FARMACOLOGIA APLICADA III

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Unidade III
Unidade III
7 FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Do ponto de vista funcional, o sistema nervoso central (SNC) é considerado mais complexo do que 
o sistema nervoso periférico, e isso torna a compreensão dos efeitos dos fármacos que atuam sobre ele 
muito mais difícil.
O SNC detecta estímulos externos e internos, tanto físicos quanto químicos, e desencadeia respostas 
orgânicas adaptativas. Assim, é responsável pela integração do organismo com os ambientes externo 
e interno, exercendo caráter de organização e controle das funções do organismo. Essas funções são 
exercidas pela ação conjunta dos neurônios, das células da glia e dos vasos sanguíneos, através dos 
quais várias substâncias atingem o SNC. Os fármacos com ação no SNC agem fundamentalmente em 
neurônios, considerando a unidade anatomofuncional do SNC, modificando seu estado fisiológico e a 
comunicação entre eles.
7.1 Aspectos funcionais
7.1.1 Atividade neuronal
Os neurônios são células que se interconectam de modo específico e preciso, formando 
sinapses, que estabelecem os chamados circuitos neurais. Através deles, o organismo é capaz de 
produzir respostas fixas e invariáveis (por exemplo, os reflexos) ou respostas variáveis em maior ou 
menor grau.
Existem diversos tipos de neurônios, com diferentes funções, dependendo da sua localização e 
estrutura morfológica, mas em geral são constituídos pelos mesmos componentes básicos (veja a figura 
a seguir):
•	 Dendritos: projeções que transmitem os impulsos nervosos para o corpo celular do neurônio ou 
para o axônio.
•	 Corpo celular: constituído de núcleo, citoplasma e citoesqueleto; dá suporte metabólico a toda 
a célula.
•	 Axônio: prolongamento que se origina do corpo celular, responsável pela condução do impulso nervoso.
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Dendritos
Axônio
Bainha de mielina Célula de 
Schwann
Terminal de 
axônio
Nodos de 
Ranvier
Corpo celular
Núcleo
Figura 71 – Estrutura básica do neurônio
 Saiba mais
Relembre a morfologia dos neurônios em:
MEDRADO, L. Citologia e histologia humana: fundamentos de 
morfofisiologia celular e tecidual. São Paulo: Érica, 2014, p. 143-147.
A geração do impulso elétrico na membrana neuronal se dá pelo fato de ela se encontrar polarizada, 
com cargas elétricas negativas predominantemente no meio intracelular. Ou seja, quando os neurônios 
estão em repouso, sua membrana está negativamente carregada em relação ao meio extracelular.
Quando ocorre o estímulo neuronal, acontece a inversão das cargas elétricas no interior da membrana de 
forma rápida e brusca, e ela se torna positiva em relação à sua superfície externa. Essas mudanças das cargas 
elétricas produzem uma diferença no potencial elétrico entre as partes interna e externa da membrana, ao 
que se dá o nome de potencial de ação. Essa alteração elétrica é determinada pelo deslocamento seletivo 
dos ions sódio, potássio, cloreto e cálcio através da membrana, e é responsável pela propagação do impulso 
nervoso ao longo do neurônio.
O impulso nervoso se propaga em um único sentido na fibra nervosa. Os dendritos sempre 
conduzem o impulso em direção ao corpo celular. O axônio, por sua vez, conduz o impulso em direção às 
extremidades. Inicialmente os íons sódio, presentes em maior quantidade no meio extracelular, entram 
no neurônio, invertendo a polaridade da membrana; a seguir, os canais de sódio são inativados e a 
membrana é repolarizada pela saída de íons potássio. Em seguida, a Na+/K+ ATPase atua direcionando os 
íons sódio que entraram no neurônio para o meio extracelular e os íons potássio que saíram para o meio 
intracelular, restabelecendo o potencial de repouso (veja a figura a seguir).
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Face extracelular 
da membrana
Face intracelular 
da membrana
Membrana 
plasmática
Potencial de 
repouso
Repolarização
Impulso nervoso
Íons sódio (Na+)
Íons potássio (K+)
Canais de sódio
Canais de potássio
Na+/K+ ATPase
Despolarização Potencial de 
repouso
Figura 72 – Representação esquemática do potencial de ação neuronal
Quando o estímulo elétrico chega ao terminal nervoso, há ativação de canais de cálcio voltagem 
dependentes, que promovem a entrada desse íon no interior do neurônio, fazendo com que as vesículas 
de armazenamento do neurotransmissor se fundam à membrana plasmática do neurônio, levando, 
assim, à liberação do neurotransmissor na fenda sináptica. Uma vez liberado, o neurotransmissor irá 
atuar em receptores específicos presentes tanto na membrana pré-sináptica quanto na pós-sináptica.
Existem vários subtipos de receptores para um determinado neurotransmissor. Os pré-sinápticos 
em geral estão relacionados à inibição da liberação de mais neurotransmissor (mecanismo de feedback 
negativo) e/ou inibição da síntese do neurotransmissor. A ativação de receptores pós-sinápticos 
desencadeia uma série de eventos celulares que levam à abertura ou fechamento de canais iônicos 
na membrana celular. Isso pode resultar em despolarização — tornar o interior da célula mais positivo 
— ou hiperpolarização — tornar o interior da célula mais negativo — dependendo dos íons envolvidos. 
Posteriormente, o neurotransmissor será recaptado pelo terminal nervoso e/ou poderá ser degradado 
por enzimas presentes na fenda sináptica e seus metabólitos processados pelo próprio neurônio ou por 
células da glia.
As células da glia, particularmente os astrócitos, que são as principais células não neuronais no 
SNC, também desempenham importante papel sinalizador. Antes eram consideradas principalmente 
como células de manutenção e suporte aos neurônios exigentes, porém atualmente estão cada vez mais 
sendo vistas como células que desempenham papel relevante na comunicação neuronal.
Essas células expressam vários receptores e transportadores e também liberam ampla variedade de 
mediadores, incluindo glutamato, óxido nítrico e metabólitos do ácido araquidônico. Elas respondem a 
sinais químicos dos neurônios e também dos astrócitos vizinhos e das células microgliais. Os astrócitos 
respondem a estímulos, controlando assim o ambiente químico no qual os neurônios operam. Embora não 
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FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
conduzam potenciais de ação e não enviem sinais para outras partes do corpo, os astrócitos são, em outros 
aspectos, muito similares aos neurônios e desempenham papel crucial da comunicação dentro do cérebro. 
Entretanto, o conhecimento de como funcionam e de como respondem aos fármacos é ainda escasso.
7.1.2 Neurotransmissores
Os neurotransmissores são moléculas quimicamente diversas sintetizadas pelos neurônios, 
geralmente no terminal do axônio, a partir de precursores ali presentes. As enzimas de síntese desses 
neurotransmissores são produzidas no corpo celular do neurônio e transportadas até o terminal neuronal 
onde eles são sintetizados. Após a síntese, os neurotransmissores são armazenados em vesículas 
sinápticas, cujo conteúdo é liberado na fenda sináptica por exocitose pelo impulso nervoso.
O neurotransmissor é considerado excitatório quando, ao interagir com seu receptor na membrana 
pós-sináptica, permite a propagação da informação de um neurônio para outro (despolarização da 
membrana pós-sináptica, com geração do potencial de ação), ou é considerado inibitório quando, ao 
interagir com seu receptor na membrana pós-sináptica, promove a hiperpolarização da membrana 
pós-sináptica. A função normal do SNC depende do equilíbrio entre a liberação de neurotransmissores 
excitatórios e inibitórios.
Os fármacos que agem no SNC produzem seus efeitos por interferir em alguma etapa, desde a síntese 
do neurotransmissor até sua liberação, degradação, armazenamento ou recaptação na fenda sináptica.
Os principais neurotransmissores que agem no SNC são os aminoácidos, as aminas biogênicas, a acetilcolina 
e os neuropeptídios. Eles exercem seus efeitos pela ativação de receptores ionotrópicos (acoplados a canais 
iônicos) ou metaborópicos (acoplados à proteína G), conforme será discutido posteriormente.•	 Aminoácidos: os principais inibitórios são o GABA (ácido	 γ-aminobutírico) e a glicina, e os 
excitatórios são o glutamato e o aspartato.
•	 Aminas biogênicas: catecolaminas (dopamina e norepinefrina), serotonina e histamina.
•	 Acetilcolina, que não se encaixa em nenhuma das outras categorias estruturais.
•	 Neuropeptídeos: opioides (endorfinas, encefalinas e dinorfinas), substância P, neuropeptídeo Y, 
entre outros.
O GABA (ácido gama-aminobutírico) é um importante neurotransmissor expresso a partir do estágio 
embrionário e ao longo da vida.
No estágio inicial de desenvolvimento, o GABA atua de maneira excitatória e está envolvido em 
muitos processos de neurogênese, incluindo proliferação neuronal, migração, diferenciação e construção 
preliminar de circuitos, além do desenvolvimento de períodos críticos. No SNC maduro, o GABA atua de 
maneira inibitória.
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Unidade III
Existem dois tipos principais de receptores GABA, o receptor GABAA, acoplado a canais de cloreto, e 
o receptor GABAB, acoplado à proteína G.
No cérebro adulto, o GABA atua principalmente através da ativação dos receptores GABAA. Quando 
o GABA se liga a esses receptores pós-sinápticos, o canal iônico de cloreto se abre e esse íon difunde-se 
na célula ao longo de seu gradiente de concentração, hiperpolarizando o neurônio.
Os receptores GABAB são responsáveis pelo componente posterior e mais lento da transmissão 
inibitória. Esses receptores são encontrados nos neurônios pré e pós-sinápticos. A ativação desses 
receptores leva à ativação da proteína G inibitória, o que resulta na ativação dos canais de potássio 
pós-sinápticos (levando à hiperpolarização) ou à inibição dos canais de cálcio pré-sinápticos (levando à 
inibição da liberação de neurotransmissores), mecanismo semelhante ao observado após a ativação de 
receptores opioides (conforme vimos nos tópicos Mecanismo de transmissão da dor e Mecanismo 
de ação dos analgésicos opioides). Além do mecanismo descrito anteriormente, ocorre a ativação de 
uma série de outras vias de sinalização intracelular.
