ANTIDEPRESSIVOS

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ANTIDEPRESSIVOS:
· ** BRUTON, L. L. col. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. 13. Porto Alegre AMGH 2012. Cap. 15 – Tratamento farmacológico da depressão e ansiedade. 
· ** Bertram G. Katzung Org.: Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023. Capítulo 30 – Fármacos antidepressivos. 
· ** Barbara G. Wells – Org. - Manual de farmacoterapia. 9. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2016. Seção 13 – Transtornos Psiquiátricos - Capítulo 68 – Transtornos Depressivos. 
· ** STAHL, Stephen M. Psicofarmacologia : bases neurocientíficas e aplicações práticas. 4. Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2014. Capítulo 7. 
· ** David E. Golan, Armen H. Tashjian Jr.; Ehrin J. Armstrong; April W. Armstrong Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021. cap. 14.
SINAPSE:
· A resposta da serotonina muda de acordo com o receptor que ela se liga, pós, pré sináptico 
· A fibra pré recebe e é comandada por outras fibras (interneuronios) e esses são controlados por outras fibras, e assim vai indo 
· Dependendo da área do SNC teremos diferentes controle das fibras
· De uma forma geral as fibra spre glutamatergicas vao estimular as fibras que estão inervando para liberar algo 
· Glutamato é o neurotransm. excitatório do SNC
· A fibra gabaergica inibe para diminuir a liberação de neurotransmissores 
· Mas teremos outras fibras, adrenérgicas, dopaminérgica, serotoninérgica...
Regulação pré-sináptica da neurotransmissão de serotonina e norepinefrina
· O neurotransmissores são produzidos no corpo do neurônio ou no botão axônico, armazenados em vesículas e liberados pela exocitose
· Quando falamos em depressão-hipótese bioquímica- é explicada pela infunciap monaminergica (poucas monoaminas-catecolaminas). Hoje a depressão é explicada por esse conceito
· Ordem de importância (hipofunção): serotoninérgica (mais significativa), noradrenérgica (pcts que não tem energia), dopaminérgica (menor proporção)
· Ou esta produzindo pouco neurotrans. ou o mais importante: pequena arvore dendrítica. Quanto maior a arvore dendrítica menor qnt de neurotransmissores par ativar a resposta 
· Plasticidade neural: fazer as ramificações da arvore dendrítica 
· Depende de transcrição genica, não é fácil de ser feita 
· Receptor 5HT2, qnd serotonina ativa esse receptores ela desencadeia sensações no corpo: bem estar, e além disso no citosol da cel. São sintetizados ptn que vão no núcleo das células p aumentar a transcrição genica do BDNF (fator de crescimento neural), que é um sinalizador autocrino e paracrino, ou seja pode ativar neurônios próximos ou receptores presentes na própria fibra nervosa 
· Quem tem boa resiliência tem boa arvore dendritica. Se não tem BDNF as ptns são degeneradas. Quanto mais BDNF maior é a arvore
· Fisiológico normal: fibra pre libera nrts, que se encaixa no receptor na fibra pós, e a grande maioria é recaptado e guardado pra próxima despolarização
· Em pessoas com um a hipofunção, pouca serotonina, pouca arvore dendritica. Os antidepre. Atuam como bloqueadores dos transportadores (SERT-transpo. De serotonina, NAT-transp. de noradrenalina e DAT- transpo de dopamina)
· A fibra nervosa se autorregula 
· heteroreceptores
· Autoreceptores sempre da fibra que esta liberando o próprio neurotransmissores 
· Da via serotoninérgica, ela é recaptada pelo SERT mas qnd libera mt serotonina ela mesma ativa receptores do tipo autorreceptores especificamente os do tipo 5HT1 serão sempre receptores inibitórios (pq estão acoplados a uma proteína G inibitória) 
· Os recept 5HT1 tb estão nas fibras pós (em menor qnt) por isso a serotonina tem a propriedade de acalmar 
· Bloqueia a vesícula para liberar menos neurotransmissores
· A qnt de serotonina tem hora qe tem bastante e outras tem pouco, pq vai inibindo a liberação pela alta qnt 
· Qnd usa o atidepre da o aumento mas logo depois diminui muito 
· Os receptores autorregulatorios costumam ser pouco estimulados sem o uso de medicamentos, pq não temos mt liberação de serotonina. No geral são receptores pouco ativados 
· Temos milhares de autorreceptores, pq qlq extra já será ativado para diminuir 
· Como soa pouco ativados, qnd começam a ser mt ativados eles sofrem a dessemssibilização (param de responder), pois estão sendo mt estimulados. A medida que para de responde eles serão degradados (invaginados) 
· Receptores 5HT2 serão sempre excitatórios, ativando a síntese de BDNF e eventos intracelulares
· Quando temos mt serotonina e mts receptores, estimulamos demais os receptores pós sinápticos eles tb excitarão demais as células, entrando em colapso, não consegue ter a prod de BDNF satisfatória, e pra se defender ela vai invaginar esses receptores (dall regulation)
· Imaginação dos receptores pós-sinápticos, para fazer um equilíbrio da excitabilidade da fibra pós 
· Os receptores autoregulatorios dessensibilizam (param de funcionar e as células reciclam), na fibra pós a cel esta sendo mt estimulada. 
· Pq o antidepre leva tantos dias pra fazer efeitos? Pq depende da dessensibilização e da invaginação dos receptor autorregulatoria, para que consiga liberar uma qnt efetiva de serotonina (20-30 dias) 
· Se estamos diante de um pct potencialmente suicida não é pq ele começou o antidepre hj que ele estará fora do risco. Isso significa que na prescrição precisa de cuidador com vigilância d e24h. damos antipsicotico junto que fara diminuição de motivação e alteração emocional severa (torna o cpt amotivado-vira um zumbi)
· Não pode parar o tto pq o queremos é transcrição genica, fazer arvore sináptica grande. Hoje não existe tto em menos de 12 meses. Maioria dos casos: 24-36 meses
· E nesse meio tempo instituir mudança na vida da pessoa 
· Sempre os pct que tem recaída é mt mais difícil de tto.
· O antidepre reduz libido em homens mais do que mulheres. 
