aparecimento de linfoma e, raramente, anormalidades hematológicas ou das provas de função hepática. É importante ressaltar a necessidade de acompanhamento rigoroso, incluindo mudança das medicações a cada 3 a 6 meses, até a obtenção do controle total da doença. Fonte: Adaptado de KATZUNG, 2017.ESTUDO DE CASO Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedo apresenta um estudo de caso sobre o uso de anti- inflamatórios esteroidais e fármacos antirreumáticos para doenças reumáticas. VERIFICANDO APRENDIZADO MÓDULO 3Reconhecer os principais componentes reguladores do metabolismo e do remodelamento ósseo e as propriedades farmacológicas dos fármacos utilizados para as diferentes doenças ósseas, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações. Agora que já conhecemos a terapia farmacológica das alterações articulares, descreveremos os principais mecanismos celulares, moleculares e hormonais responsáveis pela manutenção do metabolismo ósseo e da homeostasia mineral. Em seguida, revisaremos as alterações ósseas mais frequentes e, posteriormente, poderemos descrever as terapias farmacológicas disponíveis voltadas para estas alterações. METABOLISMO E REMODELAMENTO ÓSSEO Todos sabemos que os ossos participam de diversas funções, além do suporte estrutural e da proteção aos órgãos internos, incluindo hematopoese e armazenamento de minerais, desempenhando um papel crítico na homeostasia mineral. Em primeiro lugar, precisamos entender que os ossos possuem estrutura dinâmica, ou seja, sofrem contínuo remodelamento durante toda a vida, devido à constante substituição do osso. NO ENTANTO, o QUE SERIA ESSE REMODELAMENTO? É UM FINO EQUILÍBRIO ENTRE A REABSORÇÃO DE DETERMINADAS PARTES ÓSSEAS E A FORMAÇÃO DE OUTRAS. SEU PROPÓSITO É REMOVER E SUBSTITUIR os DANIFICADOS, MANTENDO A HOMEOSTASIA DO CÁLCIO, QUE DISCUTIREMOS ADIANTE. esqueleto humano possui um componente orgânico presente em células especializadas responsáveis pelo remodelamento ósseo (osteoblastos, osteoclastos e osteócitos) ilustradas na Figura 7, além de uma matriz orgânica, denominada osteoide. Há também um componente inorgânico constituído basicamente pelo sal de fosfato de cálcio, a hidroxiapatita, e por outros íons, incluindo Na+, K+, Mg2+ eOsteoblastos Osteoclasto Lacuna de Osteócito Remodelamento ósseo. O processo de remodelagem óssea consiste em um equilíbrio entre a atividade catabólica dos osteoclastos e a atividade anabólica dos osteoblastos. São encontrados em todas as superfícies ósseas, incluindo o endósteo, que reveste o osso cortical, bem como nas várias superfícies do trabecular, onde o remodelamento ósseo é mais intenso. O ciclo de remodelagem tem início com o recrutamento e a diferenciação dos osteoclastos maduros, induzidos por citocinas e hormônios. Os osteoclastos maduros aderem a uma região do osso trabecular e promovem a secreção de íons hidrogênio e de enzimas proteolíticas, principalmente a catepsina K, responsáveis pela dissolução da hidroxiapatita, reabsorção de cálcio e a desmineralização da matriz óssea. Além disso, esse processo gradualmente libera citocinas, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) e o fator transformador de crescimento-ß As citocinas liberadas são responsáveis pela ativação e pelo acúmulo local dos osteoblastos, em substituição aos osteoclastos. Os osteoblastos, então, começam a sintetizar e secretar o osteoide, além dos fatores IGF-1 e o Enquanto o osteoide é secretado, há a liberação da fosfatase alcalina, que hidrolisa ésteres de fosfato, incluindo o pirofosfato, o qual aumenta a concentração local de fosfato inorgânico. De forma conjunta, essas ações promovem a cristalização de sais de fosfato de cálcio e a mineralização da matriz óssea, essenciais para a resistência do osso. Ao mesmo tempo em que os osteoblastos continuam a depositar matriz óssea, alguns acabam envoltos e "presos" por ela e passam a ser chamados de osteócitos. Os osteócitos possuem papelimportante no equilíbrio do remodelamento, secretando esclerostina, que reduz a formação É importante salientarmos que a ativação dos osteoclastos é dependente da ativação do ligante RANKL ao seu receptor RANK. De forma antagônica, os osteoblastos liberam a osteoprotegerina (OPG) molécula idêntica ao RANK, que inibe esta ligação e a ativação dos osteoclastos. Atualmente, existem fármacos específicos que atuam nessa interação essencial para o equilíbrio no remodelamento ósseo. Célula do estroma/osteoblasto RANKL Complexo RANKL/OPG inativo OPG RANK : Precursor dos Osteoclasto osteoclastos Formação de osteoclastos. A conversão dos precursores dos osteoclastos aos osteoclastos maduros é dependente da ligação do ligante RANKL (produzido pelos osteoblastos) ao seu receptor RANK presente em sua superfície. Após a ativação dos osteoclastos, há a indução da reabsorção da matriz óssea. A OPG, que também é produzida pelos osteoblastos, ligam-se ao RANKL, reduzindo a sua interação com o RANK e inibindo, assim, a diferenciação dos osteoclastos. O remodelamento ósseo consiste em um equilíbrio dinâmico entre a atividade catabólica dos osteoclastos (reabsorção óssea) e a atividade anabólica dos osteoblastos (produção da matriz óssea), como vimos na figura Remodelamento ósseo. A perda óssea é caracterizada quando a reabsorção excede a formação óssea. A REGULAÇÃO DO REMODELAMENTO ÓSSEO OCORRE SOMENTE ATRAVÉS DESTES DOIS COMPONENTES CELULARES?Não! Nos últimos anos, foi observado o envolvimento de várias citocinas, dos minerais ósseos e das ações de várias substâncias, como o paratormônio (PTH), a vitamina D e o fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF23) durante todo este processo. Estes hormônios interagem para regular o equilíbrio dos minerais ósseos por meio de seus efeitos sobre o rim, intestino e o osso. Ao longo deste módulo, abordaremos essas regulações. COMO JÁ DESCREVEMOS INICIALMENTE, DENTRE os MINERAIS ÓSSEOS, A RECICLAGEM DO CÁLCIO E DO FOSFATO É A MAIS IMPORTANTE PARA A FUNÇÃO CELULAR GERAL. O cálcio, além de desempenhar importante papel no remodelamento ósseo, é um mineral essencial para inúmeras funções biológicas, incluindo a liberação de neurotransmissores contração muscular, sinalização intracelular e na coagulação sanguínea. Aproximadamente 99% do cálcio presente no nosso corpo está integrado aos nossos ossos e dentes. Portanto, a sua liberação para a corrente sanguínea precisa ser controlada com grande precisão, e qualquer mudança em sua disponibilização pode ser deletéria ao organismo. O cálcio é absorvido no intestino e eliminado pela urina. A eficiência da absorção intestinal é inversamente relacionada à concentração plasmática. Se o organismo apresentar altos teores de cálcio, há redução da sua absorção; porém, se houver baixos níveis, há aumento compensatório da sua absorção. Relação inversa que também ocorre com a sua eliminação renal.