Hipercortisolismo e Doença de Cushing

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Ana Luiza Spiassi Sampaio 
@anassampaioo 
 
 
Hipercortisolismo 
Cortisol 
 Presença de cortisol maior durante o dia ➝ alta 
liberação de cortisol de manhã, vai diminuindo ao 
longo do dia ➝ ritmo circadiano do cortisol; 
 Cortisol ➝ função anti-inflamatória; regula 
quantidade de líquido dentro do vaso, regula os 
eletrólitos, principalmente sódio e potássio; 
 Ausência de cortisol ➝ hipotensão; 
 ACTH ➝ estimula a adrenal a secretar cortisol; 
 Relacionado ao estresse; 
 Gestação➝ ↑cortisol; 
 
Doença de Cushing 
 Síndrome de Cushing: aumento de cortisol não 
decorrente de tumor de hipófise; 
 Doença de Cushing: hipercortisolismo decorre de 
um tumor ou hiperplasia de hipófise; 
 ACTH dependente ➝ maioria por causa 
hipofisária; existe hipercortisolismo ACTH 
dependente por uma causa ectópica (tumor que 
secreta ACTH); 
 80% das vezes a Síndrome de Cushing é causada 
por Doença de Cushing; 
 20% dos pacientes com Síndrome de Cushing são 
ACTH independente, sendo a maioria deles tumor 
de suprarrenal; 
 Mais comum em mulheres; 
 3ª-6ª década; 
 Crianças <5 anos ➝ doenças suprarrenais 
primárias são responsáveis por 90% dos casos de 
Síndrome de Cushing e, a partir desta idade, a 
doença de Cushing é principal causa da síndrome 
➝ criança <6 anos com Cushing? É tumor!!!; 
 Maioria dos tumores da Doença de Cushing são 
microtumores; 
 Pode fazer parte da neoplasia endócrina múltipla 
tipo 1 (MEN1) ➝ presença de tumor em pelo 
menos dois de três dos seguintes tecidos: 
paratireoide, sistema endócrino gastrointestinal e 
hipófise anterior; 
 
Quadro clínico 
 Ganho de peso, com acúmulo de gordura 
especialmente na região abdominal; obesidade 
visceral; 
 Fraque proximal nos músculos das pernas ➝ 
pedir para o paciente abaixar e levantar ➝ 
paciente não consegue; 
 Pletora facial, acne, hisurtismo, fadiga, alterações 
menstruais, disfunção erétil, diminuição da libido, 
diminuição da velocidade de crescimento e ganho 
de peso nas crianças; 
 Depressão, diminuição da concentração e da 
memória, irritabilidade e insônia; 
 Comorbidades associadas: hipertensão arterial, 
diabetes, nefrolitíase, osteopenia ou osteoporose, 
hipopotassemia e infecções oportunistas; 
 Fragilidade da pele, hematoma, borda pletora 
facial, face de lua-cheia, fraqueza em membros 
inferiores (paciente agachado, não consegue se 
levantar), infecções; 
Ana Luiza Spiassi Sampaio 
@anassampaioo 
 
 
 Sintomas psiquiátricos (psicose), distúrbios 
hematológicos (leucopenia), estrias, desordens 
menstruais; 
 Síndrome metabólica (corticoide induz resistência 
insulínica); 
 Hipocalemia (↑Na+ ↓K+); 
 Aumento de neutrófilo, eosinopenia, alcalose 
metabólica, hiperglicemia, hipertrigliceridemia; 
 
➝ Principais causas da mortalidade decorrentes do 
hipercortisolismo crônico são as doenças cardiovasculares (doença 
isquêmica do coração e doenças cerebrovasculares), diabete melito 
e infecções (em razão do estado de imunossupressão); 
➝ Muito da investigação do hipercortisolismo se baseia no ritmo 
circadiano (mais cortisol pela manhã e menos cortisol a noite); 
➝ Obesidade ➝ proteção contra osteoporose; 
 