Os receptores de glicina também são canais de íons cloreto dependentes de ligante, responsáveis 
por mediar a neurotransmissão inibitória na medula espinhal e no tronco cerebral. Eles estão envolvidos 
principalmente no controle motor e na percepção da dor no adulto. No entanto, esses receptores também 
são expressos nas regiões superiores do sistema nervoso central, onde participam de diferentes processos, 
incluindo a neurotransmissão sináptica. Além disso, os receptores de glicina estão presentes desde os estágios 
iniciais do desenvolvimento do cérebro e podem influenciar esse processo.
O glutamato é um importante neurotransmissor excitatório no cérebro. Existem três famílias de 
receptores ionotrópicos com canais permeáveis por cátions intrínsecos [N-metil-D-aspartato (NMDA), 
ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA) e cainato]. Além disso, existem três 
grupos de receptores de glutamato acoplados à proteína G (mGluR1 – 3) que modificam a excitabilidade 
neuronal e glial através de subunidades da proteína G que atuam nos canais iônicos da membrana e 
segundos mensageiros, como diacilglicerol e AMPc.
Um dos debates mais antigos sobre cotransmissão envolve glutamato e o aspartato. Embora o 
o papel do glutamato como transmissor na maioria das sinapses excitatórias no cérebro tenha sido 
estabelecido, o papel do aspartato permanece incerto. O aspartato é um agonista altamente seletivo 
para os receptores de glutamato do tipo NMDA e não ativa os receptores de glutamato do tipo AMPA.
A dopamina desempenha um papel importante no aprendizado, no controle da atividade motora, 
nos mecanismos de recompensa, nas emoções e em funções endócrinas, tanto na saúde quanto na 
doença. As principais vias dopaminérgicas são:
•	 Via mesolímbica: a dopamina é sintetizada na área tegmentar ventral do mesencéfalo e 
transmitida ao sistema límbico através do núcleo accumbens. O mesencéfalo está relacionado 
às funções de sono e vigília, enquanto o sistema límbico é o responsável pela elaboração de 
reações emocionais e comportamento de punição e recompensa. Essa via é chamada de via 
de recompensa do cérebro.
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•	 Via mesocortical: a dopamina é sintetizada na área tegmental ventral do mesencéfalo e transmitida 
ao córtex frontal. Essa via está associada às funções cognitivas, à linguagem, à memória de trabalho, 
à atenção, ao apetite, ao pensamento abstrato e às funções motoras, associativas e visuais.
•	 Via nigrostriatal: a dopamina é sintetizada na substância negra mesencefálica e transmitida ao 
estriado dorsal. Esse caminho está associado ao controle cetral, involuntário, do movimento.
•	 Via tuberoinfundibular: se estende do hipotálamo à eminência média. O hipotálamo comanda 
funções autonômicas, elabora funções específicas, como sede e fome, apetite por nutrientes 
específicos, como sal e açúcar, além de ser responsável pela sobrevivência do indivíduo e propagação 
da espécie (comportamento de luta/fuga e comportamento sexual), através da secreção de diferentes 
hormônios. Essa via também regula a secreção do hormônio prolactina pela hipófise anterior.
Os receptores da dopamina são subdivididos em D1, D2, D3, D4 e D5, de acordo com localização no 
cérebro e função. São acoplados a proteínas G e podem ser classificados em duas grandes famílias, com base 
em características bioquímicas, farmacológicas e moleculares: A superfamília dos receptores semelhantes a 
D1 inclui os receptores D1 e D5, acoplados à proteína Gs, e a superfamília dos receptores semelhantes ao D2 
inclui os receptores D2, D3 e D4, acoplados à proteína Gi.
A norepinefrina é encontrada nos corpos celulares da ponte e da medula. Esses corpos projetam 
neurônios para o hipotálamo, tálamo, sistema límbico e córtex cerebral. A noradrenalina contribui para 
o controle do humor e da excitação e pode afetar os padrões de sono. A hiperatividade desse sistema 
induz a um estado de insônia, ansiedade, irritabilidade, paranoia, instabilidade emocional e excitação, 
enquanto a hipoatividade leva a sonolência excessiva, apatia e embotamento emocional.
 Lembrete
Na periferia, a norepinefrina é o neurotransmissor responsável por 
mediar as respostas do sistema nervoso simpático, a partir da ativação dos 
receptores adrenérgicos (adrenoceptores) presentes nos órgãos-alvo.
A serotonina, ou 5-hidroxitriptamina (5-HT), é um neurotransmissor que contribui para o humor e 
o estado mental humano. As principais funções da serotonina são: regular o apetite, equilibrar o desejo 
sexual e controlar a temperatura corporal, a atividade motora e as funções perceptivas e cognitivas. 
Além disso, a serotonina regula a secreção de hormônios, como o do crescimento.
A serotonina interage com sete famílias de seus receptores (5-HT1-7), localizados na membrana 
celular dos neurônios e de outros tipos celulares, incluindo o músculo liso. Pertencem à classe dos 
receptores acoplados à proteína G, à exceção do subtipo 5HT-3, acoplado a canais iônicos.
No SNC, os neurônios produtores de histamina são encontrados principalmente no hipotálamo, 
e a histamina está envolvida com várias funções, como vigília, apetite, secreção de hormônios, 
termorregulação, controle cardiovascular (central), memória, aprendizado, entre outras.
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Unidade III
 Observação
A histamina também é um importante mediador inflamatório liberado 
pelos mastócitos e está envolvida no estabelecimento de processos 
alérgicos, ao promover vasodilatação, broncoconstrição, prurido etc.
Há uma ampla distribuição de receptores histaminérgicos por todo os SNC. Há três tipos de receptores 
para a histamina no SNC: H1, H2 e H3. Os receptores H1 e H2 em geral excitam os neurônios ou 
potencializam impulsos excitatórios. Já a ativação dos receptores H3 causa autoinibição dos neurônios 
histaminérgicos e também modula a liberação de outros neurotransmissores, incluindo o glutamato, a 
serotonina, a dopamina,a acetilcolina, a noradrenalina e o GABA.
O bloqueio dos receptores H1 no SNC explica os efeitos colaterais sedativos de muitos 
anti-histamínicos clássicos (difenidramina, dimenidrinato, prometazina, entre outros). Essa sedação 
é consequência de sua alta lipossolubilidade, que possibilita a travessia da barreira hematoencefálica e 
consequente ação no SNC.
Esse efeito colateral sedativo dos anti-histamínicos clássicos faz com que sejam empregados como 
indutores do sono. Os anti-histamínicos mais modernos de segunda geração (loratadina, cetirizina, acrivastina, 
entre outros) não atravessam a barreira hematoencefálica com facilidade e, portanto, não produzem sedação.
No SNC, a acetilcolina exerce um papel muito importante nas funções cognitivas e influencia 
diretamente no aprendizado, na atenção e na memória. Tanto perifericamente quanto no SNC, a 
acetilcolina interage com receptores muscarínicos e nicotínicos.
 Lembrete
Na periferia, a acetilcolina é o neurotransmissor responsável por mediar 
as respostas do sistema nervoso parassimpático, a partir da ativação dos 
receptores muscarínicos presentes nos órgãos-alvo.
Os receptores muscarínicos presentes no SNC são predominantemente do subtipo M1 e se localizam 
na região pós-sináptica em diferentes regiões do córtex cerebral, hipocampo e estriado. O subtipo M2 
é encontrado nas terminações pré-sinápticas e sua função é controlar a liberação da acetilcolina. Os 
subtipos M3, M4 e M5 são encontrados em quantidades bem menores.
Os receptores nicotínicos são inotrópicos, estão localizados em áreas similares às dos receptores 
muscarínicos no SNC e estão envolvidos em processos de cognição, dor e controle da liberação de dopamina.
Os neuropeptídeos estão presentes na maioria das áreas cerebrais e desempenham papel de 
modulador no SNC, ou seja, são capazes de regular determinados aspectos da função neuronal e atuar 
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FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
para a modulação de respostas diversas, como sensibilidade e emoções (substância P e encefalinas), 
fome, dor, prazer, respostas ao estresse (endorfinas), entre diversos outros processos.
Um mesmo neurônio pode conter vários mediadores químicos, que são liberados conjuntamente 
durante a despolarização neuronal. Ou seja, os neuropeptídeos podem coexistir e ser liberados com 
neurotransmissores. Os neuropeptídios geralmente são liberados em quantidades bem menores 
em relação aos neurotransmissores. Porém, os neuropeptídeos possuem em geral uma potência de 
transmissão de impulsos bem maior do que dos neurotransmissores não peptídicos.
7.1.3 Relação entre as disfunções na neurotransmissão e as patologias do SNC
As diversas patologias que acometem o SNC são resultado do aumento ou da diminuição dos 
níveis de neurotransmissores em regiões específicas do cérebro, ou ainda em alterações funcionais nos 
respectivos receptores. As principais relações entre os neurotransmissores e as patologias são:
•	 Glutamato: pode contribuir para a lesão cerebral que ocorre agudamente após o status 
epilepticus, a isquemia cerebral ou a lesão cerebral traumática. Também pode contribuir para 
a neurodegeneração crônica em distúrbios como esclerose lateral amiotrófica e coreia de 
Huntington. Outras condições clínicas que podem responder a fármacos que atuam na transmissão 
glutamatérgica incluem epilepsia, amnésia, ansiedade, hiperalgesia e psicose.
•	 Dopamina: no sistema mesolímbico desempenha papel importante na neurobiologia da 
dependência e também está implicada na esquizofrenia. No sistema mesocortical, participa 
da fisiopatologia da esquizofrenia e do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). 
A degeneração de neurônios da via nigroestriatal diminui os níveis de dopamina, dando origem à 
doença de Parkinson.
•	 Norepinefrina: disfunções nos níveis desse neurotransmissor no SNC têm sido associadas a 
alguns transtornos psiquiátricos, como transtorno de ansiedade, pânico e humor, bem como na 
esquizofrenia e na demência.
•	 Serotonina: baixos níveis desse neurotransmissor podem provocar sintomas como ansiedade, 
medo, angústia, agressividade e distúrbios alimentares.
