Anticorpos e hipersensibilidade- tutoria

Prévia do material em texto

Júlia Aguiar- 1° período- Medicina unifipmoc 
APG 19- ANTICORPOS E HIPERSENSIBILIDADE 
● AÇÃO DOS ANTICORPOS NO SISTEMA IMUNE 
ANTICORPOS: 
-São proteínas circulantes produzidas em resposta a exposição a um antígeno. Eles são 
globulinas e, por isso, podem ser chamados também de imunoglobulinas, que são produzidos 
pelos linfócitos B, mais especificamente pelos plasmócitos, que os linfócitos B maduros após a 
apresentação do antígeno. 
-Eles são diversificados e específicos na capacidade de reconhecer antígenos e são os principais 
mediadores da imunidade humoral. 
-Podem existir de duas formas: a primeira é ligada a membrana, na superfície dos linfócitos B, 
funcionando como receptores para antígeno e a segunda na forma secretora, que são os 
anticorpos que residem na circulação, nos tecidos e nas mucosas que conectam antígenos, 
neutralizam toxinas e evitam entrada de patógenos. 
FUNÇÕES: 
-Funcionar como receptor de antígeno do linfócito B (quando um antígeno se liga ao anticorpo, 
uma série de reações acontece em B, que libera anticorpos secretores específicos para o 
antígeno apresentado.). 
-Neutralização (para que um vírus ou bactéria entre na célula, ele precisa se ligar a moléculas 
específicas na célula alvo, então o anticorpo se liga ao antígeno, envolvendo toda a sua 
superfície e impedindo que ele faça mais ligações.). 
-Opsonizar (revestimento da superfície de um patógeno facilita o conhecimento do antígeno pelos 
fagócitos, o que facilita a fagocitose e destruição dos antígenos.). 
-Ativar o sistema complemento. 
-Reação de hipersensibilidade (que é o que iremos ver a seguir). 
ESTRUTURA DOS ANTICORPOS 
- Estrutura básica simétrica, formada por quatro cadeias ligadas entre si por pontes dissulfetos. 
Essas quatro cadeias são compostas por duas cadeias leves (das extremidades) e duas pesadas 
(maiores/do meio). Compostas por regiões variáveis (pontas de cima/ laranja, com a letra V) e 
constantes (de baixo, tem a letra C). São chamadas de variáveis porque a sua sequência de 
aminoácidos se modifica, o que dá a especificidade do anticorpo para diferentes antígenos. Já as 
constantes só variam de acordo com as classes dos anticorpos. 
-Região Fab, formada pela cadeia leve e parte da pesada, por conter as partes variáveis, ela é 
responsável pela ligação dos antígenos. 
-Região Fc, formada pela parte constante da cadeia pesada, responsável pela ação do anticorpo. 
 
Júlia Aguiar- 1° período- Medicina unifipmoc 
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTICORPOS 
- Existem 5 tipos de cadeia pesada: os anticorpos de cadeia α (alfa) são chamados de IgA, os 
anticorpos que tem a cadeia δ (delta) de IgD, os de cadeia γ (gama) de IGg, os de cadeia ε 
(épsilon) de IgE e os de cadeia μ (mi) de IgM. 
- IgG: 
 -Predomina no sangue, na linfa e nos outros líquidos corporais. 
 -Correspondem a 75% das imunoglobulinas do soro. 
 -São capazes de atravessar a barreira placentária, transferindo imunidade passiva ao feto. 
 -Infecção passada. 
 -Elas estão relacionadas com o processo de opsonização, neutralização e ativação do 
complemento e geralmente circulam na forma de monômero. 
-IgM: 
 -Aparece nas infecções agudas, geralmente associadas em pentâmeros. 
 -Podem ser secretadas, mas também podem estar associadas as membranas da célula B, 
funcionando como receptoras, além de estarem associadas a ativação do complemento. 
-IgA: 
 -São as Ig da mucosa e de suas secreções. 
 -Principal Ig presente no leite materno, na saliva, no muco, no suor, no suco gástrico e nas 
lágrimas e, por isso, está relacionada a proteção do sistema respiratório e gastro intestinal. 
 -Costuma estar presente na forma de dímero. 
-IgD: 
 -Proteína associada a membrana do linfócito B, por isso, funciona como receptor de 
antígeno. 
-IgE: 
 -Presente na forma de monômero. 
 -Relacionada com o combate contra aos helmintos. 
 -Relacionada com as reações de hipersensibilidade, devido a sua capacidade de se ligar 
com uma afinidade extremamente alta a receptores presentes em mastócitos e basófilos. 
• A cadeia leve pode ser do tipo capa ou lambida e um determinado anticorpo só pode ter uma 
das duas. 
• Podem ocorrer três coisas com o anticorpo quando ele encontra um antígeno. 
 -Maturação da afinidade: quando a ligação do anticorpo com o antígeno fica mais forte, 
mais específica. 
 -Mudança da forma membranar para a secretora: quando um anticorpo de membrana 
reconhece um antígeno, ele gera sinais para produção e secreção de outros anticorpos. 
 -Mudança de classe: O anticorpo receptor do linfócito B é de uma classe e após a ativação 
do linfócito B, devido ao reconhecimento de um antígeno, ocorre a produção de outra classe. Isso 
é definido pela citocina que será secretada pelo linfócito T. 
 
