Resumo - Sindrome de cushing

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P2- Síndrome de Cushing e o uso crônico de corticoides 
• A síndrome de Cushing é um estado clínico, resultante da exposição excessiva, 
crônica e inapropriada de glicocorticoides, descrita em 1912 por Harvey Cushing. O 
termo “doença de Cushing” remete à síndrome secundária a alterações na hipófise, 
enquanto a “Síndrome de Cushing” envolve todas as etiologias (endógenas e 
exógenas). 
• Trata-se de uma condição de difícil diagnóstico tendo em vista que pode se 
apresentar em grau leve (subclínico) e sua forma de apresentação possui elementos 
comuns a outras condições prevalentes, como obesidade, síndrome dos ovários 
policísticos e depressão. 
• O hipercortisolismo crônico predispõe a doenças cardiovasculares, diabetes melitus 
e infecções. 
• A síndrome de Cushing pode ser classificada em: 
o Exógena – Iatrogênica: costuma ocorrer pelo uso de corticosteroides, no 
entanto, pode ocorrer também no uso prolongado de ACTH. 
o Endógena 
▪ ACTH-dependente (80%)- Doença de Cushing (tumor hipofisário 
produtor de ACTH) (70%), secreção ectópica de ACTH ou CRH, 
carcinoma de hipófise produtor de ACTH. 
Síndrome de Cushing 
ACTH-dependente 
 
Doença de Cushing (70%) Geralmente por micro adenoma hipofisário 
secretor de ACTH, predomínio feminino, 20-40 
anos, de progressão lenta. Quando em pré-
puberes, há predomínio masculino. Os casos 
são esporádicos, pouco associados a outras 
síndromes endócrinas. 
Síndrome do ACTH ectópico (10%) Mais prevalente no sexo masculino, entre 40 e 
60 anos. Costumam se originar de tumores, o 
principal é o carcinoma pulmonar de células 
pequenas (12% de SAE), mas pode ocorrer nos 
tumores carcinoides brônquicos, carcinomas 
tímicos, feocromocitoma, carcinoma de ilhotas 
pancreáticas, carcinoma medular de tireóide, 
dentre outros. Existe um caso de SAE em 
adenoma benígno de tireóide. 
Alguns autores classificam em: 
• Overt – SC evidente 
• Covert – Neoplasia evidente, quadro 
metabólico agressivo, sem SC evidente 
• Ocult – SC evidente, sem determinação do 
sítio primário apesar de extensa 
investigação 
Síndrome do CRH ectópico Raríssima (< 30 casos na literatura), 
geralmente secundária a tumores carcionoides 
brônquicos, carcinoma medular da tireoide e 
carcinoma prostático. É mais comum a 
secreção combinada de ACTH e CRH, do que 
CRH isolado. 
Hiperplasia suprarrenal 
macronodular* 
*Deve ser considerada causa ACTH 
dependente, no entanto, representa uma 
CONSEQUÊNCIA da doença de Cushing; Em 
10-40% dos pacientes com doença de Cushing 
há hiperplasia adrenocortical bilateral 
multinodular. Costuma se apresentar como 
síndrome de Cushing e ser mais prevalente em 
mais velhos, tendo em vista que se instala 
progressivamente com a evolução da doença. 
Com o agravamento da hiperplasia, a produção 
de cortisol consegue suprimir o eixo central, 
produzindo níveis de ACTH baixos. Importante 
diagnóstico diferencial com tumores primários! 
 
▪ ACTH-independente (20%) - O cortisol é produzido pela adrenal 
independente do estímulo; há a supressão do ACTH pelo 
feedback negativo; Principais causas envolvem doenças 
primárias do córtex suprarrenal (tumores, hiperplasia 
macronodular primária e micronodular pigmentosa primária). 
Raramente pode estar associado à síndrome de McCune-Albright 
e ao complexo de Carney. 