•	 Acetilcolina: diminuição na neurotransmissão colinérgica, causada pela morte neuronal, está 
associada ao desenvolvimento do mal de Alzheimer. Os receptores nicotínicos centrais também 
foram implicados em outras doenças neurológicas e psiquiátricas, incluindo o TDAH, a esquizofrenia, 
a depressão e a epilepsia.
7.2 Fármacos de ação central
Os mecanismos de ação dos fármacos no SNC e periférico têm muito em comum. No entanto, é 
problemático compreender de que forma eles alteram a função cerebral, devido à complexidade da 
rede neuronal.
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Unidade III
No SNC, existem vários tipos de interconexões neuronais, de forma que os efeitos de fármacos nas 
ações de um dos neurotransmissores são difíceis de serem previstos e dependerão das várias conexões 
sinápticas excitatórias e inibitórias e dos impulsos nervosos. Adicionada a essa complexidade está a 
influência das células da glia.
Um fator adicional importante de complicação é que existem respostas adaptativas secundárias 
geradas por qualquer perturbação do sistema induzida pelo fármaco. Tipicamente, o aumento na 
liberação do transmissor, ou interferência na captação dele, é contrabalançado pela inibição da síntese 
do transmissor, pelo reforço na expressão do transportador ou pela diminuição da expressão do receptor. 
Essas alterações, geralmente, levam tempo (horas, dias ou semanas) para se desenvolver e não são 
evidentes nas experiências farmacológicas agudas.
Numa situação da prática clínica, com frequência, os efeitos de fármacos psicotrópicos demoram 
semanas para se desenvolver, sendo que é provável que reflitam respostas adaptativas em vez dos 
efeitos farmacodinâmicos imediatos dele. Assim, tem-se que levar em conta não apenas a interação 
primária do fármaco com seu alvo, mas também a resposta secundária do cérebro a esse efeito primário; 
e, frequentemente, é a resposta secundária, não o efeito primário, que leva ao benefício clínico.
De uma forma geral, para fins didáticos, os fármacos que atuam no SNC são classificados de 
acordo com a natureza de seu comportamento farmacodinâmico, por exemplo: ansiolíticos, sedativos e 
hipnóticos, antidepressivos, hipnoanalgésicos, antipsicóticos, anticonvulsivantes, tratamento de distúrbios 
degenerativos do SNC (doença de Parkinson e doença de Alzheimer) e anestésicos gerais, entre outros.
7.2.1 Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos
Os ansiolíticos são uma categoria de fármacos usados para prevenir e tratar a ansiedade relacionada 
a vários transtornos (por exemplo, ansiedade generalizada, fobia social, síndrome do pânico, transtorno 
obsessivo-compulsivo, estresse pós-traumático etc.). Alguns também são usados como sedativos antes 
da anestesia para procedimentos médicos.
Os ansiolíticos tendem a agir rapidamente e podem levar ao vício. Por esse motivo, geralmente são 
prescritos apenas para uso a curto prazo. Eles não são recomendados para pessoas com histórico de 
abuso ou dependência de drogas.
Os ansiolíticos são classificados em: barbitúricos, benzodiazepínicos e não benzodiazepínicos.
Barbitúricos
Os barbitúricos foram, por muito tempo, os fármacos de escolha para o tratamento da insônia. 
Entretanto, em virtude de mortes por ingestão acidental e do uso em homicídios e suicídios, o seu uso 
foi substituído pelos benzodiazepínicos. Hoje em dia, os barbitúricos ainda são utilizados no tratamento 
de distúrbios convulsivos e na indução da anestesia geral.
Os barbitúricos são agonistas dos receptores GABAA. Ao ativar o receptor, ocorre aumento do tempo de 
abertura do canal de cloreto, o que resulta em aumento do influxo do íon negativo e hiperpolarização celular. 
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FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Além disso, inibem a liberação de neurotransmissores dependentes do cálcio e deprimem a despolarização 
neuronal induzida pelo glutamato por meio dos receptores AMPA. Em concentraçõeselevadas, são capazes 
de bloquear os canais de sódio e de potássio.
Os barbitúricos são classificados em fármacos de ação ultracurta (tiopental), intermediária 
(amobarbital) e prolongada (fenobarbital, pentobarbital e secobarbital).
O uso dos barbitúricos é bastante limitado, pois esses fármacos apresentam baixo índice terapêutico. 
O fenobarbital é utilizado por via oral no tratamento da epilepsia e o tiopental (injetável) é empregado 
na anestesia. Como agentes ansiolíticos e hipnóticos, foram substituídos pelos benzodiazepínicos.
Esses fármacos geralmente causam depressão do sistema nervoso central, com sonolência, confusão 
mental e comprometimento da coordenação. No entanto, em alguns pacientes (principalmente idosos), 
observa-se excitação. O uso de doses repetidas de barbitúricos está associado ao desenvolvimento de 
tolerância e dependência, sendo um risco para o uso abusivo. Os sintomas da abstinência consistem em 
alucinação, convulsão, delírio, excitação e morte.
Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos exercem efeitos hipnóticos, ansiolíticos, miorrelaxantes e anticonvulsivantes. 
Como hipnóticos, os benzodiazepínicos reduzem o tempo de latência para o sono e aumentam a sua 
duração no estado natural. Como ansiolíticos, os benzodiazepínicos aliviam os sintomas da ansiedade e 
o estado de agressividade.
Os benzodiazepínicos produzem relaxamento do músculo esquelético por ação no SNC, sem 
comprometimento da atividade voluntária. O clonazepam e o diazepam possuem atividade miorrelaxante 
mais pronunciada, e doses muito altas deprimem a transmissão muscular. No tratamento da epilepsia, 
seu uso é limitado, pois há risco do desenvolvimento de tolerância.
Os principais benzodiazepínicos estão listados no quadro a seguir. A principal diferença entre esses 
agentes diz respeito à duração do efeito terapêutico. Existem representantes de ação ultracurta, curta, 
média e prolongada.
Quadro 9 – Principais benzodiazepínicos
Fármaco Duração global da ação Principais indicações
Midazolam Ultracurta (< 6 h) Adjuvante da anestesia
Lorazepam Curta (12-18 h) Ansiolítico, hipnótico
Alprazolam Média (24 h) Ansiolítico, antidepressivo
Nitrazepam Média (24 h) Hipnótico, ansiolítico
Diazepam Prolongada (24-48 h) Ansiolítico, relaxante muscular
Flurazepam Prolongada (24-48 h) Ansiolítico
Clonazepam Prolongada (24-48 h) Anticonvulsivante, ansiolítico
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Os barbitúricos e os benzodiazepínicos compartilham semelhanças e diferenças no que diz respeito 
às ações sobre o receptor GABAA. Ambos aumentam a neurotransmissão GABAérgica por interferência 
direta no receptor, porém os barbitúricos o fazem por conta da ação agonista sobre eles, enquanto os 
benzodiazepínicos apenas promovem o aumento da afinidade do GABA pelo receptor. Na prática, essa 
diferença resulta em aumento da frequência de abertura dos canais de cloreto pelos benzodiazepínicos 
e em aumento do tempo de abertura desses canais pelos barbitúricos, com maior influxo iônico nos 
últimos, o que justifica seu menor índice terapêutico (veja a figura a seguir).
Extracelular
Intracelular
Cl-
Canal iônico
Figura 73 – Sítios de ligação dos benzodiazepínicos (BDZ) e dos barbitúricos (BRB) sobre o receptor GABAA. 
Os sítios de ligação do neurotransmissor GABA também estão indicados
Os efeitos adversos dos benzodiazepínicos incluem tonturas, sonolência, má coordenação e 
sentimentos de depressão. O uso a curto prazo dos benzodiazepínicos geralmente é seguro e eficaz. 
No entanto, o uso a longo prazo é controverso, devido ao potencial de tolerância e dependência, entre 
outros. Ingerir álcool com benzodiazepínicos pode ser fatal.
Não benzodiazepínicos
Os fármacos classificados como não benzodiazepínicos são a buspirona, o zolpidem e a zopiclona. 
Esses fármacos apresentam diferenças estruturais em relação aos benzodiazepínicos, porém também 
apresentam ação depressora do SNC por atuar em outros receptores que não o GABAA. São indicados no 
tratamento do transtorno da ansiedade generalizada e no alívio em curto prazo dos sintomas da ansiedade, 
acompanhados ou não de depressão. Os não benzodiazepínicos apresentam efeitos ansiolíticos, mas não 
os efeitos anticonvulsivantes, sedativos e miorrelaxantes que são característicos dos benzodiazepínicos.
A buspirona aparentemente não atua sobre a neurotransmissão GABAérgica. Ela é um agonista dos 
receptores de serotonina 5HT1A que também apresenta ação antagonista pré-sináptica da dopamina, 
além de modular outros sistemas receptores. É rapidamente absorvida via oral e é menos sedativa do 
que outros ansiolíticos, não comprometendo significativamente o desempenho funcional dos pacientes. 
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FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Não se deve administrar concomitantemente a buspirona com antidepressivos inibidores da MAO 
(exemplo: Tranilcipromina), pois pode ocorrer hipertensão arterial.
O zolpidem é um agonista seletivo do subtipo ômega do receptor GABAA. Esse fármaco encurta o 
tempo de indução ao sono, reduz o número de despertares noturnos e aumenta a duração total do sono, 
porém inibe o sono REM e o sono de ondas lentas, provocando um “desligamento” cerebral, de modo 
a prejudicar sua qualidade. Esses efeitos estão associados a um perfil eletroencefalográfico específico, 
diferente daquele observado com os benzodiazepínicos.
Os efeitos indesejáveis do zolpidem são sonolência, fadiga, irritabilidade, cefaleia e amnésia no dia 
seguinte. Esses efeitos são geralmente discretos. Esse fármaco não altera significativamente os resultados 
dos testes neuropsicológicos de alerta, concentração, memória e coordenação motora em populações 
de pacientes com insônia em relação aos voluntários normais de diferentes idades.
A zopiclona é um agente hipnótico do grupo das ciclopirrolonas que apresenta atividade agonista 
sobre GABAA, porém, ao contrário do zolpidem, tem ação anticonvulsivante e miorrelaxante, além 
da ansiolítica. A zopiclona reduz o tempo de início do sono e a frequência dos despertares noturnos, 
aumenta a duração do sono e melhora a qualidade do sono e do despertar. Nas doses estudadas e 
recomendadas, os efeitos da zopiclona estão associados a um perfil eletroencefalográfico específico 
que difere dos benzodiazepínicos. Os efeitos indesejáveis são sonolência, fadiga, irritabilidade, cefaleia e 
amnésia, e pode causar tolerância e dependência.