● HIPERSENSIBILIDADE 
• Quando o sistema imune não funciona como deveria e causa algum distúrbio, ou seja, ataca 
algo que não deveria, se tem uma reação de hipersensibilidade. 
• Existem quatro tipos de hipersensibilidade: tipo I (imediata: anticorpos do tipo IgE causando a 
degranulação de mastócitos, que nada mais é do que as famosas reações alérgicas); tipo II 
(mediada por anticorpos agindo sobre células, tecidos ou receptores), tipo III (relacionada com a 
deposição de imunocomplexos) e tipo IV (tipo tardio; relacionada aos linfócitos T cd4+ e cd8+). 
 
Júlia Aguiar- 1° período- Medicina unifipmoc 
 
TIPO I- IMEDIATA 
-Resposta muito rápida que decorre da ligação de antígenos ao anticorpo do tipo IgE, essa 
ligação causa a degranulação de mastócitos, que libera o conteúdo dos seus grânulos e causa 
diversos efeitos que normalmente são locais, mas podem ser sistêmicos. 
-Um determinado antígeno que na maioria das pessoas não causaria resposta imunológica, 
causa em algumas pessoas. Tem um forte componente genético ligado a isso. 
-Tem diversos tipos de componentes capazes de causar alergia, porém alguns são mais comuns 
como pólen, ácaros, alguns alimentos, medicamentos, fungos, pelos de animais. 
Como essa reação funciona: 
• Ela é dividida em três fases: sensibilização, ativação e efetora. 
- Sensibilização: Primeira exposição ao alérgeno. 
 - Um linfócito B vai capturar o alérgeno e apresentar para um linfócito T. No indivíduo que é 
atípico, esse linfócito T vai se diferenciar em TH2, que estimula a cél. B a sofrer maturação e 
passar pela troca de classe para IgE. A IgE se liga ao mastócito, tornando-o sensibilizado. 
 -Caso esse indivíduo nunca mais seja exposto a esse alérgeno, ele nunca terá problema, 
pois o mastócito está sensibilizado, mas a IgE é específica para aquele alérgeno. 
- Ativação: Segunda exposição. 
 -Agora o alérgeno se liga ao IgE que está preso no mastócito por uma ligação cruzada, ou 
seja, terão várias moléculas de IgE ligadas a diferentes porções do alérgeno. 
 -Essa ligação cruzada causa a ativação do mastócito e sua degranulação e ele vai, então, 
liberar o conteúdo de seus grânulos, que são aminas vasoativas (histamina) e mediadores 
lipídicos(PAF, PGD2, LTC4) que vão causar a reação de hipersensibilidade imediata (minutos 
após a exposição). 
 -Nesse momento também ocorre a liberação de citocinas, que vão recrutar outras células 
para o local, causando uma espécie de reação inflamatória, chamada de tardia (2-4 horas após a 
exposição repetida), que será falada posteriormente. 
-Efetora: A degranulação do mastócito. 
 -Quando o mastócito degranula, ele lança no tecido o conteúdo dos seus grânulos, que é 
formado principalmente por histamina e mediadores lipídicos que vão aumentar a permeabilidade 
vascular, a vasodilatação, broncoconstrição e hipermotilidade intestinal. 
 -Nesse momento, também liberam citocinas que geram a inflamação e enzimas que geram 
lesão tecidual. 
 -Além disso, tem a liberação de interleucina-5 (IL-5), que vai recrutar e ativar também 
eosinófilos no local em que está ocorrendo a reação. Esses eosinófilos causam a morte de 
parasitas e células hospedeiras e lesão tecidual.Júlia Aguiar- 1° período- Medicina unifipmoc 
-Existem testes de alergia, em que é feita uma injeção intradérmica de antígenos na pele do 
paciente para testar quais gerarão reação alérgica. 
 