· No homem: tem dificuldade d éter libido, ereção e atraso na ejaculação (antidepre é a primeira escolha pra tto de ejaculação precoce)
· Principal abandono da terapêutica 
· Se parar de tomar do nada? Não terá mais o antidepre, a serotonina liberada a maioria é recaptada. Pouco neurt. E pouco receptores pct fica muito ruim 
· Dor no peito, sintomas gripais, suicídio (princip. Em jovens) boa parte das pessoas que tentaram suicídio é pq interromperam abruptamente 
· Tem que fazer desmame para re-expressar o receptores de maneira lenta e gradual. Pct fica bom se ele fez uma arvore sináptica boa. 
· Os neurônios precisam estar altamente nutridos para se manter saudáveis. B1, B6 e B12
· B1 (tiamina-necessária pra prod de ATP) e B12 (bainha de mielina-síntese)
· A B1 sempre que a gente bebe mais dias ficamos necessitário de tiamina. Sempre quando bebemos precisamos suplementar tiamina (se não as fibras neuronais ficam paralisadas) 
· Pra prod serotonina precisamos do triptofano (aa essencial-dieta, grão, derivados animais). Naradrenalina tirosina (prod de vários outros aa)
· Para isso precisamos ter boa absorção (evitar uso de IBPs), o uso de IBP de forma crônica esta relacionado com problemas mentais 
mecanismo e classificação do 5-HT receptor
· Teremos tanta serotonina que estimulara o recep 5ht3 no tronco encefálico causando náuseas e vômitos 
não sera cobrado o tipo A e B
· Os receptores 5-HT1A e 5-HT1B são receptores inibitórios acoplados a Gi/o que estão localizados em todo o cérebro 
· 5ht1b esta mais presente nos dendritos (mas tb tem em outro locais)
· 5ht1a esta mais presente nos dendritos pós sinápticos 
· Os receptores 5-HT1A são somatodendríticos, enquanto os receptores 5-HT1B estão localizados nos terminais axônicos. 
· A ativação de qualquer um dos receptores causa diminuição da liberação do neurotransmissor; no entanto, a ativação do receptor 5- HT1A causa hiperpolarização, levando à diminuição do disparo, enquanto os receptores 5-HT1B inibem os canais de cálcio controlados por voltagem no terminal pré-sináptico.
· Se é 5ht1 da fibra pré autorregulatório
· 5ht1 da fibra pós diminui a excitabilidade da cel.
Fisiopatologia da DepressãoMaior
· A hipótese monoaminérgica da depressão sugere que a depressão está relacionada com uma deficiência na quantidade ou na função da serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) e dopamina (DA) corticais e límbicas. 
· A hipótese neurotrófica: BDNF- fatores de crescimento dos nervos, atua na regulação da plasticidade neural, resiliência e neurogênese. Os dados sugerem que a depressão está associada a uma perda do suporte neurotrófico, e que as terapias antidepressivas efetivas aumentam a neurogênese e a conexão sináptica nas áreas corticais, como o hipocampo.
· Activity-dependent BDNF hypothesis of depression. Increased neuronal activity, induced by an enriched environment (e.g., physical exercise, mental stimulation with learning exercise and sensory input, and social interactions) and/or medication up-regulates BDNF expression in the hippocampus and cortex. This, in turn, increases neuronal activity and this positive feedback loop can maintain an active mind state. In contrast, any disruption in BDNF expression, caused by epigenetic regulation processes, stress, and/or reduced neuronal activity, would lead to decreases in neuronal activity and activity-driven BDNF expression. This vicious cycle of decreased neuronal activity and reduced BDNF expression may cause depression.7
· Boa parte das pessoas ansiosas desenvolvem quando de depressão 
· O cortisol inibe a síntese de BDNF
Plasticidade neuronal
Neurotrophic Mechanisms in Depression 
· The panel on the left shows a normal hippocampal pyramidal neuron and its innervation by glutamatergic, monoaminergic, and other neurons. 
· Its regulation by BDNF (derived from hippocampus or other brain areas) is also shown. Severe stress causes several changes in these neurons, including a reduction in their dendritic arborizations, and a reduction in BDNF expression (which could be one of the factors mediating the dendritic effects). The reduction in BDNF is mediated partly by excessive glucocorticoids, which could interfere with the normal transcriptional mechanisms (e.g., CREB) that control BDNF expression. 
· Antidepressants produce the opposite effects: they increase dendritic arborizations and BDNF expression of these hippocampal neurons. The latter effect appears to be mediated by activation of CREB through the types of pathways. By these actions, antidepressants may reverse and prevent the actions of stress on the hippocampus and ameliorate certain symptoms of depression.
· The neurotrophic (stress) hypothesis of depression. 
· Panel A: A combination of stress, genetics and environmental factors result in increased activation of the hypothalamic-pituitary axis, and chronic elevations in cortisol. 
· Panel B: Chronic elevations of cortisol down-regulate the expression of multiple glucocorticoid-sensitive genes, including BDNF. 
· Panel C: Reductions in BDNF result in neuronal atrophy and decreased synaptic density (Duman & Aghajanian, 2012). Decreased BDNF levels and increased cortisol levels are believed to cause the reduced size of the hippocampus (a brain region involved in memory & mood control) and increased size of the pituitary and adrenal glands. 
· BDNF: Brain-derived neurotrophic factor. Open Access Library Journal, 2019, BrainDerived Neurotrophic Factor—Major Depressive Disorder and Suicide
· Arvore dendrítica de pct depressivo pobre em dendritos
· Queremos uma árvore dendrítica rica no pós tto
· Atividade física endorfinas serotonina 
· a atividade física tem reposta mais rápida de crescimento da arvore, podendo diminuir mais a dose e encurtar a retirada do medicamento 
· Atividades prazerosas, precisa ser feito durante o tto se não, não haverá melhora 
· Neurotrophic hypothesis for antidepressant action. 
· Panel A: Timeline of events involved in mediating a therapeutic response to antidepressant therapy. Antidepressants rapidly elevate synaptic levels of monoamines. Over several weeks, an upregulation in the expression of BDNF produces an increased growth of neurons and upregulation of biochemical pathways involved synaptic transmission, resulting in a reversal of depressive symptoms. 
· Panel B: Antidepressants produce a rapid increase in synaptic levels of serotonin & norepinephrine, which stimulate cAMP response element-binding protein (CREB) through different converging signal transduction pathways. CREB stimulation upregulates the expression of BDNF which causes increased neuronal growth and plasticity (as illustrated in Panels C & D). Psychotherapy may produce similar &/or complementary effects by stress reduction, which can reduce cortisol levels.
Several antidepressant treatments aimed to increase brain-derived neurotrophic factor with heterogeneous results.