7.2.2 Antidepressivos
Os fármacos antidepressivos são essenciais no tratamento da depressão. São usados para restaurar o 
equilíbrio emocional e ajudar as pessoas a realizar as tarefas inerentes à vida cotidiana, porém seu uso 
deve ser associado à psicoterapia. O principal objetivo do tratamento com antidepressivos é aliviar os 
sintomas da depressão e impedir que o quadro depressivo se manifeste no indivíduo.
Alguns sintomas da depressão incluem: ansiedade, alterações do apetite, de peso e do sono, dor 
crônica, agitação ou lentificação motora, fadiga ou perda de energia, sentimentos de inutilidade ou de 
culpa, dificuldade de concentração e de tomar decisões e, nos casos mais graves, pensamentos de morte 
e ideação suicida. Além dessas manifestações, que devem estar presentes por pelo menos duas semanas, 
também é necessário considerar a história de vida do paciente ao realizar o diagnóstico.
O diagnóstico da depressão é clínico, feito após coleta completa da história do paciente e realização de 
um exame do estado mental. Não existem exames laboratoriais específicos para diagnosticar depressão.
A depressão é altamente prevalente na população em geral e, de acordo com estudo epidemiológico, 
a prevalência de depressão ao longo da vida no Brasil está em torno de 15,5%. A época comum do 
aparecimento é no final da 3ª década da vida, mas pode começar em qualquer idade. Estudos mostram 
prevalência ao longo da vida em até 20% nas mulheres e 12% para os homens. As causas da depressão 
podem ser: genéticas, fisiológicas (deficiência dos neurotransmissores centrais noradrenalina, serotonina 
e dopamina) ou fatores externos(eventos estressantes podem desencadear episódios depressivos).
190
Unidade III
Há diferentes tipos de depressão, que possuem sintomas e impactos diversos no dia a dia do paciente.
O transtorno depressivo maior, ou depressão unipolar, é o tipo de depressão mais frequente e 
conhecido, caracterizado por um quadro de humor deprimido, perda de interesse e de prazer, energia 
reduzida, diminuição das atividades e, em casos mais graves, sofrimento, melancolia e incapacidade 
temporária, especialmente quando não tratado.
A depressão bipolar ou transtorno bipolar é diferente da depressão, mas esse tipo consta nessa 
lista porque a pessoa experimenta episódios de humor extremamente deprimidos, que satisfazem os 
critérios para depressão. É a alternância de momentos depressivos com períodos de extremos, eufóricos 
ou irritáveis, chamados de “mania”, ou uma forma menos grave, chamada “hipomania”.
A distimia é uma forma de depressão crônica – com duração mínima de dois anos –, de 
intensidade moderada, quando o indivíduo fica predominantemente triste, desanimado, pessimista e sem 
vontade de agir, com pouca energia e concentração. Geralmente, as pessoas se mostram excessivamente 
preocupadas e apresentam um sentimento persistente de preocupação. As alterações de apetite, de 
libido e psicomotoras não são frequentes, sendo mais comuns sintomas como letargia e falta de prazer 
pelas coisas que antes eram prazerosas. Na maioria dos casos, se inicia na adolescência ou no princípio 
da idade adulta.
Há também a depressão pós-parto, o transtorno disfórico pré-menstrual (surge quase todos 
os meses no período que antecede a menstruação), o transtorno afetivo sazonal (ocorre durante os 
meses de inverno, quando há menos luz solar natural), a depressão psicótica (pessoa tem depressão 
grave e sintomas psicóticos, como ter falsas crenças, delírios e alucinações) e o transtorno depressivo 
induzido por substância/medicamento (associado à ingestão, injeção ou inalação de uma substância 
– droga de abuso –, exposição a uma toxina ou uso de medicamento).
A Teoria Monoaminérgica da Depressão propõe que a depressão seja consequência de uma 
menor disponibilidade de aminas biogênicas (serotonina, noradrenalina e/ou dopamina) nas sinapses 
cerebrais. Tal proposição é reforçada pelo conhecimento do mecanismo de ação dos antidepressivos, que 
se baseia, principalmente, no aumento da disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sináptica, 
seja pela inibição (seletiva ou não) de suas recaptações, seja pela inibição da enzima responsável por 
suas degradações (inibidores da monoaminoxidase).
As principais classes de antidepressivos são: (1) os inibidores da monoamina oxidase (MAO); (2) 
os antidepressivos tricíclicos; e (3) os inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Outras classes 
envolvem os inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina e serotonina; os inibidores da recaptação 
de serotonina que apresentam atividade antagonista alfa; e os inibidores seletivos da recaptação de 
noradrenalina. Alguns antidepressivos não se encaixam nos mecanismos de ação que acabamos de listar 
e serão abordados adiante.
191
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Inibidores da monoamina oxidase (MAO)
Os inibidores da MAO atuam inibindo a ação da enzima monoamina oxidase, responsável pela 
degradação das monoaminas (veja a figura a seguir). Existem dois subtipos dessa enzima, denominados 
MAO-A e MAO-B, envolvidos na biotransformação da serotonina, da noradrenalina e da dopamina. A ação 
da MAO é discutida no tópico Neurotransmissores autonômicos: biossíntese e biotransformação. 
A MAO-A tem preferência pela serotonina e, normalmente, é encontrada no sistema nervoso, no 
fígado, no trato gastrointestinal e na placenta. A MAO-B metaboliza preferencialmente o substrato 
feniletilamina e é, normalmente, encontrada no sistema nervoso e nas plaquetas. Tanto MAO-A como 
MAO-B são encontradas em neurônios e astrócitos do SNC.
Metabólitos 
inativos
Vesícula 
sináptica
Fenda 
sináptica
Neurônio 
pós-sináptico Resposta pós-sináptica
Norepinefrina 
Serotonina 
Dopamina
-
Os IMAOs evitam a inativação 
das monoaminas no interior do 
neurônio, causando a difusão de 
um excesso de neurotransmissor 
para a fenda sináptica
Figura 74 – Mecanismo de ação dos inibidores da MAO
A isocarboxazida, a fenelzina e a tranilcipromina são inibidores não seletivos da MAO que se ligam 
de forma irreversível a ambos os subtipos da enzima. A redução na atividade da MAO-A e da MAO-B 
resulta em aumento na concentração das monoaminas nos locais de armazenamento no SNC, o que 
está relacionado à sua ação terapêutica, e no sistema nervoso simpático, o que está relacionado ao 
desenvolvimento de efeitos adversos potencialmente graves.
Mais recentemente foram desenvolvidos inibidores seletivos e reversíveis da MAO-A e da MAO-B 
(moclobemida e selegilina, respectivamente). A inibição reversível e seletiva está relacionada à menor 
incidência de efeitos adversos. A moclobemida é usada no tratamento da depressão e a selegilina no 
tratamento da doença de Parkinson, devido à ação significativa dessa enzima sobre a dopamina (cujos 
níveis estão diminuídos na doença de Parkinson).
192
Unidade III
Os principais efeitos adversos dos inibidores da MAO são devidos ao aumento do tônus simpático, 
decorrente da diminuição da taxa de biotransformação da norepinefrina no neurônio simpático. Esses 
efeitos incluem a hipotensão postural grave, principalmente ao levantar, e a crise hipertensiva, que 
cursa com palpitações, cefaleia, dor torácica intensa, midríase, aumento da sudorese e alteração da 
temperatura corporal, entre outros sintomas – há, inclusive, registros de hemorragia intracraniana 
decorrentes do quadro de hipertensão. Outros efeitos adversos menos graves incluem diarreia; edema; 
diminuição do tônus parassimpático; síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético, 
que leva à diminuição na produção de urina; visão turva; mioclonias durante o sono; inquietação ou 
agitação; disfunção sexual feminina e masculina; sonolência; cefaleia leve sem aumento da pressão 
arterial; aumento de apetite e peso relacionado à fissura por carboidratos; aumento da sudorese; 
vertigens, tontura, cansaço ou fraqueza leve; abalos musculares ou tremores. A adesão ao tratamento 
com inibidores da MAO é dificultada devido aos numerosos efeitos adversos.
O uso dos fármacos que inibem irreversivelmente a MAO inspira cuidados: durante o tratamento, é 
necessário adotar dieta pobre em tiramina, aminoácido precursor de catecolaminas, de modo a evitar 
uma crise hipertensiva potencialmente fatal. São exemplos de alimentos ricos em tiramina: cerveja, 
vinho, defumados, fígado de galinha, café, frutas cítricas, enlatados, vagens largas, feijão de corda, 
chocolate e queijo (por esse motivo, essa reação é denominada “reação do queijo”).
A crise hipertensiva ocorre pelo seguinte motivo: a MAO presente no trato gastrointestinal e no fígado 
é responsável por degradar a tiramina. Como essa enzima está inibida, a tiramina atinge a circulação 
sistêmica e é captada pelo nervo simpático, o que ocasiona a liberação da norepinefrina armazenada, 
causando vasoconstrição intensa por conta da ativação de adrenoceptores alfa-1 nos vasos.
Antidepressivos tricíclicos
Os antidepressivos tricíclicos estão no mercado há mais tempo e são considerados antidepressivos 
de primeira geração. Eles são divididos em dois grupos, de acordo com sua estrutura química: as 
aminas terciárias (imipramina, amitriptilina, trimipramina e doxepina) e as aminas secundárias 
(desmetilimipramina, nortriptilina e protriptilina). A maprotilina e a amoxapina são antidepressivos 
tetracíclicos, com características farmacológicas semelhantes aos antidepressivos tricíclicos.
O mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos é a inibição da recaptação de monoaminas 
(principalmente da noradrenalina e da serotonina e, em menor proporção, da dopamina) pelo neurônio, 
o que resulta no aumento dotempo de ação desses neurotransmissores na fenda sináptica e a melhora 
dos sintomas da depressão (veja a figura a seguir).