 
-Além da imediata, tem também a tardia, que é mediada principalmente por eosinófilos e 
basófilos. 
-A própria presença da histamina causa inflamação. 
-Tem também a produção e liberação de TNF, recrutamento de eosinófilos, basófilos, neutrófilos, 
linfócitos T do tipo Th2 que vão chegar de maneira tardia (2-4h). 
-Essa reação, além de ser mais demorada, é menos intensa. 
-Ou seja, imediata é mais intensa e rápida, enquanto a tardia é menos intensa e mais demorada. 
Exemplo de doença: 
-Asma brônquica: reação alérgica que ocorre nas vias respiratórias inferiores. Tem constrição 
brônquica, o que já dificulta a respiração, além de uma secreção aumentada de muco, que serve 
também como barreira para a passagem do ar. Tem também uma inflamação crônica, com 
eosinófilos que lançam enzimas no meio e gera um processo de remodelamento tecidual, que 
diminui o lúmen das vias aéreas inferiores, tornando a via mais espessa. Alguns indivíduos 
asmáticos têm reações alérgicas a simples mudanças de temperatura, pois eles têm mastócitos 
que são sensíveis a mudança de temperaturas. O tratamento é feito com o uso de bronco 
dilatador e anti-inflamatório. 
 
TIPO II- MEDIADA POR ANTICORPOS 
-Reação autoimune, ou seja, anticorpo que atacam substâncias próprias do nosso corpo. Pode ter 
também anticorpo que sejam contra antígenos, mas que também atacam células do nosso corpo. 
-Esses anticorpos podem gerar essa reação pela interação com células, tecidos e até com 
receptores. 
-Nos que se ligam às células, o anticorpo se liga a uma célula e ocorre a ativação do 
complemento e a opsonização (ajuda o fagócito a reconhecer), depois ocorre a fagocitose. Os 
subprodutos do complemento (C5a e C3a) ativam neutrófilos que geram inflamação e lesão 
tecidual. 
Exemplo de doença: anemia hemolítica autoimune, que tem anticorpos destruindo hemácias. 
-Anticorpos que se ligam a tecidos. Um exemplo clássico disso é uma doença chamada febre 
reumática. Ela acontece da seguinte forma: Tem uma bactéria que causa comumente infecções 
de garganta, porém, ela vai conter na sua composição antígenos muito parecidos com moléculas 
presentes na nossa válvula cardíaca, por isso, quando essa infecção ocorre, pode ter a produção 
de anticorpos contra essa bactéria, assim, esse anticorpo, além de atacar a bactéria, pode atingir 
Júlia Aguiar- 1° período- Medicina unifipmoc 
as válvulas cardíacas. Dessa forma, ocorre um processo inflamatório na região que pode acabar 
destruindo a válvula. 
-Pode ocorrer, também, a ligação de anticorpos a receptores. O anticorpo pode ter afinidade ao 
receptor e quando ele fizer essa ligação, ele irá estimular ou inibir esse receptor. É o que 
acontece, por exemplo, na célula de tireoide. Quando o anticorpo se liga ao receptor TSH, a 
célula é estimulada a produzir hormônios da tireoide, gerando um quadro de hipertireoidismo. 
 
TIPO III- MEDIADA POR IMUNOCOMPLEXOS 
- A formação de imunocomplexos pode se dar tanto por antígenos estranhos como contra 
antígenos próprios. 
- O corpo forma imunocomplexos sem nenhum problema, no entanto, quando são produzidos de 
forma excessiva ou não são removidos adequadamente, eles acabam depositando em algum 
local do organismo sem especificidade e irão gerar um problema. 
-No local em que esse imunocomplexo é depositado ocorre uma reação inflamatória com 
recrutamento de neutrófilos, macrófagos ou monócitos, além de ter a ativação do sistema 
complemento. 
-Toda essa reação inflamatória e liberação de enzimas vai causar lesão tecidual no local. 
Exemplo de doença por deposição de imunocomplexos é o lúpus eritematoso sistêmico. 
 