Síndrome de Cushing 
ACTH-independente 
 
Distúrbios adrenais primários: Adenomas 
(80%) e Carcinomas produtores de 
cortisol 
• Os carcinomas tendem a ser grandes 
(> 6cm) ao diagnóstico e 10% são 
bilaterais, devem ser suspeitados na 
presença de hipercortisolismo intenso 
associado a marcante 
hiperandrogenismo. Sâo mais 
comuns em mulheres e nos extremos 
etários. Podem apresentar dor 
abdominal e massa tumoral palpável. 
• Os adenomas são menores (a maioria 
é <3 cm) e unilaterais, tendem a ter 
início mais gradual e menos intenso e 
produzem uma única classe de 
esteroides. Ocorrem em torno dos 35 
anos, mais comuns em mulheres. 
Hiperplasia adrenal micronodular bilateral Doença adrenal nodular pigmentada 
primária – rara, pode ocorrer isolada ou 
associada ao complexo de Carney 
(variante familiar autossômica dominante, 
compreendendo tumores mesenquimais, 
pigmentação cutânea, tumores de 
nervos, entre outros) (>90%), 
predominante no sexo feminino, se 
caracteriza por pequenas glândulas 
adrenais com múltiplos e pequenos (< 6 
mm, mas podem chegar a 1,5 cm) 
nódulos pigmentados bilaterais, com 
tecido suprarrenal adjacente atrófico. A 
produção de cortisol é variável, 
frequentemente cíclica ou periódica. 
Tipicamente, o hipercortisolismo 
manifesta-se em indivíduos com menos 
de 30 anos e esses pacientes 
apresentam lesões cutâneas 
pigmentadas tipo sardas em face, lábios 
e pálpebras, que podem estar presentes 
ao nascer e aumentam em número com 
os anos. 
Hiperplasia adrenal macronodular 
primária 
Rara, insidiosa, pode se apresentar de 
forma uni ou bilateral, caracteristicamente 
com macronódulos adrenais. Sua 
fisiopatologia está relacionada à 
expressão aberrante ou anômala nas 
glândulas adrenais de receptores 
hormonais que não estão normalmente 
presentes ou pela hiper expressão de 
receptores típicos. 
Síndrome de McCune Albright Displasia fibrosa + pigmentação cutânea 
(manchas café com leite) + hiperfunção 
hipofisária, tereoidiana, suprarrenal e 
gonadal. O sintoma mais comum é a 
precocidade sexual e o excesso de GH, 
no entanto, a síndrome de Cushing pode 
ocorrer (por hiperplasia adrenal nodular). 
Os níveis de ACTH costumam estar 
suprimidos e podem ocorrer adenomas. 
 
• Indicações para investigação de Síndrome de Cushing: 
o Características clínicas progressivas - fragilidade capilar, equimoses 
espontâneas, pletora facial, fraqueza muscular proximal, estrias 
violáceas (principalmente se > 1 cm de diâmetro); 
o Características anormais para a idade - osteoporose vertebral, 
hipertensão, diabetes; 
o Criança com ganho de peso + redução da velocidade de crescimento; 
o Incidentalomas suprarrenais. 
• O quadro clínico irá variar de acordo com o tempo e a intensidade do 
hipercortisolismo, exacerbando o efeito fisiológico do cortisol nos diversos sistemas: 
o Metabólico: 
▪ Efeito fisiológico: estímulo da gliconeogênese e glicogênese, 
diminuição da captação periférica de glicose, lipólise, aumento do 
colesterol, triglicérides e diminuição do HDL. Esses aspectos 
resultam em resistência insulínica, hiperglicemia e catabolismo 
proteico e lipídico. 
▪ Efeito Cushing: fadiga, ganho de peso (principalmente em tronco 
e abdome, giba de búfalo e face em lua cheia), maior risco para 
DM. O depósito de gordura em região epidural pode levar a 
comprometimento neurológico. 
o Cardiovascular e renal: 
▪ Efeito fisiológico: Maior sensibilidade a subs. pressoras, menor 
sensibilidade ao óxido nítrico, aumento da síntese de 
angiotensinogênio, retenção de sódio e potássio e aumento de 
TFG. O excesso de cortisol, resultam em um efeito 
mineralocorticoide nos rins. 