193
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
N
N
Cl CH3
CH2CH2
Inibição da recaptação 
efeitos terapêuticos
Imipramina
Bloqueio de receptores 
efeitos adversos
CH2
CH3
5HT
NE
ACH
NE
M, H1, α1
Figura 75 – Mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos: 5HT = serotonina, NE = norepinefrina, 
ACH = acetilcolina, M = receptores muscarínicos, H1 = receptores H1 de histamina, α1 = adrenoceptores alfa-1
Como esses fármacos apresentam estrutura relativamente semelhante às monaminas, são capazes 
de bloquear receptores muscarínicos e adrenérgicos nos órgãos-alvo, com consequente diminuição do 
tônus autonômico. Além disso, ocorre bloqueio de receptores H1 de histamina, o que causa sedação, 
receptores 5HT de serotonina e receptores de dopamina.
Os antidepressivos tricíclicos são usados no tratamento da depressão crônica ou profunda e das 
fases depressivas da doença bipolar. Também podem ser usados no tratamento da dor neuropática 
que não responde ao tratamento com opioides, o que possibilita que doses menores de analgésicos 
sejam empregadas. Essa analgesia possivelmente é decorrente de mudanças na concentração 
central de serotonina, além do efeito direto ou indireto dos antidepressivos tricíclicos nos sistemas 
opioides endógenos.
 Observação
A dor neuropática é a dor causada por disfunção nos neurônios das vias 
centrais da dor.
A maioria dos antidepressivos tricíclicos são cardiotóxicos e podem provocar arritmias. Esse efeito é 
decorrente da inibição periférica da norepinefrina e da epinefrina. Além disso, eles apresentam atividade 
anticolinérgica periférica, além da central, devido à potente e elevada afinidade de ligação por receptores 
muscarínicos. O bloqueio de adrenoceptores alfa, por sua vez, resulta em hipotensão postural.
194
Unidade III
Outros efeitos adversos incluem taquicardia, sedação, ganho de peso, boca seca, disfunção 
sexual, hipotensão postural, retenção urinária, constipação intestinal, visão desfocada, tonturas, 
sudorese, tremores etc. É muito comum o paciente se queixar de sonolência, fraqueza e fadiga, o que, 
frequentemente, é motivo para a interrupção do uso.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) constituem uma classe de 
fármacos tão eficazes quanto os antidepressivos tricíclicos, mas com menos efeitos adversos associados 
ao seu uso, o que aumenta a adesão ao tratamento. Os principais ISRS são a fluoxetina, a sertralina, o 
citalopram, a fluvoxamina e a paroxetina.
Os ISRS inibem de forma potente e seletiva a recaptação de serotonina, levando ao aumento da 
concentração de serotonina na fenda sináptica e, consequentemente, resultando em potencialização 
da neurotransmissão serotonérgica. Esse é o principal mecanismo de ação dos ISRS. Há indicações de 
que os ISRS possuem ainda efeitos anticolinérgicos, embora em menor proporção do que observado 
com o uso dos antidepressivos tricíclicos.
Os diferentes fármacos ISRS compartilham o principal mecanismo de ação, embora a potência da 
inibição de recaptação da serotonina varie entre os representantes, sendo a sertralina e a paroxetina os 
mais potentes inibidores.
São fármacos bem tolerados e, inclusive, são os medicamentos de escolha para o tratamento 
da depressão pediátrica. De forma geral, os efeitos adversos mais frequentemente relatados são: 
transtornos gastrintestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia); transtornos psiquiátricos 
(agitação, ansiedade, insônia); alterações do sono; urticária; fadiga; alterações do peso; e disfunções 
sexuais (retardo ejaculatório em homens e anorgasmia em mulheres).
Na maioria dos pacientes, a fluoxetina apresenta efeito anorexígeno e, por esse motivo, ela é utilizada 
por algumas pessoas para perder peso.
É importante salientar que seu uso para fins de emagrecimento não é indicado pela Associação 
Brasileira para o Estudo da Obesidade e da Síndrome Metabólica (Abeso), pois o efeito anorexígeno é 
transitório (a parda de peso ocorre somente durante os primeiros 6 meses) e também porque foram 
relatados efeitos adversos potencialmente graves, que incluem a síndrome do pânico e os distúrbios 
psicóticos, em indivíduos não depressivos que fazem uso desse fármaco.
Outras classes de antidepressivos
•	 A venlafaxina e seu metabólito ativo, a O-desmetilvenlafaxina, são inibidores seletivos da 
recaptação de serotonina (principalmente) e de noradrenalina. Essas substâncias não apresentam 
afinidade por receptores adrenérgicos alfa-1, muscarínicos ou histamínicos (veja a figura a seguir).
195
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Fenda 
sináptica
Neurônio 
pós-sináptico
Neurônio 
pré-sináptico
Resposta pós-sináptica
-
Venlafaxina 
Duloxetina
Norepinefrina
Serotonina
O fármaco antidepressivo 
bloqueia a captação do 
neurotransmissor
Figura 76 – Mecanismo de ação dos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina
•	 A nefazodona inibe a recaptação neuronal de serotonina e noradrenalina e é um antagonista de 
receptores 5HT2 e de receptores alfa adrenérgicos.
•	 A trazodona apresenta, como provável mecanismo de ação, a inibição da recaptação de serotonina 
e de noradrenalina, além de apresentar atividade antagonista de adrenoceptores alfa e atividade 
anti-histamínica. Esse fármaco está associado à ocorrência de priapismo (ereção peniana 
prolongada na ausência de estímulo), motivo de interrupção do tratamento.
•	 A reboxetina apresenta atividade seletiva sobre a recaptação de noradrenalina, com atividade 
antagonista alfa-2.
•	 A bupropiona apresenta mecanismo de ação não completamente conhecido. Propõe-se que esse 
fármaco apresente atividade noradrenérgica e dopaminérgica, mas não serotoninérgica. Ocorre 
aumento da liberação de noradrenalina corpórea e fraca inibição in vitro da captação neuronal 
de noradrenalina e de dopamina. Entre os antidepressivos de nova geração, apresenta o menor 
potencial de indução de efeitos adversos e a menor incidência de descontinuação do tratamento 
por intolerância. Além do uso como antidepressivo, é utilizado como suporte para quem deseja 
parar de fumar.
•	 A ação da mirtazapina se dá através do aumento da atividade noradrenérgica e serotonérgica 
central. A mirtazapina é um antagonista de receptores alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos e 
antagonista 5-HT2 e 5-HT3 pós-sináptico. Sua afinidade pelos receptores histamínicos H1 explica 
o efeito sedativo. Apresenta fraca atividade por receptores muscarínicos e dopaminérgicos. Mesmo 
estando relacionada com o bloqueio de diferentes sistemas receptores, a mirtazapina apresenta 
boa tolerabilidade.
196
Unidade III
7.2.3 Estabilizadores do humor
De acordo com Ward e Azzaro (2011), os fármacos utilizados no tratamento do transtorno bipolar 
são conhecidos como estabilizadores do humor.
O transtorno bipolar consiste em uma perturbação mental caracterizada pela alternância entre 
períodos depressivos e períodos de ânimo exacerbado (mania ou hipomania). Durante o período de 
mania, a pessoa comporta-se ou sente-se anormalmente enérgica, contente ou irritável. Durante as 
fases depressivas, a pessoa pode chorar, encarar a vida de forma negativa e evitar o contato ocular com 
outras pessoas. O risco de suicídio entre as pessoas com transtorno bipolar é elevado e de 30% a 40% 
praticam automutilação. As causas do transtorno bipolar ainda não são totalmente compreendidas, mas 
tanto fatores ambientais como genéticos têm influência.
De todos os fármacos denominados de estabilizadores do humor, o carbonato de lítio é o que tem 
eficácia mais abrangente. Tem como desvantagem início retardado de efeito (por isso utilizam-se 
anticonvulsivantes, neurolépticos ou benzodiazepínicos em associação com lítio no início do tratamento) 
e o índice terapêutico estreito, o que aumenta a chance de intoxicação.
O mecanismo de ação exato do lítio não é conhecido.As principais hipóteses são:
•	 Interfere no metabolismo do inositol trifosfato, responsável pela liberação do cálcio de seus 
depósitos intracelulares, possivelmente através da inibição de enzimas envolvidas na formação 
do inositol.
•	 Por sua similaridade com outros elementos (sódio, potássio, cálcio e magnésio), o lítio eleva os 
níveis de serotonina e diminui os níveis de norepinefrina, alterando, ainda, as concentrações de 
dopamina, GABA e acetilcolina.
•	 Inibe a adenilil ciclase e a inositol-1-fosfatase, ocasionando redução da neurotransmissão 
noradrenérgica. A inibição da adenilil ciclase leva a uma diminuição dos níveis de AMPc, o que 
resulta em efeitos variados. A inibição da inositol-1-fosfatase leva a uma depleção relativa de 
inositol e, consequentemente, a alterações no receptor acoplado ao fosfatidilinositol; porém, os 
efeitos da administração crônica são provavelmente mediados por mudanças distais ao receptor 
(por exemplo, em nível de proteína G) ou modificações nas isoenzimas da PKC, responsáveis pelas 
fosforilações de proteínas nucleares.
•	 Em relação à neurotransmissão noradrenérgica, o lítio diminui a estimulação da adenilatociclase 
mediada por receptores beta-adrenérgicos e tende a diminuir o número de receptores alfa-2.
•	 Promove o aumento da captação do triptofano (precursor da serotonina) e a diminuição da 
atividade de receptores serotoninérgicos pré-sinápticos inibitórios, um aumento da liberação 
de serotonina, especialmente no hipocampo. Também ocorre, no hipocampo, diminuição dos 
receptores 5-HT2 e aumento à resposta pós-sináptica de receptores 5-HT1.
197
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
•	 Promove aumento da concentração sináptica de glutamato que, com o tempo, estimula sua 
atividade do transporte e os receptores de GABA do hipocampo aumentando seus níveis.
A desvantagem do lítio é significativa, pois, além de seus efeitos adversos indesejáveis, ele pode ser 
tóxico para a tireoide, causando hipotireoidismo. Também pode causar insuficiência renal permanente. 
Recomenda-se monitorar a função desses órgãos a cada 6 meses. Entretanto, em pacientes com 
transtorno bipolar os seus benefícios geralmente superam sua toxicidade e, por isso, é importante saber 
usá-lo. Quando possível, deve-se fazer o monitoramento dos níveis séricos de lítio.