· Eletroconvulsoterapia para casos graves e refratários, assim como a quetamina 
Tratamento Farmacológico
· Os antidepressivos são efetivos no tratamento das depressões moderadas e graves, quer melhorando os sintomas (resposta), quer eliminando-os (remissão completa), porém não diferentes de placebo em depressões leves. 
· Uma revisão sistemática de tratamento antidepressivo em transtorno depressivo associado com doença física mostrou taxas de resposta semelhantes. 
· Os diferentes antidepressivos têm eficácia semelhante para a maioria dos pacientes deprimidos, variando em relação ao perfil de efeitos colaterais e potencial de interação com outros medicamentos.
· É particular de cada pessoa
· Ex: Fluoxetina há 10 dias vomito, se trocar por sertralina pode parar o vomito
· A disfunção sexual tem relação com o aumento da serotonina não adianta trocar de medicamento, com exceção da bupropiona que não mexe tanto na disfunção sexual
· As metanálises sobre efeitos colaterais no uso agudo de antidepressivos têm se concentrado na comparação entre os inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS) e os tricíclicos. O uso de ISRS está associado com menor índice de abandono de tratamento comparado com os tricíclicos. 
· A prescrição de antidepressivos está associada com diminuição do risco de suicídio. 
· Consultas com frequência semanal no início do tratamento estão associadas a maior adesão e melhores resultados em curto prazo. 
· A resposta ao tratamento agudo com antidepressivo é observada entre 2-4 semanas após o início do uso; contudo o início da resposta costuma ocorrer na primeira semana.
· Estratégias para pacientes que não respondem ao tratamento : 
· Aumento de dose; 
· Potencialização com lítio; 
· Associação de antidepressivos; 
· Troca de antidepressivo; 
· eletroconvulsoterapia (ECT); 
· Associação com psicoterapia. 
· A chance de que um próximo tratamento antidepressivo funcione decresce a cada nova tentativa que falha. 
· O planejamento de um tratamento antidepressivo envolve a fase aguda, de continuação (4-6 meses) e de manutenção (pacientes com chance de recorrência). 
· A suspensão abrupta de medicações antidepressivas está associada ao aparecimento de sintomas de descontinuação.
· Sempre começamos com a menor dose efetiva e se der refratários aumentaremos a dose 
· Podemos associar ais de 1 antidepre. 1 mais excitatório pela manha e outro que tem efeito adverso no período noturno (EA sonolência) 
· Na troca de antidepressivo é comum trocar a classe. Quando temos falha terapêutica precisamos trocar de classe, mas já tem na literatura que trocar por outros da mesma classe já tem resposta efetiva (mas é mt inicial ainda)
· Quando temos que suspender pelo EA mantemos a classe e trocamos de fármaco 
Mecanismo de Ação dos Antidepressivos
· A figura ilustra um neurônio serotoninérgico (5HT) em um paciente deprimido. Na depressão, o conceito é de que o neurônio de 5HT apresenta deficiência relativa do neurotransmissor 5HT. Além disso, o número de receptores de 5HT está suprarregulado, inclusive os autorreceptores 5HT1A pré-sinápticos e os receptores de 5HT pós-sinápticos.
· Quando se administra um ISRS, ele bloqueia imediatamente a bomba de recaptação de serotonina. Todavia, isso provoca elevação significativa de serotonina na área somatodendríticado neurônio serotoninérgico (ativação de autorreceptores) e também nos terminais axônicos (receptores 5HT).
· A consequência do aumento da serotonina na área somatodendrítica do neurônio serotoninérgico (5HT), consiste na dessensibilização ou na infrarregulação dos autorreceptores 5HT1A somatodendríticos (círculo vermelho).
· Uma vez infrarregulados os receptores somatodendríticos, ocorre aumento na liberação de 5HT no terminal axônico (círculo vermelho). Esse retardo resulta do tempo necessário para que a 5HT somatodendrítica infrarregule os receptores 5HT1A e ative o fluxo de impulsos neuronais no neurônio 5HT – explica porque os antidepressivos não aliviam imediatamente a depressão.
· Após os ISRS bloquearem a bomba de recaptação [SERT], e aumentarem a concentração de serotonina (5HT), observa-se as respostas antidepressivas. A etapa final consiste na dessensibilização dos receptores pós-sinápticos de 5HT. Essa dessensibilização pode mediar a redução de alguns efeitos colaterais conforme a tolerância se desenvolve.
· Todos os ISRS compartilham a mesma característica farmacológica importante: a inibição seletiva e potente da recaptação de serotonina, também conhecida como inibição do transportador de serotonina ou SERT.
· Efeitos intracelulares mediados pelos antidepressivos após o aumento de neurotransmissores ativarem receptores póssinápticos: diminuição da síntese de receptores de neurotransmissores, aumento da síntese de vários fatores neurotróficos, como o BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) – plasticidade neural e neurogênese.
· Retirada abrupta do fármaco – síndrome de abstinência ou de retirada. Infrarregulação dos receptores pós-sinápticos e baixa concentração de serotonina na fenda sináptica.
SELEÇÃO DO ANTIDEPRESSIVO
· A opção por tratamento medicamentoso é influenciada pela gravidade e apresentação dos sintomas, presença de comorbidades clínicas e preferência do paciente. 
· A escolha do AD baseia-se em alguns fatores: 
· ** Perfil de efeitos adversos, segurança e tolerabilidade. 
· Cardiopata, HAS venlafaxia, desvenlafaxina aumentam um pouco da PA podendo causar crise hipertensiva 
· ** Resposta anterior individual ou em membros da família. 
· ** Preferência do paciente. 
· Se já fez ou já faz o tto. A importância é de adesão 
· ** Evidências disponíveis. 
· ** Custo do tratamento. 
· ** Apresentação clínica dos sintomas depressivos.
· Pct mais sonolento reposta mais adrenérgica fluoxetina, venlafaxina 
· Uma vez iniciado o tratamento, se após 4 a 8 semanas não houver pelo menos uma melhora moderada, deve-se reavaliálo, verificar a adesão, fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos. 
· Caso a resposta seja parcial, é mandatório otimizar o tratamento, aumentando a dose até a máxima permitida e tolerada. Diante de resposta insatisfatória ou ausente, as opções de manejo incluem: 
· ** Troca por outros AD - preferencialmente trocar a classe. 
· ** Associação de AD. 
· ** Potencialização com lítio ou tri-iodotironina (T3).