Diagnóstico 
Teste de supressão do cortisol sérico após dose 
baixa de dexametasona overnight 
 Um dos principais métodos para a investigação 
inicial; 
 Analisa a alteração na contrarregulação normal 
(feedback) do cortisol no eixo hipotálamo-
hipófise-suprarrenal; 
 Cortisol sérico ➝ coletado entre 8 e 9 horas após o 
paciente ter ingerido 1 mg de dexametasona via 
oral overnight (entre 23 h e 0 h); 
 Concentrações séricas do cortisol > 1,8 μg/dL (50 
nmol/L) apresentam sensibilidade de > 95% e 
especificidade de 80% para diagnóstico de 
alteração do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal; 
 Dexametasona ➝ administrada a noite ➝ 
indivíduo normal, de manhã, tem que suprimir, não 
pode ter cortisol no sangue; dexametasona é um 
corticoide que não é dosado pelo laboratório; 
o Tumor ➝ não haverá supressão de ACTH ➝ não 
haverá diminuição no nível do cortisol; 
 
Cortisol urinário de 24 horas 
 Extremamente cansativo; 
 Cortisolúria de 24 horas reflete a produção diária 
integrada de cortisol, devendo ser solicitado de 2 a 
3 amostras, (consecutivas ou alternadas) para 
excluir falso-negativo, em virtude da variação na 
secreção de cortisol, e sempre com creatinúria de 
24 horas para confirmar a adequação da amostra; 
 Tem que coletar o exame sem que o paciente esteja 
estressado; 
 
Cortisol salivar 
 Mensuração do cortisol salivar noturno (entre 23 e 
0 h); 
 Valor alterado deste exame reflete a perda do ritmo 
circadiano de secreção de cortisol (considerado um 
dos primeiros eventos a ocorrer na Síndrome de 
Cushing); 
 
Após diagnóstico laboratorial e 
quadro clínico 
 Após a confirmação laboratorial da SC endógena, 
inicia-se a segunda etapa do diagnóstico ➝ 
diagnóstico da Síndrome de Cushing ACTH-
Ana Luiza Spiassi Sampaio 
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dependente (ACTH > 15 pg/mL: doença de 
Cushing vs. Síndrome da secreção ectópica de 
ACTH) ou ACTH-independente (ACTH < 5 
pg/mL: adenoma, carcinomas ou hiperplasia de 
suprarrenal); 
 Recomenda-se, pelo menos, duas amostras de 
ACTH para confirmação; 
 Síndrome de Cushing ACTH-independente ➝ 
cortisol é produzido de maneira autônoma pelo 
tecido adrenocortical, com consequente supressão 
das concentrações de ACTH; 
o 20% dos casos de Síndrome de Cushing; 
o Hipercortisolismo ➝ tumores benignos, tumores 
malignos, hiperplasia suprarrenal macronodular 
primária (PMAH) e micronodular pigmentosa 
primária (PPNAD); 
o Pode estar associado à síndrome de McCune--
Albright e ao complexo de Carney; 
 Síndrome de Cushing ACTH-dependente ➝ 
responsável por mais de 80% dos casos nos 
indivíduos adultos, e mais de 70% são decorrentes 
da doença de Cushing ➝ tumor hipofisário 
produtor de ACTH; 
o 10 a 15% dos casos decorrem da secreção 
ectópica de ACTH por tumores extra-hipofisários 
(carcinoma pulmonar de pequenas células, 
tumores carcinoides de brônquios, de timo e de 
pâncreas, carcinoma medular da tireoide e 
feocromocitomas) e, algumas vezes, por tumores 
ocultos; 
 Tríade de exames importantes: 
o Ressonância magnética (RM) da hipófise; 
o Teste do CRH; 
o Teste da supressão do cortisol sérico após dose 
alta de dexametasona; 
➝ Se estes três métodos não forem conclusivos ou 
concordantes, o teste padrão-ouro continua sendo o 
cateterismo bilateral e simultâneo de seios petrosos 
inferiores sob estímulo de um secretagogo do ACTH; 
 