▪ Efeito Cushing: maior risco para HAS, nefrolitíase e 
hipopotassemia, alcalose hipocalemica, poliúria. 
o Endócrino: 
▪ Efeito fisiológico: Inibição do TSH e do GnRH 
▪ Efeito Cushing: hisurtismo (Hipertricose velosa), alterações 
menstruais, disfunção erétil, alterações de libido, alteração no 
crescimento, puberdade precoce. 
o Neuropsíquico: 
▪ Efeito fisiológico: O hipocampo, hipotálamo, cerebelo e córtex 
possuem receptores para os glicocorticoides; estes estão 
associados à morte de células neuronais no hipocampo; Aumento 
da pressão intraocular. 
▪ Efeito Cushing: depressão, diminuição da concentração e 
memória, irritabilidade e insônia, maior risco de glaucoma, pode 
ocorrer exolftalmia e hipertensão intracraniana é benigna. 
o Osteomuscular: 
▪ Efeito fisiológico: Atrofia de fibras musculares tipo II, inibem a 
função osteoblástica, parecem induzir a apoptose de osteócitos, 
inibem a absorção intestinal de cálcio e aumentam sua excreção. 
▪ Efeito Cushing: risco de osteopenia e osteoporose; muitos 
pacientes podem perdera altura por colapso de vértebra 
osteotorótica e ocorrer necrose asséptica do fêmur. A miopatia de 
Cushing acomete os músculos proximais dos membros inferiores 
e ombros. 
o Imunológico: 
▪ Efeito fisiológico: Reduzem agudamente a contagem de linfócitos, 
de forma menos predominante, há o aumento de neutrófilos e 
diminuição de eosinófilos, inibem a diferenciação dos monócitos 
em macrófagos e reduzem a resposta inflamatória local. 
▪ Efeito Cushing: maior risco para infecções oportunistas, que 
podem ser assintomáticas pela supressão da resposta 
inflamatória; infecções fúngicas superficiais e reativação de 
tuberculose podem ocorrer; em casos de hipercortisolismo grave, 
pode ocorrer perfuração intestinal. 
o Gastrointestinal: 
▪ Efeito fisiológico: Todo TGI possui receptores para 
glicocorticoides (para mineracorticoides, no cólon distal). O uso 
prolongado está associado a úlcera péptica e pancreatite com 
necrose gordurosa. 
o Dermatológico: 
▪ Efeito fisiológico: Inibição da divisão celular e da produção de 
colágeno 
▪ Efeito Cushing: pele atrófica (adelgaçamento da pele, separação 
e exposição do tecido vascular subcutâneo), acne, pletora facial, 
sinal de Liddle (pele da mão em “papel de cigarro”), estrias 
violáceas (principalmente em abdome, mas pode ocorrer em 
coxas, mamas e braços, são mais comuns nos jovens), 
equimoses. Raramente, se apresenta com pigmentação cutânea, 
no entanto, pode estar presente por estímulo do ACTH aos 
melanócitos. 
• Diagnóstico: 
o Em primeiro lugar, deve-se descartar o uso exógeno de glicocorticoides, 
que fariam o diagnóstico da síndrome de Cushing exógena. 
▪ Costuma ocorrer em doses diárias > 7,5 mg de Prednisona, > 0,75 
mg de Dexametasona ou > 30 mg de hidrocortisona. 
▪ Deve-se atentar para as preparações nasais, usadas no 
tratamento de renite alérgica, cremes e colírios com 
glicocorticoides que podem não ser vistos como medicamentos 
pelo paciente. 
▪ O uso concomitante de medicação que iniba o citocromo p450 
(ex: itraconazol e inibidores de proteases) aumenta o risco de 
síndrome exógena. 
▪ A síndrome exógena também foi vista com o uso de acetato de 
megestrol e acetato de medroxiprogesterona. 