· ** Eletroconvulsoterapia
Dose e Tempo de Tratamento com Antidepressivos 
· O erro clínico mais comum que leva a uma tentativa malsucedida de um medicamento antidepressivo é o uso de uma dosagem muito baixa por um tempo muito curto. A menos que eventos adversos impeçam, a dosagem de um antidepressivo deve ser elevada ao nível máximo recomendado e mantida nesse nível por pelo menos 4 ou 5 semanas antes que a tentativa seja considerada infrutífera. 
· No entanto, se um paciente estiver melhorando clinicamente com uma dosagem baixa do medicamento, essa dosagem não deve ser aumentada a menos que a melhora clínica pare antes de o benefício máximo ser obtido.
Classificação dos Agentes Antidepressivos 
· ** Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) 
· Sempre a primeira classe que iremos utilizar (transtorno depressivo e de ansiedade)
· Eficazes e bom perfil de segurança 
· ** Inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) 
· ** Antidepressivos tricíclicos (ATCs ou ADTs) 
· ** Moduladores dos receptores 5-HT2 (trazodona, nefazodona, vortioxetina). 
· Classificação americana: vortioxetina (antidepre multimodal) pq tem vários recep
· ** Antidepressivos tetracíclicos e unicíclicos (mirtazapina, maprotilina, vilazodona, bupropiona) 
· Mirtazapina e maprotilina sonolência bloqueadores colinérgicos 
· ** IMAOS 
· Quase não utilizado
· ** Antagonistas de NMDA (escetamina)
· Uso hospt, quetamina e seu enantiomero puro 
· ** Moduladores GABAA 
· Não tem no BR só nos EUA, modulam os interneuronios para não bloqueares a liberação de serotonina 
· 5-HT: serotonina; NE: noradrenalina; DA: dopamina
· (classificação do katsung-2023, mais prox da americana)
FARMACOCINÉTICA
· Os antidepressivos compartilham várias características farmacocinéticas (Tabela 30-1). 
· A maioria apresenta absorção oral razoavelmente rápida, alcança concentrações plasmáticas em 2 a 3 horas, liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, sofre metabolismo hepático e apresenta depuração renal. 
· Entretanto, mesmo dentro das classes, a farmacocinética de cada antidepressivo varia de modo considerável conforme sexo, idade, interações medicamentosas.
· Escitalopram é o enantiomero puro do citalopram (parte mais pura) 
Inibidores Seletivos da Recaptação de 5-HT 
· Mecanismo de Ação: 
· Inibem seletivamente a recaptação de serotonina – potencializam a neurotransmissão serotoninérgica. 
· Farmacocinética: 
· Todos apresentam alta fixação plasmática. Fluoxetina tem metabólito ativo – ação prolongada. Fluoxetina, paroxetina - diminuem o seu próprio metabolismo e de outros fármacos por inibirem sua metabolização (isoenzimas P450). 
· Sertralina e citalopram → cinética linear.
· Maioria causa insônia, mas em algumas pessoas que usam ISRS causa sonolência, precisando adm durante anoite. A insônia severa pode ser usada com BZD para tto da insônia 
· As pessoas tem que levar tudo da receita, não pode retirar aos poucos 
· A fluoxetina e a paroxetina são potentendo inibidores da cyp
· As interações mais comuns com os ISRSs são farmacocinéticas. Paroxetina e fluoxetina são potentes inibidores da CYP2D6 – cuidado ao associar com ATC. 
· A fluvoxamina, um inibidor da CYP3A4, pode causar elevação dos níveis de substrato dessa enzima administrados concomitantemente, como diltiazem, e induzir bradicardia ou hipotensão. 
· Outros ISRSs, como o citalopram e o escitalopram, são relativamente desprovidos de interações farmacocinéticas
· A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da cyp
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) 
· Fluoxetina (Prozac® 10,20 mg / 20-60 mg/dia) 
· Paroxetina (Pondera ® 10,15,20,25,30 mg / 10-60 mg/dia) 
· Sertralina (Zoloft ® 25,50,75,100 mg / 50-200 mg/dia) 
· Citalopram (Procimax® 20,40mg / 20-40 mg 1 x dia)
· Fluvoxamina (Luvox ® 100 mg / 100-300 mg/dia) 
· Escitalopram (Lexapro ® 10,20 mg / 10-20 mg 1 x dia) 
· Efeitos Adversos: 
· * náuseas, vômitos, diarreias, perda ou ganho de peso, insônia ou sonolência, disfunções sexuais (perda de libido, retardo na ejaculação), boca seca, agitação, reações dermatológicas.
· Mais comum ganho de peso
· Face de lua cheia 
· Grifado são os que possuem na AB
Diferentes Perfis Farmacológicos dos antidepressivos
· Embora os ISRS compartilhem do mesmo mecanismo de ação, cada paciente reage de maneira muito diferente a um ISRS em comparação com outro. Alguns pacientes apresentam uma resposta terapêutica a determinado ISRS e não a outro, enquanto outros pacientes toleram um ISRS e não outro. 
· Cada ISRS exerce outras ações farmacológicas secundárias além do bloqueio do SERT. Esses perfis de ligação secundários podem explicar as diferenças na eficácia e na tolerabilidade observadas em pacientes individuais. 
· Tais dados fornecem a base racional para que os médicos tentem mais de um desses agentes - “eles NÃO são todos iguais” ainda que o mecanismo principal de ação seja o mesmo.
· O mecanismo de ação central é a inibição da recaptação de serotonina, mas tem outrasações, causando respostas diferentes.
Fluoxetina (Prozac®): 
· Além de atuar como ISRS também exerce ações antagonistas de 5HT2C (Os receptores 5HT2C são póssinápticos e regulam a liberação tanto de dopamina quanto de noradrenalina). 
· O bloqueio dos receptores 5HT2C estimula a liberação de dopamina e de noradrenalina no córtex préfrontal e exerce ações pró-cognitivas, porém particularmente antidepressivas. 
· Na área do córtex pre frontal faz o controle das fibras adrenérgicas e dopaminérgicas 
· Assim, muitos pacientes, mesmo com a primeira dose, percebem que a fluoxetina produz um efeito energizante e de redução da fadiga, havendo também melhora na concentração e na atenção. 
· Esse mecanismo talvez seja mais apropriado para pacientes deprimidos que apresentam redução do afeto positivo, hipersonia, retardo psicomotor, apatia e fadiga. 
· Obs: pacientes com agitação, insônia e ansiedade podem ter o quadro agravado.