TIPO IV- MEDIADA POR LINFÓCITOS T CD4+ OU CD8+ 
-Terá linfócitos T reconhecendo antígenos próprios, seja pela interação com APC ou da própria 
célula do tecido normal, com isso, terá a liberação de citosinas que irão estimular uma reação 
inflamatória e, consequentemente, gerar uma lesão tecidual. 
Exemplo de doença é a esclerose múltipla. Na esclerose múltipla, tem linfócitos T do tipo CD4+ 
que começam a reconhecer antígenos presentes na bainha de mielina que revestem os 
neurônios. Assim, os linfócitos começam a recrutar macrófagos que irão destruir essa bainha e 
gerar um grave déficit neurológico. 
 
● ALERGIAS 
 
CÉLULAS ENVOLVIDAS NA RESPOSTA ALÉRGICA 
LINFÓCITOS: 
-Os linfócitos T CD4+ ou T auxiliares (TH) podem apresentar, após a estimulação por 
determinados antígenos, um perfil de secreção de linfocinas que o caracterizará. 
-TH1 produzem principalmente gama interferon, IL-2 e fator de necrose tumoral (TNF). 
-TH2 produzem mais IL-4, IL-5, IL-10 e uma pequena quantidade de gama interferon (γ IFN). 
-Os linfócitos Th0 são aqueles que não receberam estímulo antigênico específico, portanto, não 
apresentam um perfil característico de secreção de linfocinas. 
-Os linfócitos B serão os sintetizadores de IgE que, após um estímulo dependente de linfócitos 
TCD4+, interagem com o complexo de histocompatibilidade principal (MHC) classe II e com o 
complexo CD40-CD40 ligante, iniciando a síntese de imunoglobulinas. Na presença de IL-4, as 
células B passam a sintetizar preferencialmente a IgE. 
MASTÓCITOS: 
-Os mastócitos são células teciduais, encontradas na maior parte dos órgãos e tecidos do 
organismo. São as células efetoras do mecanismo de hipersensibilidade do tipo I, pois, após sua 
ativação pela IgE, liberam uma série de mediadores que induzirão a vasodilatação, migração de 
células inflamatórias e broncoconstrição pulmonar, produzindo sintomas de alergia e anafilaxia. 
Júlia Aguiar- 1° período- Medicina unifipmoc 
Entretanto, os mastócitos também têm participação em algumas reações de hipersensibilidade 
tardia e estão envolvidos em processos inflamatórios crônicos e na cicatrização tecidual. Outro 
aspecto peculiar destas células é que, ao contrário das demais células do sistema hematopoético, 
somente são liberadas da medula em seu estádio final de maturação; os mastócitos têm seu 
processo de diferenciação finalizado nos tecidos alvo, o que permite diferenciações de acordo 
com as características particulares deste microambiente. 
-Os mastócitos ativam-se e promovem a degranulação através de: 
 - ativação dos receptores de IgE (FcεI), após a interação entre estes, as imunoglobulinas E 
e os antígenos multivalentes a elas ligados. 
 - ativação direta de receptores de IgE com anti-IgE. 
 - ativação dos receptores de complemento C3 e C5. 
 - receptores de membrana que interagem com algumas drogas como contrastes iodados 
ou determinadas proteínas de veneno de himenópteros. 
- Após o estímulo, ocorre então a degranulação dos mediadores pré-formados e posteriormente 
os mediadores neoformados. Dentre os mediadores pré-formados incluem-se a histamina, que é 
derivada da histidina, e uma série de enzimas proteolíticas como a triptase e a quimase. Há, 
ainda, a presença de proteoglicanas que são liberadas após a degranulação do mastócito, cujo 
papel parece ser manter a estabilidade destes grânulos. Após a ativação inicial do mastócito 
ocorre a ativação da fosfolipase A2 que irá processar o ácido araquidônico, gerando os 
mediadores neoformados. 
- Os mastócitos também sintetizam uma série de interleucinas e fatores de crescimento como: 
IL-3, IL-4 IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, fator de crescimento de fibroblastos e TNF-α. 
BASÓFILOS: 
- Os basófilos são granulócitos derivados dos mesmos precursores dos eosinófilos. Os principais 
fatores de crescimento dos basófilos incluem a IL-3, a IL-5 e o GM-CSF. 
- Os basófilos estão normalmente presentes em número muito pequeno na circulação o que 
dificulta o estudo sobre suas funções, entretanto, evidências laboratoriais apontam que os 
basófilos apresentam fatores de crescimento semelhantesaos eosinófilos e mediadores muito 
semelhantes aos mastócitos. 
- Principais diferenças entre mastócitos e basófilos: 
 