▪ Na síndrome de Cushing exógena o eixo central encontra-se 
suprimido, logo, os níveis de ACTH e cortisol estarão baixos 
(exceto com o uso de hidrocortisona). 
o Descartado o uso exógeno, deve-se confirmar a suspeita da síndrome 
pela pesquisa laboratorial de hipercortisolismo. 
▪ Primeira linha: Teste de supressão com dexametasona em baixas 
doses; Dosagem de cortisol salivar ao final da noite; Medida do 
cortisol livre urinário de 24h. 
▪ Segunda linha: Cortisol sérico à meia-noite; teste da 
dexametasona-CRH. 
▪ O teste de supressão com dexametasona em baixas doses visa 
demonstrar a perda da inibição por feedback negativo do cortisol 
sobre o eixo HHA. Existem duas versões do teste: com 1mg 
noturno e com 2 mg (0,5 mg de 6/6h durante 48h). O 1mg-DST é 
mais usado como rastreamento, por ser mais simples, a 
dexametasona é administrada via oral às 23h com dosagem de 
cortisol sérico na manhã às 8h. Em crianças, a dose é 10 
microgramas/kg de peso. Valores < 1,8 descartam 
hipercortisolismo, enquanto > 5 sugerem o diagnóstico. Pode 
ocorrer falso-positivo na presença de obesidade, estresse 
crônico, alcoolismo, doenças psiquiátricas, níveis elevados de 
globulina carreadora de cortisol (por estrógenos, gravidez, 
tamoxifeno, mitotano e hipertireoidismo), erros no laboratório e na 
realização do teste, absorção diminuída, fármacos que aceleram 
o metabolismo hepático por indução da CYP3A4 (rifampicina, 
fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, pioglitazona, primidona, 
etc) e diminuição da depuração renal. Para falsos-negativos, 
deve-se estar atento para drogas que diminuem o metabolismo 
(amiodarona, fluconazol, ritonavir, fluoxetina, ciprofloxacino etc), 
hepatopatias crônicas e hipercortisolismo cíclico. 
▪ O cortisol livre urinário é realizado pela análise de amostra 
urinária de 24h a partir da segunda micção do dia até a primeira 
do dia seguinte. Este exame demonstra o cortisol livre que 
circulou no sangue durante o período. A ingestão excessiva de 
líquidos pode alterar o exame (> 5L/dia). Valores excedendo 4x a 
normalidade são praticamente definidores da síndrome de 
Cushing, no entanto, 10-15% dos pacientes tem uma das quatro 
determinações dentro da variação normal. Assim, sendo o 
primeiro exame normal, diante de alto grau de suspeita clínica, 
deve-se realizar análise de até duas amostras adicionais. A 
creatinina urinária também pode ser dosada para avaliar a 
adequação da amostra de urina coletada. 
▪ Como nenhum teste tem 100% de acurácia, em geral, indicam-se 
2 testes diferentes para diagnóstico. Atualmente, tem-se optado 
pelo cortisol salivar ao final da noite, em duas coletas (24 e 48h), 
pela simplicidade e alta sensibilidade. Estando elevado, pode-se 
realizar teste adicional de supressão noturna com 1mg ou o 
cortisol livre urinário. 
o Confirmado o hipercortisolismo, realiza-se investigação da causa: 
▪ Dosagem de ACTH basal - Segundo Vilar et al, os valores de 
ACTH para tumores adrenal costuma ser 1,5-15, para doença de 
Cushing de 18 a 260, para secreção ectópica de 70 a 1820. 
▪ Teste de CRH - Este teste baseia-se no fato de que a maioria dos 
corticotropinomas responde à administração do CRH com uma 
elevação significativa do ACTH e do cortisol plasmático. Tal 
resposta é rara com os tumores ectópicos produtores de ACTH. 