· Dos ISRS a fluoxetina é a que mais causa efeitos contrários ao de sonolência 
Sertralina (Zoloft®): 
· Inibição ISRS e inibição do transportador de dopamina (DAT) e a ligação aos receptores sigma-1 (σ1) 
· Efeito mais depressor, ação mais ansiolítica (por isso que algumas pessoas podem usar med. Da mesma classe para doenças diferentes)
· Indicado para pacientes com “depressão atípica” , o que melhora os sintomas de hipersonia, baixa energia e reatividade do humor. 
· As ações σ1 da sertralina não estão bem elucidadas, mas podem contribuir para seus efeitos ansiolíticos e, em particular, para seus efeitos na depressão psicótica e na depressão delirante, nas quais a sertralina pode ter efeitos terapêuticos vantajosos, em comparação com alguns outros ISRS.
Paroxetina (Aropax®): l
· Este ISRS é utilizado por muitos clínicos em pacientes com sintomas de ansiedade. A paroxetina tende a ser mais tranquilizante e, até mesmo, sedativa no início do tratamento. Talvez as ações anticolinérgicas leves da paroxetina contribuam para esse perfil clínico 
· A paroxetina também tem propriedades inibitórias fracas sobre o NAT (transportador de noradrenalina), que podem contribuir para sua eficácia na depressão, particularmente em doses altas. 
· A paroxetina inibe a enzima óxido nítrico sintase – pode contribuir para a disfunção sexual, em especial nos homens. 
· A paroxetina pode causar reações de abstinência súbita e severa se descontinuada abruptamente: acatisia, inquietação, sintomas gastrintestinais, tontura e formigamento.
· Dos ISRS a paroxetina é a que mais agrava a disfunção sexual por inibidor a oxido nitrase (nunca prescrever para homem)
Citalopram (Cipramil®, Proximax®): 
· Este ISRS (mistura enantiomêros R e S) mais tolerado. Tem ação anti-histamínicas leves (R) – recomendado para idosos. Entretanto, tem uma ação terapêutica um tanto inconsistente na menor dose, o que costuma exigir o aumento da dose para otimizar o tratamento. Todavia, o aumento da dose é limitado, em virtude do potencial de prolongamento do QTc. Todos esses achados sugerem que não seja adequado que o citalopram contenha o enantiômero R. 
Escitalopram (Lexapro®)(S - puro) 
· Menor dose já apresenta efetividade. O escitalopram é o ISRS, cujas ações farmacológicas são quase todas explicadas, mais provavelmente, pela inibição pura do SERT. O escitalopram é considerado, talvez, o ISRS mais bem tolerado (exceto quando desencadeia bocejar acentuado), com as menores taxas de interações medicamentosas mediadas por CYP.
· Os ISRS têm revolucionado a psiquiatria não somente em função de sua eficácia no tratamento da depressão, mas também devido à sua capacidade de aliviar outras desordens associadas a disfunções serotoninérgicas: 
· Ansiedade, 
· Obesidade, 
· Bulimia, 
· Agressão, 
· Síndromes obsessiva- compulsiva 
· Tensão pré-menstrual, 
· Ejaculação precoce 
· Distúrbios do estresse pós-traumático
· Constituem queixas comuns de pacientes usuários de fármacos ISRS, IRSN e ATCs: o retardo no orgasmo e a impotência orgásmica (anorgasmia).
· Qnd usamos antidepre (princip. ISRS) reduzimos a oferta de serotonina diminuindo o tromboxano A2) se combinado com anticoagulantes pode causar sangramentos. Esses med. Bloqueiam o trasnp de serotonina e com o tempo podemos ter diminuição da agregação plaquetaria 
CONSIDERAÇÕES GERAIS – ISRS
· ** Os ISRS partilham do mesmo mecanismo de ação, perfis terapêuticos e de tolerabilidade semelhantes → pacientes reagem de modo diferente a cada um dos fármacos deste grupo. 
· ** Segundo a experiência dos prescritores é de que alguns ISRS são mais bem tolerados e eficazes em determinadas situações que outros. 
· ** Também a nível do seu metabolismo pelo citocromo P450, os ISRS apresentam diferenças importantes, e que são determinantes do seu perfil de segurança e tolerabilidade
* Inibidores da recaptação de 5-HT/NE (IRSN) 
· *Venlafaxina (Efexor ® 37,5-150mg / 75-375mg/dia) 
· * Duloxetina (Cymbalta ® 30,60 mg / 60-120 mg/dia) 
· Mais pra dores neuropaticas
· * Desvenlafaxina (Pristiq® 50,100mg ) 
· A duloxetina e venlafaxina e seu metabólito ativo Odesmetilvenlafaxina são inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina. 
· Alteram a sensibilidade de receptores beta-adrenérgicos após dose única, diferente de outros antidepressivos que levam à dessensibilização desses receptores após doses repetidas. Podem ser utilizados para incontinência urinária. 
· Os efeitos adversos mais relatados são: cefaleia, náuseas, anorexia, tonturas, sonolência ou insônia, ansiedade, irritação, fadiga, xerostomia, alterações libido, hipertensão.
· Nenhum temos na rede de atenção básica 
· Venlafaxina e desvenlafaxina depressão e ansiedade (mas não é primeira linha pra ansiedade)
· Pensando em rede privada e pct mt de cama e sonolência esses são os de escolha 
· Hipertensão precisa ser avisado pra o pct
· Os inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN) combinam a inibição substancial do SERT produzida pelos ISRS com vários graus de inibição do transportador de noradrenalina (NAT). 
· Duloxetina (Cymbalta®): tratamento de diversas síndromes dolorosas – fibromialgia. 
· Venlafaxina (Efexor®): apresenta diferentes graus de inibição da recaptação de 5HT, em comparação com a recaptação de NA (desvenlafaxina (Pristiq®) – metabólito ativo tem maior potência de inibição sobre o receptor NAT). 
· Dados contraditórios: venlafaxina ou outros IRSN terem maior eficácia do que os ISRS na depressão maior. A venlafaxina também está aprovada para o tratamento de ansiedade. 
· EA raro e significativo: sudorese e elevação da pressão arterial.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
· Mecanismo de Ação 
· ATC bloqueiam a recaptação de aminas pelas terminações nervosas ao competirem pelo sítio de ligação da proteína transportadora, principalmente de NA e 5-HT, e em menor proporção para a DA. Bloqueio de receptores 5-HT1. 