EOSINÓFILOS: 
- Os eosinófilos são células fundamentais na resposta alérgica. 
- São células que residem primordialmente nos tecidos que mantém uma interface com o meio 
ambiente como o trato respiratório, mucosa gastrointestinal e trato geniturinário. 
- O eosinófilo é a grande célula efetora da resposta inflamatória alérgica, pois a liberação das 
enzimas contidas em seus grânulos leva à destruição tecidual, alteração da permeabilidade dos 
vasos no sítio inflamatório e bronco constrição nos pulmões. 
- As principais enzimas presentes nos grânulos citoplasmáticos são: 
Júlia Aguiar- 1° período- Medicina unifipmoc 
 - Proteína principal do eosinófilo (MBP ou major basic protein) que apresenta citotoxicidade 
brônquica em estudos que envolveram modelos experimentais ou avaliação de células humanas 
in vitro e está presente em biópsia de pele de pacientes portadores de dermatite atópica. Na 
asma, a presença de níveis elevados de MBP pode estar relacionada à hiperreatividade 
brônquica. 
 - Proteína catiônica do eosinófilo (ECP ou eosinophil cationic protein). Está presente no 
lavado broncoalveolar e tem seus níveis diminuídos após a utilização de corticosteroides. 
 - Neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN ou eosinophil-derived neurotoxin). 
 - Peroxidase do eosinófilo (EPO ou eosinophil peroxidase). 
- Os eosinófilos funcionam como apresentadores de antígenos, secretores de mediadores 
inflamatórios que levam à destruição tecidual, de interleucinas que perpetuam o processo 
inflamatório, constituindo-se em células fundamentais à resposta alérgica. 
 
INTERLEUCINAS ENVOLVIDAS NA RESPOSTA ALÉRGICA 
As interleucinas (IL) fazem parte da orquestraÁ„o da resposta alÈrgica, quer amplificando, 
quer inibindo o desenvolvimento da resposta inflamatÛria. 
INTERLEUCINA-4 (IL-4) 
- Tem papel fundamental na resposta alérgica, pois é a principal indutora do switch de linfócitos B 
para a formação da IgE. 
- As principais fontes de IL-4 são os linfócitos T CD4+, principalmente a subpopulação TH2 e os 
mastócitos. 
INTERLEUCINA-5 (IL-5) 
- É produzida exclusivamente em linfócitos T auxiliares (TH), principalmente pela população TH2. 
- Sua principal função é a diferenciação e ativação dos eosinófilos. 
- Na medula óssea, a IL-5 promove, juntamente com a IL-3 e o GM-CSF, a maturação e liberação 
dos eosinófilos. 
INTERLEUCINA-10 (IL-10) 
- A IL-10 apresenta uma série de atividades inibitórias, principalmente relacionadas à citoxicidade 
e à inflamação. Há uma inibição da ativação de macrófagos e da produção de interleucinas 
inflamatórias como a IL-1, IL-8, IL-6, TNF, IL-12. Inicialmente, concluiu-se que sua inibição 
restringia-se somente ao grupo de interleucinas produzidas pelo linfócito do tipo TH1, entretanto, 
estudos mais recentes, têm demonstrado que a IL-10 é capaz de inibir também IL-4 e a própria 
IL-10. A IL-10 também estimula a proliferação de linfócitos B ativados e sua diferenciação até 
células produtoras de imunoglobulinas. 
 
CHOQUE ANAFILÁTICO 
 -Reação alérgica sistêmica, que ocorre quando algum alérgeno está circulando na corrente 
sanguínea, por exemplo, uma picada de inseto, que injeta o veneno direto na circulação 
sanguínea. Assim, terá uma reação alérgica sistêmica, com uma vasodilatação sistêmica, que 
gera uma hipoperfusão tecidual levando ao estado de choque.