O lítio não deve ser administrado em casos de insuficiência renal grave ou doença cardiovascular, 
debilitação significativa, desidratação, depleção de sódio e para os pacientes em uso de diuréticos 
ou inibidores da enzima conversora da angiotensina, uma vez que o risco de toxicidade é muito alto 
nesses pacientes.
7.2.4 Neurolépticos
Os neurolépticos, também conhecidos como antipsicóticos, tranquilizantes maiores ou 
antiesquizofrênicos, correspondem a um grupo heterogêneo de fármacos usados principalmente para 
tratar a esquizofrenia, a psicose, a mania, os delírios e os estados de agitação.
A esquizofrenia é uma doença psiquiátrica comum e grave, que afeta cerca de 1% da população no 
mundo. A morbidade, a mortalidade e o impacto na qualidade de vida são consideráveis e a doença tem 
alto custo econômico para a sociedade. A Organização Mundial da Saúde (OMS) classificou a esquizofrenia 
como a oitava principal causa de incapacidade em todo o mundo na faixa etária de 15 a 44 anos.
O portador de esquizofrenia e dos denominados transtornos esquizofrênicos apresenta um conjunto 
de psicoses endógenas (desorganização do pensamento e/ou do comportamento) cujos sintomas 
fundamentais apontam para a existência de uma dissociação entre a ação e o pensamento, expressa 
por uma sintomatologia variada, que pode incluir delírios persecutórios, alucinações, labilidade afetiva, 
entre outros. Pessoas com esquizofrenia podem parecer que perderam o contato com a realidade. 
Os aspectos mais característicos da esquizofrenia são alucinações e delírios, transtornos de pensamento 
e fala, perturbação das emoções e do afeto, e déficits cognitivos.
Há diferentes tipos de esquizofrenia (paranoide, hebefrênica, catatônica, indiferenciada, residual, 
simples etc.). De uma forma geral, independentemente do tipo de esquizofrenia, os sintomas se dividem 
em três categorias: (1) positiva; (2) negativa; e (3) cognitiva. Os sintomas positivos são aqueles que 
geralmente respondem ao tratamento com neurolépticos clássicos, enquanto os sintomas negativos 
e os cognitivos são relativamente difíceis de serem tratados e requerem o uso dos neurolépticos mais 
modernos (atípicos).
Pessoas com sintomas positivos podem “perder contato” com alguns aspectos da realidade. 
Alucinações, delírios, pensamentos desordenados e distúrbios do movimento (por exemplo, a acatisia, 
caracterizada por agitação psicomotora) são os principais sintomas positivos.
198
Unidade III
Os sintomas negativos estão associados a interrupções nas emoções e nos comportamentos habituais 
e incluem: redução do afeto (expressão reduzida de emoções através da expressão facial ou tom de voz), 
anedonia ou perda da capacidade de sentir prazer na vida cotidiana, dificuldade em iniciar e manter 
atividades do dia a dia, redução de fala e apatia.
Para alguns pacientes, os sintomas cognitivos são sutis, mas para outros são mais graves, e os 
pacientes podem perceber mudanças na memória ou outros aspectos do pensamento. Os sintomas 
cognitivos incluem: baixo funcionamento intelectual (capacidade de entender informações e usá-las 
para tomar decisões) e dificuldades para manter-se focado ou prestar atenção em atividades cotidianas.
Do ponto de vista etiológico, é difícil estabelecer uma causa única para a esquizofrenia. São 
necessários fatores predisponentes (genéticos, constitucionais, bioquímicos) associados a fatores 
ambientais para o desenvolvimento da doença.
Teorias dopaminérgica, serotoninérgica e glutamatérgica da esquizofrenia
A hipótese dopaminérgica é a mais aceita como sendo associada aos sintomas positivos da 
esquizofrenia. Os neurônios dopaminérgicos estão presentes no SNC, nas vias mesolímbica, mesocortical, 
tuberoinfundibular e nigroestriatal, conforme já discutido anteriormente (no tópico Neurotransmissores).
O paciente esquizofrênico pode apresentar ilusões na área emocional, mística e sexual, alucinações 
auditivas e olfativas e distorção da realidade. Esses sintomas estão relacionados ao aumento da 
dopamina liberada nas sinapses da via mesolímbica e mesocortical e são tratados com neurolépticos 
que bloqueiam os receptores dopaminérgicos centrais.
A teoria dopaminérgica da esquizofrenia foi baseada na observação de que certos fármacos 
psicoestimulantes (anfetamina) tinham a capacidade de estimular a neurotransmissão da dopamina, causando 
uma psicose tóxica com características muito semelhantes às da esquizofrenia. A semelhança é tão grande, 
que pode levar a erros diagnósticos, caso o médico ignore que o paciente tenha ingerido anfetamina.
Sabe-se que a anfetamina atua nos terminais dopaminérgicos aumentando a liberação de dopamina, 
além de impedir sua inativação na fenda sináptica, por inibir o mecanismo neuronal de recaptação existente 
na membrana pré-sináptica. Assim, acredita-se que os sintomas da esquizofrenia sejam devidos ao excesso 
de atividade dopaminérgica determinado pela anfetamina. De fato, essas manifestações de psicose 
cedem rapidamente após a administração de neurolépticos bloqueadores dos receptores dopaminérgicos, 
sobretudo do tipo D2, ricamente distribuídos nos gânglios da base e áreas mesolímbicas.
Além disso, alguns pacientes com doença de Parkinson tratados com L-DOPA, precursor da dopamina, 
desenvolvem sintomas psicóticos semelhantes. Sabe-se ainda que o efeito antipsicótico de drogas como 
a clopromazina e o haloperidol deve-se a sua ação em bloquear a atividade dopaminérgica.
Atualmente, sabe-se que, além do sistema dopaminérgico, outros sistemas de neurotransmissores 
centrais desempenham algum papel, sendo provável que vários sistemas estejam envolvidos simultaneamente. 
De fundamental importância é a teoriaserotoninérgica, que complementa a dopaminérgica no 
entendimento da gênese dos sintomas negativos e positivos, respectivamente.
199
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
A teoria serotoninérgica foi formulada a partir da observação de que o LSD, que atua como antagonista 
dos receptores serotoninérgicos, causa alucinações visuais, auditivas e sensoriais semelhantes às observadas na 
esquizofrenia. Essa observação levantou a possibilidade de que um déficit de serotonina estivesse envolvido na 
patogênese dos sintomas negativos da esquizofrenia. De fato, vários experimentos demonstraram que baixos 
níveis do ácido 5-hidroxi-indolacético (principal metabólito da serotonina) no líquor estão relacionados com 
sinais de impulsividade e propensão a cometer atos violentos contra si próprios ou contra os outros.
Outro neurotransmissor, o glutamato, também parece estar relacionado ao desenvolvimento da 
esquizofrenia. Segundo a hipótese glutamatérgica, quantidades excessivas desse neurotransmissor 
exercem um efeito neurotóxico que desencadeia os sintomas da esquizofrenia.
Fármacos neurolépticos
Os neurolépticos são fármacos usados majoritariamente no tratamento da esquizofrenia. São 
antagonistas dos receptores D2 de dopamina, embora atuem bloqueando também adrenoceptores 
alfa-1, receptores colinérgicos muscarínicos M1, receptores histaminérgicos H1 e receptores 5HT2 de 
serotonina (veja a figura a seguir). De maneira geral:
•	 Quanto maior a atividade antagonista D2, melhor o controle dos sintomas positivos.
•	 Quanto maior a atividade antagonista 5HT2, melhor o controle dos sintomas negativos. A ativação 
do receptor 5HT2A pré-sináptico está relacionada com a diminuição da liberação de serotonina 
na fenda sináptica. Portanto, o bloqueio desse receptor causa aumento da neurotransmissão 
serotoninérgica, com correção dos sintomas negativos.
•	 Quanto maior a atividade antagonista alfa-1, mais evidentes são os efeitos adversos decorrentes 
da diminuição do tônus simpático.
•	 Quanto maior a atividade antagonista H1, mais intensa é a sedação decorrente do tratamento.
- - - - -
Particularmente 
clorpromazina
Antipsicóticos
Colinérgico 
(receptor 
muscarínico)
Receptor de 
dopamina
Receptor 
α-adrenérgico
Receptor de 
serotonina
Receptor de 
histamina H1
Particularmente 
clorpromazina, 
clozapina
Risperidona, 
clozapina
Todos, mas 
particularmente 
haloperidol, 
flufenazuna, 
tiotixeno
Particularmente 
tioridazina, 
clorpromazina
Figura 77 – Ação dos neurolépticos (antipsicóticos) sobre diferentes sistemas receptores
200
Unidade III
Os neurolépticos são divididos em duas classes: os típicos e os atípicos. Os neurolépticos típicos, 
também conhecidos como clássicos, incluem o haloperidol, a clorpromazina, a flufenazina, a tioridazina, 
o flupentixol e a loxapina. Apresentam maior atividade antagonista em receptores D2 do que em 
receptores 5HT2.
Os antipsicóticos atípicos, como a olanzapina, a clozapina, a quetiapina, a risperidona, o supiride e 
o sertindol, apresentam maior atividade em receptores 5HT2 de serotonina do que em receptores D2. 
O aripiprazol, um novo antipsicótico, apresenta como principal característica o agonismo parcial em 
receptores dopaminérgicos.
Os antipsicóticos de primeira geração (típicos) de alta potência e de baixa potência promovem o 
bloqueio pós-sináptico dos receptores da dopamina D2 no sistema nervoso central. Os de baixa potência 
também possuem atividade anticolinérgica e anti-histaminérgica.
Os antipsicóticos de segunda geração (atípicos) promovem o bloqueio pós-sináptico dos receptores 
da dopamina D2 (menos pronunciada que dos antipsicóticos típicos), atuam antagonizando os 
receptores serotoninérgicos 5-HT2A e interagem com vários outros receptores (D3, D4, antagonista 
nos receptores alfa-1 e alfa-2-adrenérgicos e nos receptores histaminérgicos H1).