· Uma das maiores desvantagens dos ATC tem sido a multiplicidade de ações farmacológicas: ações antimuscarínicas, anti-histamínicas e bloqueadora dos receptores -adrenérgicos que contribuem, exclusivamente, para a toxicidade destes fármacos. ATC além da síndrome serotoninérgica, bloqueio canais de sódio – toxicidade cardíaca
· Bloqu. M3 (boca seca), Bloq H1 (sono-sempre prescrito durante a noite)
· Se usado em excesso, faz efeito quinifica sinic (?) bloqueando canais de Na no musculo cardíaco, e não tem antidoto para isso. São considerados mais inseguros na sobredose
· ** imipramina (Tofranil ® 10,25 mg / 75-300 mg/dia) 
· ** clomipramina (Anafranil ® 10,25,75 mg / 75-250 mg/dia) 
· ** amitriptilina (Tryptanol ® 25,75 / 75-300 mg/dia) 
· ** nortriptilina (Pamelor ® 10,25,50,75 / 50-150mg/dia) 
· O mais usado pra depressão por parto, não passa pelo leito, possibilitando a amamentação
· GrifadoSUS, em algumas remamis tem imipramina 
· Farmacocinética:
· ** A vida média de eliminação varia (imipramina de 4 a 34 horas, amitriptilina de 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88 h) e o estado de equilíbrio é atingido em cerca de 5 dias. 
· A farmacocinética varia entre os sexos e a concentraçãopode diminuir antes da menstruação. 
· Mulheres lactantes podem tomar: imipramina e amitriptilina, ou nortriptilina e clomipramina.
Efeito dos antidepressivos no bloqueio de receptores
· Dentro da classe temos variação, tendo mais efeitos de um tipo do que de outro fármaco da mesma classe 
· Enurese noturna meninos de 14-17 anos que sofrem disso e que precisam de 2-3 meses pro Antiedpre e é escolhido o tricíclico para corrigir a hiperatividade da bexiga 
Efeitos colaterais relacionados ao bloqueio de receptores
MODULADORES DE RECEPTORES 5-HT OU ANTIDEPRESSIVOS MULTIMODAIS
· Vortioxetina (Brintelix®) – 5, 10, 15 e 20 mg 
· Tem ação moduladora sobre receptores serotoninérgicos e inibição dos transportadores de serotonina (SERT). 
· Atua como antagonista nos receptores 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D, atividade agonista parcial no receptor 5-HT1B (aumenta liberação de serotonina, glutamato, acetilcolina, noradrenalina, histamina) efeito agonista no receptor 5-HT1A (auto e heteroreceptor: promove a liberação de 5HT porque dessensibiliza rapidamente autorreceptores) e inibição do transportador de 5-HT. Também aumenta a concentração extracelular de vários neurotransmissores, como dopamina, histamina, noradrenalina e acetilcolina.
· Primeiro grande multimodal ativa e atua em múltiplos receptores. Possui comportamento diferente dependendo do receptor 
· Oferece diferentes perfis 
· Medicamento lançamento, ainda sob patentiação 
· Janela de latência menor comportamento de efeito agonista dos recp 5HT1 (princip. os autoreceptores) 
· Autorreceptores qnd muito estimulados dessensibilizam e são retirados parando de exercer o controle de serotonina
· Inibe o SERT (transportador de serotonina), mas não é a princip ação
· Exerce papel de agonista parcial de recep 5HT1b se outras fibras 
· A serotonina controla a liberação de vários outros neurot. Se ela se liga nos recept 5HT1b da fibra adrenergica (inibitório) tem a inibição da liberação dos neurotr. 
· Qnd usamos o medicamento (agonista parcial), da uma resposta de 30-40% não estimula fortemente. Se o med competir com a serotonina (um agonista parcial tem comportamento de antagonista diante do agonista endógeno). Qnd a vorxetina estiver ocupando o receptor não deixa a serotonina de fazer o efeito inibitório 
· O agonista parcial (vorxetina0 tem comportamento de antagonista diante do agonista total (não deixa a serotonina fazer o efeito dela), liberando mais acetilcolina, glutamato
· Proposta inovadora: não tem aumento abrupto, tempo de latência curta pela dessesibilição do recept. serotoninérgico. 
· Principal função: aumentar a serotonina 
ANTIDEPRESSIVOS MULTIMODAL
· Vortioxetina é lentamente e bem absorvida após a administração oral e o pico da concentração plasmática é alcançado dentro de 7 a 11 horas. A meia-vida de eliminação média e a depuração oral são de 66 horas. Metabolizada pela CYP2D6 e CY3A4/2C9 e em seguida, sofre conjugação subsequente com ácido glicurônico. Eliminado via renal e biliar. 
· EA: Náuseas, diarreia, constipação, vômitos; tontura; prurido, redução do apetite; sonhos anormais.
· Relacionado com o sist. muscarínicos pelo aumento da acetilcolina
· Bioacumulaçõ grande
· Qlq outro fármaco que inibe as CYPs a meia vida aumenta 
MODULADORES DE RECEPTORES 5-HT2
· Trazodona (Donaren®) - antagonista/inibidor da recaptação de serotonina (AIRS) e antagonista de receptores 5HT2 e de receptores H1 e α1-adrenérgicos. 
· As doses baixas: hipnótico – tratamento insônia em pacientes que apresentam episódio depressivo maior e pode aumentar as taxas de remissão, devido à melhora de outros sintomas, como perda de energia e humor deprimido. 
· Baixa efetividade no tratamento da depressão se utilizado isoladamente. Trazodona é mais usada como hipnótico em uso sem indicação em bula, por ser altamente sedativa e não estar associada a tolerância ou dependência.
· Moduladores: bloqueiam alguns recepto serotoninérgico (pra depressão não são bons), bloqueio fraco mas tem bloqueio. Ação predominante vai ser sobre bloqueio de recept histaminérgicos
· Na pratica clinica da trazodona falaremos de um sedativa 
· Mas é um antidepressivo usado normalmente pra pct que precisa de sedativo com contraindicação de BZD ou pra pct que usa antidepressivo pela manha e de noite precisa complementar pra ação antidepressiva e que ajude como a insônia 
· Usado mais como hipnótico (pra induzir o sono)
· Pouco ou quase nada de disfunção sexual por diminuir as respostas da serotonina 
· O que precisamos gravar: modular de recep serotoninérgico com forte ação (bloqueio) de recept H1 provocando intensa sonolência 
· Indicação clinica: tto de insônia
ANTIDEPRESSIVOS TETRACÍCLICOS E UNICÍCLICOS OU BLOQUEADORES DE RECEPTORES 5HT E ALFA-2 
· Mirtazapina (Remeron®), mianserina (Tolvon®) 
· Ocorre aumento da atividade noradrenérgica e serotonérgica central. Indicação: refratariedade aos demais medicamentos. 