O teste não possibilita, contudo, distinguir a doença de Cushing 
dos indivíduos normais. Pode ser realizado com CRH ovino 
(oCRH) ou humano (hCRH); o primeiro apresenta uma resposta 
mais intensa e persistente, sendo, portanto, de maior utilidade no 
diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing 
▪ Teste da desmopressina - A desmopressina ou DDAVP (1-
desamino-8-D-arginina vasopressina) é um análogo sintético da 
vasopressina (outro importante regulador da secreção do ACTH) 
que tem alta afinidade pelos receptores V2 renais e os receptores 
V2/V3 nos adenomas corticotróficos. Assim, a desmopressina 
induz uma significativa elevação do cortisol e do ACTH na grande 
maioria dos pacientes com DC, ao passo que esse tipo de 
resposta é bem menos frequente em deprimidos e obesos. Assim, 
o teste da desmopressina tem sido proposto sobretudo na 
diferenciação entre SC e estados de pseudo-Cushing (EPC). Na 
maioria dos centros latino-americanos e em um número crescente 
de países europeus, a desmopressina tem sido empregada em 
substituição ao CRH, por ser muito mais barata e por estar mais 
facilmente disponível. 
▪ Cateterismo do seio petroso inferior - O cateterismo bilateral dos 
seios petrosos inferiores (BIPSS) é o teste mais confiável na 
diferenciação entre fontes hipofisárias e não hipofisárias de 
ACTH. O efluente hipofisário drena para o interior dos seios 
petrosos via seios cavernosos e, portanto, um gradiente entre o 
valor do ACTH plasmático obtido nesse local e o de uma amostra 
plasmática periférica simultânea indica uma fonte central de 
ACTH. 
▪ Teste de supressão com altas doses de dexametasona - Os 
adenomas corticotróficos retêm tipicamente alguma resposta aos 
efeitos supressivos dos glicocorticoides, enquanto os tumores 
que causam a síndrome do ACTH ectópico e os tumores adrenais 
não costumam fazer isso. Atualmente, o teste mais empregado é 
o teste com supressão noturna, em que 8 mg de DMS são 
administrados às 23h, em dose única, com dosagem do CS às 8h 
ou 9h da manhã seguinte. Alguns autores, mas não todos, 
recomendam que o teste seja, de preferência, conduzido com o 
paciente internado, sob observação cuidadosa, devido ao risco 
de deterioração de seu estado psicológico, podendo, inclusive, 
desenvolver franca psicose. Uma supressão > 50% indica doença 
de Cushing e < 50% indica secreção ectópica ou tumor adrenal. 
▪ Exames de imagem 
• A hipocalemia é bem mais frequente na SAE (presente em, pelo menos, 70% dos 
casos) do que na doença deCushing (encontrada em cerca de 10%). Essa diferença 
deve-se ao fato de que, na SAE, habitualmente, os níveis de cortisol circulante são 
mais altos do que na doença de Cushing. Esses níveis altos saturam a enzima 11β-
HSD2, tornando possível que o cortisol aja como um mineralocorticoide no rim. 
• Diante da suspeita da SAE, devem ser realizadas uma TC e/ou uma RM de pescoço, 
tórax e abdome. 
• É possível a presença de hipercortisolismo bioquímico, sem a presença da síndrome 
de Cushing. Acredita-se que 5 a 30% dos pacientes com incidentalomas adrenais 
tenham essa forma subclínica, 1 a 10% dos pacientes com DM2 mal controlado ou 
osteoporose com fraturas. A maior preocupação com esses tumores, entretanto, é 
o risco do desenvolvimento de insuficiência adrenal aguda no pós-operatório (às 
vezes, fatal), caso os pacientes não recebam glicocorticoides. 
• Tratamento: 
o Os objetivos abarcam a remissão do hipercortisolismo, melhora das 
comorbidades e normalização dos fatores de risco cardiovasculares, 
reestabelecimento do eixo central e secreção de hormônios afetados. 
o Em pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, os objetivos são evitar 
deficiências hormonais pós-operatórias e melhorar o quadro visual (nos 
macroadenomas com extensão suprasselar). Entretanto, um ou mais 
desses objetivos podem não ser alcançados para se obter a remissão. 