Os antipsicóticos de primeira geração (típicos) são caracterizados por efeitos colaterais indesejáveis, 
como sintomas extrapiramidais, hiperprolactinemia, discinesia tardia e possível síndrome maligna dos 
neurolépticos. Os antipsicóticos de segunda geração (atípicos) podem ser diferenciados dos antipsicóticos 
tradicionais por seus níveis baixos desses efeitos colaterais indesejados, por eficácia e, em geral, por 
suposta segurança aumentada.
Os neurolépticos bloqueiam os receptores dopaminérgicos em todo o SNC; consequentemente, há 
o bloqueio das vias tuberoinfundibular e nigroestriatal, o que resulta em efeitos colaterais hormonais e 
extrapiramidais, respectivamente.
O bloqueio dopaminérgico indesejável na via tuberoinfundibular traz efeitos colaterais como a 
galactorreia (produção de leite nas mamas de homens ou de mulheres que não estão amamentando) 
e a síndrome neuroléptica maligna (caracterizada por aumento da temperatura corporal, alteração do 
nível de consciência, hipertonia, disfunção autonômica e insuficiência respiratória, entre outros).
Na via nigroestriatal, o bloqueio de receptores dopaminérgicos causa efeitos motores (efeitos 
extrapiramidais), como acatisia (impossibilidade de estar parado ou sentado; caracteriza-se pela 
inquietação, ansiedade, agitação, vontade de mover-se todo o tempo), o parkinsonismo medicamentoso, 
a distonia aguda (contrações musculares involuntárias), o tremor perioral e a discinesia tardia 
(movimentos involuntários, como fazer caretas e trejeitos ou piscar seguidamente).
Os sintomas extrapiramidais podem ser tratados com a redução da dose dos neurolépticos ou com 
antiparkinsonianos (anticolinérgico e antagonista muscarínico central), como biperideno, benzhexol, 
orfenadrina, benzatropina, prometazina e amantadina. Esses fármacos melhoram o tremor e a rigidez e 
diminuem a secreção salivar, mas podem ocasionar confusão mental, retenção urinária e visão embaçada 
201
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
como efeitos adversos. O biperideno é uma referência para o tratamento dos sintomas extrapiramidais, 
e a dose prescrita está relacionada com a do neuroléptico utilizado. Os sintomas extrapiramidais são 
causas importantes da não adesão do paciente ao tratamento psiquiátrico.
7.2.5 Anticonvulsivantes
Os fármacos anticonvulsivantes (antiepiléticos) são usados no tratamento da epilepsia. O objetivo 
do tratamento farmacológico dessa condição é propiciar a melhor qualidade de vida possível para o 
paciente, pelo alcance de um adequado controle de crises, com um mínimo de efeitos adversos.
A epilepsia é um distúrbio crônico caracterizado por episódios recorrentes nos quais o cérebro está 
sujeito a descargas excessivas anormais (convulsões) em uma população de neurônios do SNC.
 Observação
Não se deve confundir convulsão com epilepsia. A convulsão é a 
descarga neuronal excessiva, de caráter isolado e sem característica 
repetitiva (episódio único). A epilepsia caracteriza-se por descarga neuronal 
excessiva de repetição.
Há diferentes tipos de epilepsia. A crise focal (também referida como parcial), apresenta foco restrito 
a uma (unifocal) ou mais (multifocal) regiões cerebrais. Pode ser uma crise desperceptiva (com perda da 
consciência) ou perceptiva (com preservação da consciência). Por fim, classifica-se qual a manifestação 
sintomática (motora versus não motora). Se motora, pode ser clônica, tônica, atônica etc. Se não 
motora, cognitiva, sensorial, entre outras. Nas epilepsias focais, as crises epilépticas iniciam de forma 
localizada numa área específica do cérebro, e suas manifestações clínicas dependem do local de início e 
da velocidade de propagação da descarga epileptogênica.
A crise generalizada implica atividade elétrica alterada por todo o encéfalo, com consciência não preservada. 
Pode ser generalizada e focal, motora e não motora. Se motora, pode envolver movimentos tônicos, clônicos, 
atônicos etc. Se não motora, por vezes é chamada de “crise de ausência”. As crises generalizadas manifestam-se 
por crises epilépticas cujo início envolve ambos os hemisférios simultaneamente. As crises de ausência, as 
crisesmioclônicas e as crises tônico-clônicas generalizadas são seus principais exemplos.
A determinação do tipo específico de crise é importante, uma vez que seus mecanismos de geração 
e propagação diferem para cada situação, e existem anticonvulsivantes apropriados para a reversão de 
cada tipo de crise. Portanto, a escolha do medicamento é orientada pelo tipo de convulsão.
Fármacos anticonvulsivantes
Os anticonvulsivantes são classificados em clássicos (mais antigos) ou em mais recentes. Os 
anticonvulsivantes mais recentes geralmente são mais bem tolerados e têm uma faixa terapêutica mais 
ampla que os anticonvulsivantes clássicos.
202
Unidade III
Todos os anticonvulsivantes têm efeitos colaterais dependentes da dose no SNC, como sonolência e 
náusea, mas alguns agentes têm efeitos colaterais mais específicos (por exemplo, hiperplasia gengival 
causada pela fenitoína).
Além de sua importância na terapia antiepilética, os anticonvulsivantes também são usados no 
tratamento da dor (por exemplo, carbamazepina ou gabapentina como coanalgésicos) ou como 
estabilizadores de humor nos distúrbios bipolares (valproato).
O quadro a seguir descreve os principais anticonvulsivantes, seus mecanismos de ação e principais 
indicações terapêuticas.
Quadro 10 – Principais anticonvulsivantes
Fármaco Mecanismo de ação Principais usos terapêuticos
Ácido valproico/
Valproato de sódio
Provável:
Inibição da GABA transaminase (enzima que 
metaboliza o neurotransmissor inibitório GABA)
Bloqueio de canais de sódio
Tratamento de primeira linha a longo 
prazo para crises generalizadas tônico-
clônicas, convulsões parciais (focais), crises 
de ausência e convulsões mioclônicas. 
Também é utilizado no tratamento do 
transtorno bipolar
Carbamazepina
Provável:
Estabilização da membrana do nervo hiperexcitado
Inibição da descarga neuronal repetitiva, por 
bloqueio dos canais de sódio
Redução da propagação sináptica dos impulsos 
excitatórios glutamatérgicos
Tratamento de primeira linha para crises 
generalizadas e focais tônico-clônicas e 
como tratamento de primeira linha da 
neuralgia do nervo trigêmeo
Etossuximida
Provável:
Inibição dos canais de cálcio do tipo T
Crises de ausência
Fenitoína
Provável:
Bloqueio de canais de sódio
Convulsões tônico-clônicas e profilaxia do 
estado de mal epilético. Raramente usada 
para tratamento prolongado de convulsões 
focais
Diazepam
(benzodiazepínico)
Ligação ao receptor GABAA, com consequente 
aumento da afinidade do GABA por esse receptor e 
aumento da resposta mediada por ele
Tratamento de primeira linha para o estado 
de mal epiléptico
Lamotrigina
Atua principalmente como bloqueador dos canais 
de sódio e bloqueador de canais de cálcio do tipo L, 
N e P
Possui fraco efeito sobre o receptor serotoninérgico 
5HT-3
Tratamento de primeira linha para terapia 
prolongada de crises focais, de segunda 
linha para crises generalizadas e crises de 
ausência e como estabilizador de humor 
para tratamento do transtorno bipolar
Fenobarbital
(barbitúrico)
Ligação ao receptor GABAA, com consequente 
aumento do tempo de abertura do canal de cloreto 
induzida pelo GABA
Prevenção de convulsões em indivíduos 
com epilepsia ou crises convulsivas de 
outras origens. Eficaz especialmente em 
crises generalizadas tônico-clônicas e 
convulsões focais
Gabapentina
Provável:
Bloqueio dos canais de cálcio dependentes de 
voltagem (tipo T e tipo L) nos neurônios centrais
Tratamento de segunda linha para 
convulsões focais
203
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Fármaco Mecanismo de ação Principais usos terapêuticos
Vigabatrina
Provável:
Inibição da GABA transaminase (responsável pela 
degradação do GABA) 
Crises focais refratárias
Topiramato
Bloqueio dos canais de sódio, potencialização da 
ação do GABA, redução da atividade excitatória 
do glutamato, inibição dos canais de cálcio de alta 
voltagem e inibição da anidrase carbônica no SNC.
Crises epilépticas tônico-clônicas focais e 
generalizadas e na profilaxia da enxaqueca 
em alguns pacientes
7.2.6 Antiparkinsonianos
A doença de Parkinson é uma condição neurodegenerativa do sistema nervoso central, crônica 
e progressiva. A etiologia e a patogênese não são completamente compreendidas. O tratamento 
farmacológico da doença de Parkinson é predominantemente focado no controle dos sintomas motores.
O distúrbio do movimento da doença de Parkinson ocorre em grande parte devido à perda seletiva de 
neurônios dopaminérgicos na substância negra, com consequente depleção de dopamina no estriado. Os 
fármacos utilizados no tratamento da doença de Parkinson visam substituir essa dopamina no estriado. 
Isso pode ser alcançado através de fármacos que são metabolizados em dopamina, ou que ativam o seu 
receptor ou que impedem a quebra da dopamina endógena. Não existe um padrão único de estratégia 
de tratamento, com regimes de medicação adaptados a cada paciente, com base na gravidade e natureza 
temporal de seus sintomas, bem como nos efeitos colaterais que eles experimentam.
A dopamina é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica e deve ser produzida dentro 
do sistema nervoso central para atuar no estriado. É sintetizada principalmente nos neurônios 
dopaminérgicos (neurônios produtores de dopamina) no cérebro, com pequenas quantidades também 
sendo produzidas na medula das glândulas suprarrenais.
Na via biossintética clássica da dopamina, o precursor metabólico direto é a L-di-hidroxifenilalanina 
(levodopa ou L-dopa) sintetizada diretamente da tirosina (um aminoácido não essencial) ou 
indiretamente da fenilalanina (um aminoácido essencial). A via clássica da biossíntese da dopamina 
foi abordada no tópico Neurotransmissores autonômicos: biossíntese e biotransformação. Além 
disso, em condições específicas, a dopamina também pode ser sintetizada por uma via menor, na qual a 
L-tirosina é convertida em p-tiramina, com subsequente hidroxilação em dopamina pela enzima CYP2D6 
(citocromo P450 2D6) encontrada na substância negra do cérebro humano.