· A mirtazapina bloqueia os receptores α2, e também exerce ações antagonistas potenciais adicionais sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 e de histamina H1. 
· As ações anti-histamínicas H1 da mirtazapina e da mianserina devem aliviar teoricamente a insônia noturna e melhorar a ansiedade durante o dia, porém também podem causar sonolência diurna. Em combinação com as propriedades antagonistas de 5HT2C , e as ações anti-histamínicas (H1) também podem causar ganho de peso.
· Usado pra condições que teve refratariedade (pelo aumento da atividade da serotonina)
· Pouca efetividade terapêutica
· Maior relato: muito ganho de peso como efeito colateral
· Praticamente em desuso
· Efeitos colaterais se sobressaem 
Bloqueadores de receptores 5HT e alfa-2-não será cobrado
· O antagonismo de alfa-2 (α2) - promove o aumento da liberação de monoaminas e exerce a ação antidepressiva. Convém lembrar que a noradrenalina desativa sua própria liberação ao interagir com autorreceptores α2 pré-sinápticos nos neurônios noradrenérgicos. 
· Por isso, quando se administra um antagonista α2, a noradrenalina não pode mais desativar sua própria liberação, e em heterorreceptores α2 pré-sinápticos (neurônios serotoninérgicos) os antagonistas α2 bloqueiam a desativação da liberação de serotonina pela noradrenalina. Dessa maneira, os neurônios serotoninérgicos são desinibidos e a liberação de serotonina aumenta
· Um segundo mecanismo para aumentar a liberação de serotonina após a administração de um antagonista α2 pode ser ainda mais importante. Convém lembrar que os neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus inervam os corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos na rafe do mesencéfalo e estimulam a liberação de serotonina dos terminais axônicos serotoninérgicos por meio de um receptor α1 pós-sináptico no corpo celular serotoninérgico. 
· Assim, quando antagonistas α2 provocam a liberação de noradrenalina na rafe, isso também causa a estimulação dos receptores α1 pós-sinápticos nos corpos celulares neuronais serotoninérgicos na rafe provocando a liberação de mais serotonina dos terminais axônicos distais, como os do córtex. Por isso, as ações dos antagonistas α2 produzem duplo aumento na liberação de 5HT e de NA.
ANTIDEPRESSIVOS TETRACÍCLICOS E UNICÍCLICOS OU INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE NE E DE DOPAMINA 
· ** Bupropiona (Zyban®)- inibe a recaptação tanto da dopamina (DAT) quanto da noradrenalina (NAT). 
· A bupropiona é metabolizada em vários metabólitos ativos, alguns dos quais não apenas são inibidores do NAT mais potentes do que a própria bupropiona e inibidores igualmente potentes do DAT, como também se concentram no cérebro. 
· Quando há um aumento brusco de Dopamina pode induzir ao uso abusivo, porém, a bupropiona promove aumento gradual de dopamina no estriado e no nucleus accumbens de maneira suficiente para reduzir a fissura (abstinência da nicotina), porém não o suficiente para provocar uso abusivo – indicada tratamento da dependência de nicotina.
· Atua inibindo duas bombas de transporte: DAT e NAT
· Como reposta teremos aumento de dopamina e noradrenalina 
· Muito usado em associaçãocom os ISRS, não é recomendado com ISRN. Com tricilico pode ser recomendado
· Pq muito usado nas combinações: pra dar a reposta da adrenalina e dopamina (recompensa)
· Pd ser usada no inicio com o antidepressivo e de manutenção oi tirar o outro e ficar somente com a bupopriona 
· Não esta no SUS
· Esta disponível para o programa antitabagismo mas não para tto de depressão
· É um dos poucos antidepressivos que temos relatos de perda de vontade de fumar 
· Fazer uma retirada lenta e gradual se não pode causar síndrome de abstinência queixas 
Inibidores da recaptação de noradrenalina e de dopamina 
· As observações clínicas de pacientes deprimidos também são consistentes com a inibição do DAT e do NAT como mecanismo de ação da bupropiona, pois esse agente parece ser particularmente útil, como melhora dos sintomas de perda de alegria, felicidade, interesse, prazer, energia, entusiasmo, vigilância e autoconfiança. 
· Em geral, a bupropiona é ativadora ou, até mesmo, estimulante. Poucas queixas de disfunção sexual. 
· A combinação de bupropiona com um ISRS ou um IRSN tem justificativa teórica como estratégia para cobrir todo o espectro de sintomas, desde os sintomas de redução do afeto positivo até aqueles de aumento do afeto negativo.
· Não existe queixas de disfunção sexual por não mexer com a dopamina 
· Dose muito baixa para não ter uma crise adrenérgica 
Antagonistas dos receptores NMDA- não sera cobrado na prova 
· O principal efeito antidepressivo mediado pela cetamina (dose subanestésica) deve-se ao bloqueio do receptor NMDA, presentes nos interneurônios inibitórios GABAérgicos, que regulam/inibem as fibras glutamatérgicas. Assim, a cetamina promove a desinibição glutamatérgica. 
· A sinalização glutamatérgica elevada potencializa os AMPARs ionotrópicos, levando a um influxo de sódio e a despolarização do potencial de membrana. O equilíbrio excitação-inibição regula a excitabilidade neuronal e plasticidade. 
· A cetamina também modula a sinalização da via da rapamicina (mTOR) inibindo a glycogen synthase kinase-3 (GSK-3 beta) e ativa para a síntese de BDNF por meio da ativação de receptores AMPA.
· As vantagens em relação aos demais antidepressivos é o início rápido de ação (muitas vezes dentro de 24 horas) e sua eficácia em pacientes que não responderam aos antidepressivos-padrão. 
· As desvantagens são curta duração da ação (5-7 dias), a via de administração IV ou SC, tendência a produzir sintomas dissociativos e potecial de abuso. A escetamina foi desenvolvida como uma preparação intranasal para uso em depressão resistente ao tratamento. Pode ter menos efeitos dissociativos do que a cetamina, mas tem um perfil de efeitos colaterais semelhante. A escetamina também parece um fármaco promissor para intervenção na ideação suicida.