o Para doença de Cushing: o tratamento ideal é o cirúrgico, através da 
ressecção transesfenoidal. Quando o adenoma não é localizado, realiza-
se hemi-hipofisectomia no lado onde o gradiente ACTH central/periférico 
pelo cateterismo foi maior. A radioterapia tem surgido como segunda 
opção, nos casos em que a cirurgia não é indicada. A adrenalectomia 
bilateral é uma opção mais radical para casos de doença persistente 
após cirurgia e radioterapia, no entanto, envolve a necessidade de 
reposição definitiva de glicocorticoides e mineralocorticoides além do 
risco para Síndrome de Nelson. 
o Síndrome de Nelson: trata-se do surgimento de um macroadenoma 
hipofisário localmente invasivo, que aparece em indivíduos submetidos à 
adrenalectomia bilateral, mais frequentemente nos pacientes com menos 
de 20 anos. O mecanismo etiopatogênico é a perda do feedback negativo 
exercido pelo hipercortisolismo sobre os corticotrofos hipofisários. 
Acredita-se que alguns desses corticotrofos já seriam neoplásicos, 
porém encontravam-se inibidos pelo excesso de glicocorticoide. Na 
ausência de altos níveis de cortisol essas células se proliferam 
livremente, gerando tumores grandes que podem comprimir o quiasma 
óptico e invadir o seio cavernoso. É típico o achado de hiperpigmentação 
mucocutânea, já que o ACTH evolui com níveis extremamente altos 
(entre 1.000-10.000 pg/ml). 
o Os inibidores da esteroidogênese adrenal são empregados no 
tratamento da doença de Cushing para o preparo pré-operatório de casos 
extremamente graves, e também enquanto se aguarda a resposta à 
radioterapia. As drogas mais utilizadas nos dias de hoje são: cetoconazol, 
metirapona ou mitotano, pela via oral, ou etomidado IV (infusão contínua) 
em baixas doses (não anestésicas), além de drogas que reduzem a 
secreção de ACTH, como agonistas dopaminérgicos (ex.: bromocriptina) 
e análogos da somatostatina (ex.: octreotide). 
o As neoplasias agressivas com secreção ectópica costumam ser 
diagnosticadas em estágios incuráveis, sendo o tratamento 
fundamentalmente paliativo. Nos casos com síndrome de Cushing 
associada, recomenda-se lançar mão de drogas inibidoras da 
esteroidogênese. O cetoconazol é a mais utilizada, na dose de 400-1.200 
mg/dia. Adrenalectomia bilateral é uma alternativa razoável nos casos 
refratários. 
o Os adenomas suprarrenais são tratados com remoção cirúrgica, 
geralmente adrenalectomia videolaparoscópica unilateral. Após a 
retirada do tumor, pode levar meses ou mesmo anos para a glândula 
contralateral se recuperar. Por conseguinte, deve-se repor 0,5 mg de 
dexametasona (pela manhã) nos indivíduos submetidos àquela cirurgia. 
O cortisol basal deve ser monitorizado, e quando alcançar valores acima 
de 6,5 μg/dl pode-se suspender a dexametasona. Tumores > 6 cm 
(suspeita de carcinoma) são preferencialmente abordados pela via 
cirúrgica laparotômica tradicional, com acesso anterior através de incisão 
subcostal bilateral ou na linha média. O mitotano é um derivado do 
inseticida DDT que suprime a esteroidogênese adrenal. Está indicado em 
altas doses no carcinoma adrenal metastático (6-12 g/dia), em 3-4 
tomadas, promovendo aumento de sobrevida nesta situação. Efeitos 
adversos são notados em 80% dos pacientes (diarreia, náuseas, 
vômitos, depressão e sonolência). Todos os usuários de mitotano devem 
repor glico e mineralocorticoide. Cerca de 70% consegue controlar o 
hipercortisolismo e o hiperandrogenismo, e em 35% dos casos se 
observa algum grau de redução do tumor. 
o Nas hiperplasias adrenocorticais primárias, a abordagem inicial pode ser 
feita com drogas inibidoras da esteroidogênese adrenal, a fim de 
controlar o hipercortisolismo antes do tratamento definitivo. Este último 
deve ser levado a cabo por uma adrenalectomia bilateral.