A dopamina é metabolizada após a recaptação para neurônios dopaminérgicos ou células da glia. 
Sofre desaminação oxidativa, catalisada pela enzima monoamina oxidase (MAO), conforme descrito 
anteriormente (no tópico Neurotransmissores autonômicos: biossíntese e biotransformação). 
Alternativamente, a dopamina é metabolizada em 3-metoxitiramina por COMT, que por sua vez 
é convertida em 3-metoxi-4-hidroxiacetaldeído pela MAO. A aldeído desidrogenase, mencionada 
anteriormente, converte isso em HVA, que é excretada na urina.
204
Unidade III
Fármacos usados no tratamento da doença de Parkinson
Atualmente, não existem medicamentos modificadores da doença de Parkinson, de forma que os 
tratamentos utilizados podem oferecer alívio sintomático significativo dos sintomas motores, mas 
oferecem pouco benefício clínico em termos das manifestações não motoras da doença. É prática 
comum atrasar o início do tratamento até que os sintomas do paciente se tornem preocupantes, para 
reduzir o impacto de efeitos adversos.
A base do tratamento atual da doença de Parkinson são as preparações à base de levodopa (L-dopa). 
Como descrito anteriormente, a dopamina em si é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica 
e não pode ser usada como tratamento. Por outro lado, o precursor da dopamina, levodopa, é capaz 
de atravessá-la e, portanto, é administrada como terapia. Após absorção e passagem pela barreira 
hematoencefálica, a levodopa é convertida no neurotransmissor dopamina pela enzima dopa 
descarboxilase. É prática comum que os pacientes iniciem uma dose baixa de levodopa, com a dose 
sendo titulada com base na resposta do paciente ao tratamento, equilibrada contra os efeitos adversos 
experimentados. Geralmente, o efeito clínico da levodopa é percebido rapidamente e pode durar várias 
horas, principalmente nos estágios iniciais da doença. No entanto, à medida que a doença se torna mais 
avançada, o efeito do fármaco geralmente desaparece após períodos mais curtos, sendonecessário o 
aumento da frequência da dosagem.
A levodopa, embora eficaz, apresenta efeitos colaterais significativos que constituem uma parte 
importante da doença vivenciada pelo paciente, particularmente em quadros avançados. Alguns de seus 
efeitos adversos resultam da conversão de levodopa em dopamina fora do SNC (conversão periférica). 
Esses efeitos são minimizados através da associação desse fármaco com inibidores periféricos da dopa 
descarboxilase, conforme discutiremos adiante. O uso prolongado pode resultar em complicações 
motoras significativas, incluindo discinesias e graves flutuações motoras. Outros efeitos adversos 
importantes incluem distúrbios gastrointestinais, como náusea e vômito, e hipotensão ortostática. 
Características neuropsiquiátricas, incluindo ansiedade e alucinações, podem ocorrer devido ao aumento 
da neurotransmissão dopaminérgica nas regiões mesolímbica e mesocortical, mimetizando um quadro 
semelhante à esquizofrenia.
 Observação
Em relação à neurotransmissão dopaminérgica, a esquizofrenia e o 
Parkinson apresentam características opostas: a primeira é caracterizada 
pelo aumento dos níveis de dopamina e a segunda pela diminuição.
Para reduzir seus efeitos colaterais periféricos, a levodopa é administrada em combinação com 
inibidores da dopa descarboxilase, como a benserazida e a carbidopa. Esses compostos não atravessam a 
barreira hematoencefálica e impedem seletivamente a conversão periférica de levodopa em dopamina, 
reduzindo assim os efeitos adversos na periferia. As associações mais frequentemente prescritas são 
carbidopa/levodopa e benserazida/levodopa.
205
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Os agonistas dos receptores de dopamina ativam os receptores dopaminérgicos na via 
nigroestriatal e, assim, restabelecem o movimento. Esses fármacos, que incluem os derivados do ergot 
(bromocriptina e cabergolina) e os não derivados do ergot (apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina), 
são frequentemente prescritos como terapia inicial para a doença de Parkinson, principalmente em 
pacientes mais jovens. Essa abordagem permite um atraso no uso da levodopa, o que pode reduzir o 
impacto das complicações motoras problemáticas discutidas anteriormente.
Alguns estudos pré-clínicos e de imagem sugeriram que os agonistas de receptores da dopamina 
podem possuir propriedades antioxidantes e levar à redução da perda de neurônios dopaminérgicos, 
embora não haja evidências convincentes de que esses fármacos ofereçam um efeito modificador 
da doença.
Os inibidores da MAO-B (selegilina e rasagilina) inibem a biotransformação da dopamina após sua 
recaptação neuronal, o que resulta na preservação dos níveis de dopamina endógena. Seu uso alivia 
os sintomas motores em pacientes com doença de Parkinson e, como os agonistas da dopamina, eles 
podem ser usados como uma opção inicial de tratamento, para atrasar a necessidade de terapia com 
levodopa. Os inibidores da MAO-B também podem ser utilizados em combinação com preparações à 
base de levodopa, para permitir uma redução na sua dose.
Os inibidores da COMT (entacapona e tolcapona) também preservam os níveis endógenos 
de dopamina, reduzindo sua degradação após recaptação pelos tecidos-alvo. Esses fármacos são 
predominantemente usados como terapia adjuvante à levodopa, prolongando sua duração de ação e 
aumentando sua meia-vida e sua distribuição. A entacapona, por exemplo, é frequentemente usada 
em uma preparação combinada, juntamente a carbidopa e levodopa. No entanto, essa associação pode 
resultar em amplificação dos efeitos adversos induzidos pela levodopa, o que requer a diminuição da 
sua dose.
Todos os fármacos discutidos até agora aumentam a atividade dopaminérgica no estriado. Há, no 
entanto, um pequeno número de fármacos utilizados no tratamento da doença de Parkinson que atuam 
através de mecanismos não dopaminérgicos. Uma dessas classes de fármacos são os anticolinérgicos.
Os anticolinérgicos de ação central (benzotropina, orfenadrina, prociclidina e triexifenidil e 
biperideno) são antagonistas dos receptores muscarínicos que reduzem a neurotransmissão colinérgica 
no sistema nervoso central. Embora seu papel seja limitado e sejam prescritos com pouca frequência, 
eles podem oferecer algum benefício em melhorar a rigidez e o tremor na doença de Parkinson. 
A perda de neurônios dopaminérgicos resulta em perturbação do equilíbrio normal entre dopamina e 
acetilcolina no cérebro, e os medicamentos anticolinérgicos podem levar à restauração e à manutenção 
do equilíbrio normal entre esses dois neurotransmissores (veja a figura a seguir).
206
Unidade III
Neurônio ACh 
estimulante
Neurônio DA 
inibitório
Neurônio GABA 
inibitório
Substância 
negra
Neurônio
Neoestriado
Neurônio
Conexões ao músculo 
através do córtex motor 
e da medula espinal
1. Devido à morte celular, 
ocorre menor liberação de 
dopamina no neoestriado
2. A perda do efeito inibitório 
da dopamina resulta em maior 
produção de acetilcolina 
que inicia uma sequência 
de sinalização anormal, 
comprometendo a motilidade
Figura 78 – Envolvimento da neurotransmissão colinérgica na doença de Parkinson
Quando são utilizados anticolinérgicos, isso geralmente é feito em combinação com a levodopa 
e com os outros medicamentos mencionados anteriormente. Geralmente são evitados em pacientes 
idosos ou com problemas cognitivos, devido ao aumento do risco de confusão mental.
O biperideno é um anticolinérgico utilizado no tratamento do parkinsonismo medicamentoso 
(induzido por neurolépticos), pois, nesse caso, não é recomendado se aumentar a neurotransmissão 
dopaminérgica, sob o risco do retorno dos sintomas da esquizofrenia.
Inicialmente, a amantadina foi desenvolvida como um fármaco antiviral para o tratamento da 
gripe, mas posteriormente foi usada para o tratamento da doença de Parkinson. Pode ser usado no 
tratamento de rigidez, tremor de repouso e, às vezes, fadiga, e pode oferecer uma melhora de curta 
duração nos sintomas. Também pode permitir o uso de uma dose mais baixa de levodopa, reduzindo o 
risco de discinesia. Entretanto sua propriedade mais útil provavelmente é o fato de poder ser utilizada 
para limitar a gravidade das discinesias induzidas por levodopa.
Não se sabe o mecanismo exato da amantadina que justifique seu efeito antiparkinsoniano, 
mas há evidências que a amantadina atua como um antagonista fraco do glutamato no receptor 
N-metil-D-aspartato (NMDA).
7.2.7 Tratamento da doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo relacionado à idade, progressivo e 
irreversível, caracterizado por comprometimento cognitivo e de memória, e é a causa mais comum de 
demência em idosos.
A maioria das pessoas com doença de Alzheimer (mais de 95%) tem de forma esporádica ou 
de início tardio, uma doença multifatorial na qual fatores ambientais e predisposição genética 
contribuem para a patologia. A outra forma da doença de Alzheimer, familiar ou de início precoce, 
corresponde a menos de 5% da população com a doença e é devida a mutações em qualquer 
207
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
um dos três genes a seguir: (a) o gene da proteína precursora amiloide (APP) no cromossomo 21, 
(b) o gene da presenilina 1 (PSEN-1) no cromossomo 14 e (c) o gene da presenilina 2 (PSEN-2) no 
cromossomo 1.
A classificação da doença de Alzheimer é baseada em critérios clínicos, incluindo histórico médico, 
exame físico, exames laboratoriais, exames de imagem e avaliação neuropsicológica.
As características neuropatológicas de ambas as formas do Alzheimer são caracterizadas pelo 
acúmulo extracelular anormal de peptídeo β-amiloide em placas amiloides e proteína tau agregada 
em emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFTs). Existem dados epidemiológicos, clínicos e 
experimentais que sustentam várias hipóteses de patogênese da doença de Alzheimer: (1) a hipótese 
da cascata de amiloide propõe que o acúmulo de Aβ como placas neuríticas, placas difusas ou formas 
oligoméricas no cérebro