· A cetamina é o mais usado do que o enantiomero puro e-quetamina (anestésico)
· Pode ser usada em subdose (anestesio dissociativo) pct responde a comandos 
· Risco grande de alucinações e pode se tornar violento 
· Para antidepressivos é usado doses subanestesicas 
· Como é um anta. De recep NMDA bloqueia a resposta do glutamato e isso faz co que vários interneuronios gabaérgicos faremos que tenha menos liberação de GABA (neurto inibitório do cérebro) que inibe fibras serotoninérgica, anoradrenergica, liberando mais serotonina, noradrenalina 
· A fibra seotoninergica que libera a serotonina pra ativar a fibra pos, é controlada por uma fibra gabaergica (liberação de GABA). 
· A fibra gabaergica liberou GABA pq num interneutonio com glutamato o glutamato foi liberado na fibra gabaergica que tem recep pro glutamato, que ao ligar estimula o recepto pra estimular a liberação de GABA
· A quetamina bloqueia o receptor de NMDA, não deixnado o glutamato agir sobre a fibra gabaergica (não deixando o gaba ser liberado), fazendo com que a fibra libere serotonina e outras monoaminas
· Estamos desativando os mecanismos controladores das fibras noradrenérgica,s serotoninérgicas, por isso a resposta é muito rápida
· Em 4 sem. já tem recuperação altíssima
* Inibidores seletivos de recaptura de NE (ISRN)
· Reboxetina (Prolift ®) 
· Potencializador da repostaadrneergica.
· Não usado como antidepressivo mais como TDAH pra aumentar a via noradrenérgica, ficar mais acordado 
· Viloxazina (Vivalan ®) 
· A reboxetina – inibidores da recaptação de noradrenalina (IRNAs). Apresenta atividade seletiva sobre a recaptação de noradrenalina, com atividade antagonista alfa-2. 
· Não possui efeitos significativos sobre receptores colinérgicos, histamínicos, alfa-1-adrenérgicos, ou na inibição da monoaminoxidase.
Inibidores da enzima Monoamina Oxidase - IMAO 
· foram os primeiros a serem introduzidos na clínica 
· * causam inibição da MAO – esta inativa as amina biogênicas (NA, 5HT, DA) 
· * MA: a inibição da MAO resulta em um aumento na concentração desses neurotransmissores na fenda sináptica e nas vesículas de armazenamento. 
· Raramente são utilizados devido à sua toxicidade – interações medicamentosas e alimentar. 
· Ex: Moclobemida (Aurorix®)
· MAO é a enzima que metaboliza as monoaminas
· Pouco usados pq tem mt EA, e são pouco eficazes
· Qnd liberamos serotonina temos a MAO na fenda e dentro do neurônio 
· Usado quando esta tendo refratariedade no uso de ISRS, visto que esses bloqueiam a receptação mas pode estar degradando demais, por isso interessante usar um inibidor de MAO
Todos os antidepressivos podem desencadear: 
· 1)Intoxicação em uso de doses elevadas: 
· Síndrome serotoninérgica: tremor, hipertermia, colapso cardiovascular. 
· Alucinações, colapso cardiovascular por conta da hipertermia, pct precisa ser tto rapidamente 
· 2) Suspensão abrupta do tratamento: 
· Síndrome de retirada – As manifestações clínicas iniciam entre o segundo ao décimo dia – pico entre 3 ao 5º dia: sintomas de gripe, distúrbios sensoriais, gastrintestinais (náuseas) e psíquicos (angústia, desespero, síndrome do pânico, sensação de morte), dor torácica.
Agomelatina (Valdoxan®) –não sera cobrado
· A agomelatina é um antidepressivo que exerce ações agonistas nos receptores de melatonina 1 (MT1) e melatonina 2 (MT2) e ações antagonistas nos receptores 5HT2C . Os receptores 5HT2C estão localizados não apenas na rafe do mesencéfalo e no córtex pré-frontal, onde regulam a liberação de dopamina e de noradrenalina, mas também no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo, ciclo circadiano (sono/vigília). 
· agomelatina, ao estimular os receptores de melatonina no NSQ e ao bloquear simultaneamente os receptores 5HT2C nessa mesma região, parece ressincronizar os ritmos circadianos, reverter a defasagem de fase observada na depressão e, portanto, exercer o efeito antidepressivo.
· Foi constatado que o antagonismo 5HT2C com agonismo MT1/MT2 produz diversos efeitos biológicos: 
· ** aumento da neurogênese e do BDNF; 
· ** reajuste das fases sono/vigília e claro/escuro; 
· ** diminuição da liberação de glutamato induzida por estresse; 
· ** regulação das cascatas de transdução de sinais corrente abaixo e genes circadianos; ressincronização dos ritmos circadianos 
· ** ações antidepressivas.
· Usada par a insônia do pct com depressão aplicabilidade terapêutica
· Medicamento novo 
· Ação sobre recept de melatonina (se comporta como se fosse uma melatonina artificial)
· Interessante para remover o benzdiazepinico para pct com tolerância
Hypericum perforatum 
· O extrato de H. perforatum é utilizado no tratamento da depressão leve a moderada, com perfil de tolerabilidade superior aos antidepressivos sintéticos. Existem evidências de que o hipérico reduza os níveis séricos de vários fármacos, provavelmente por indução das enzimas hepáticas (citocromo P 450 - isoenzima CYP1A2) . 
· Mecanismo de ação: 
· ** Fraca inibição MAO-A e MAO-B 
· ** Inibição da recaptação de serotonina, noradrenalina e dopamina. 
· Efeitos adversos: irritação TGI, fotossensibilidade, cefaleia, agitação.
· Conhecida como erva de são Joao
· Na atenção primairia a saúde na europa é usado como primeira linha )na atenção primaria) 
· Indicado pra depressãoleve a moderada, e de moderada a intensa
· Tem interação medicamentosa com as CYPs
· Limitação importante princip. pra mulher que usam a AOC (estrógeno)
· Mais reportada para o contraceptivo oral
· Proposta de M.A: fraca inibição da MAO aumentando a meia vida, e aumenta a recaptação de serot. Noradrenalina, e dopamina
· Relatos de disfunção sexual são bem poucos
· EA mais do TGI
· 2 grandes problemas: acesso 
Classificação, mecanismos de ação, faixa terapêutica e principais efeitos colaterais dos antidepressivos disponíveis no Brasil.