Teste de supressão com dose alta de 
dexametasona 
 Teste clássico com 2 mg de dexametasona por VO 
a cada 6 horas por 48 h; 
 A adm de dose alta de dexametasona deve 
provocar redução da secreção de ACTH pelo 
tumor e, por conseguinte, redução da cortisolemia 
(não ocorre em tumores extra-hipofisários, como 
os responsáveis pela síndrome de secreção 
ectópica de ACTH); 
 Considera-se resposta sugestiva de doença de 
Cushing a redução do cortisol sérico > 50% dos 
níveis basais; 
 
Exames de imagem 
 RM de hipófise com contraste gadolínio em 
sequência ➝ um dos primeiros exames a ser 
solicitado, uma vez que a doença de Cushing é a 
causa mais prevalente da Síndrome de Cushing 
ACTH-dependente; 
 A doença de Cushing é causada majoritariamente 
(80 a 90%) por tumores hipofisários com diâmetro 
<10 mm (microadenomas); 
 Cintilografia: tumores ectópicos secretores de 
ACTH costumam expressar receptores de 
somatostatina em sua superfície 
o Cintilografia de corpo inteiro com um análogo da 
somatostatina marcado com isótopo radioativo 
com posterior avaliação radiológica com RNM 
ou TC; 
 TC de abdome e de tórax: investiga locais de 
tumores ectópicos produtores de ACTH; 
o Avaliação do parênquima pulmonar ➝ TC de 
cortes finos; 
o Avaliação do mediastino ➝ RNM; 
o TC ou RNM de abdome ➝ identificação de 
feocromocitomas secretoresde ACTH; 
 
Cateterismo bilateral e simultâneo de 
seios petrosos inferiores 
 Padrão-ouro no diagnóstico diferencial entre 
doença de Cushing e síndrome de secreção 
ectópica de ACTH; 
 Os seios petrosos inferiores direito e esquerdo são 
cateterizados simultaneamente por meio de punção 
de veia periférica e amostras de sangue são 
colhidas para dosagem de ACTH, antes e após 
estímulo com CRH (ou outro secretagogo de 
ACTH, como DDAVP); 
 Os valores basais e estimulados colhidos nos seios 
petrosos são comparados entre si e com o valor da 
veia periférica ➝ um gradiente centro-periferia 
maior que 2:1 no estado basal ou maior que 3:1 
após estímulo sugere Doença de Cushing; 
 Gradiente de lateralização maior que 1,4:1 indica 
que o tumor provavelmente está no lado dominante; 
 Possibilidade de falso-positivo de tumor ectópico 
secretor de CRH; 
 
Ana Luiza Spiassi Sampaio 
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Diagnóstico da síndrome da secreção 
ectópica de ACTH 
 Identificação da fonte produtora de ACTH com a 
documentação cirúrgica da lesão e imuno-
histoquímica positiva para ACTH e/ou remissão 
clínica e laboratorial da Síndrome de Cushing após 
exérese de lesão suspeita e/ou ausência de 
gradiente centro-periferia de ACTH no cateterismo 
de seios petrosos inferiores (excluindo causas de 
falsos-negativos); 
 Fonte produtora pode ser reconhecida em exames 
de imagem; na evolução do quadro com repetição 
de exames e tratamentos ou permanecer oculta (8 a 
27%); diagnosticada somente pela ausência de 
gradiente central no cateterismo; 
 Causas mais frequentes são intratorácicas (83%), 
sendo os tumores carcinoides 
brônquicos/pulmonares atualmente as etiologias 
mais comuns; 
 
Tratamento 
 Cirúrgico (principalmente transesfenoidal) ➝ 
tratamento curativo; 
 Ritmo circadiano normal, cortisol abaixo de 2 com 
o teste da Dexametasona no pós-cirúrgico; 
 Radioterapia ➝ danifica o restante da hipófise e 
causa uma perda neuronal ao longo do tempo 
mesmo usando uma dose baixa de radiação; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ana Luiza Spiassi Sampaio 
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