Introdução à Toxicologia

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Módulo 1 
DESCRIÇÃO: Definição da Toxicologia e sua importância no contexto da saúde. Classificação dos agentes tóxicos e seus efeitos, bem como a interação entre esses agentes. Análise de eventos epidemiológicos associados à Toxicologia.
PROPÓSITO: Reconhecer os agentes potencialmente tóxicos e suas categorias, compreender seus efeitos mais comuns e a forma como tais agentes interagem propiciando eventos clinicamente relevantes para saúde ambiental e dos seres vivos. A partir dessas informações, o profissional estará mais preparado para agir de forma imediata em casos de intoxicação, tomando as providências adequadas.
OBJETIVOS
Compreender o conceito de Toxicologia, sua história e as principais características dessa ciência
INTRODUÇÃO
Neste conteúdo, definiremos e compreenderemos a Toxicologia como uma área de conhecimento em que exploramos os mecanismos pelos quais substâncias químicas produzem efeitos adversos nos sistemas biológicos.
Por meio do estudo da Toxicologia é possível:
Planejar o uso de substâncias terapêuticas prevendo de forma mais acertada os riscos.
Evitar o contato com entidades químicas prejudiciais à saúde humana, à saúde animal e ao meio ambiente.
E, sendo necessário esse contato, fazê-lo de forma segura.
Além disso, cabe à Toxicologia estudar métodos e ou antídotos que reparem eventuais danos causados pela exposição a esses agentes.
Discutiremos também a definição e a classificação de agentes tóxicos, assim como a identificação de suas ações mais conhecidas. Ainda, entenderemos conceitos importantes que definem a capacidade de atuação dos agentes por diferentes vias e em diferentes locais do nosso organismo.
Serão apresentadas as principais áreas da Toxicologia e, ao longo do estudo, você compreenderá os limites de tolerância e as vias de absorção — conceitos importantes para entender os fatores de risco.
HISTÓRIA DA TOXICOLOGIA
A Toxicologia por definição é uma ciência. Muito antes do desenvolvimento da escrita, o conhecimento dos venenos de animais e extratos vegetais era atributo importante para ter sucesso na caça e na guerra. Foi o registro de tais venenos e seus efeitos que determinou o início da Toxicologia.
A história mostra que cerca de 1500 a.C, o Papiro de Ebers apresentava informações a respeito de 800 ingredientes ativos, entre eles cicuta, acônito, ópio, chumbo e antimônio.
Papiro de Ebers.
A morte de Sócrates, por Jacques-Louis David, 1787.
A menção a flechas envenenadas (O livro de Jó, 1400 a.C.) e a condenação à morte de Sócrates por ingestão de veneno (extrato de cicuta) (470 a 399 a.C.) também foram episódios bem conhecidos na história.
Para obter comprovação, experiências toxicológicas foram iniciadas provavelmente por Mitridates (133 a 63 a.C.). Por medo de ser envenenado, ele testava em seus escravos diferentes venenos na tentativa de obter seus antídotos. Desses experimentos surgiu Mithridaticum, uma mistura de gordura de víbora e enxofre, utilizada como tônico e poderoso antídoto. Ela era eficaz pois a gordura da víbora possuía uma ação protetora, impedindo que o animal se intoxicasse com seu próprio veneno. A mistura permaneceu em uso até a Idade Média.
No período medieval, os escritos de Maimônides (1135–1204) relatavam tratamento de intoxicação por insetos, cobras e cachorros loucos. O leite, a manteiga e o creme de leite foram descritos como agentes retardantes da absorção intestinal.
Durante a precariedade científica da Idade Média até o início do Renascimento, o envenenamento era aceito na sociedade como um risco normal.
Envenenadores na Itália tornaram rotineiro o uso de venenos com propósito criminal. Em Florença, nota-se a presença de registros de contratos com nomes das vítimas e preços referentes aos serviços de envenenamento.
Uma mulher em destaque nesse ramo foi madame Toffana — a mais famosa envenenadora na época do Renascimento. A partir da Acqua Toffana, cosmético a base de arsênio, mulheres envenenavam seus maridos ricos.
 Paracelsus (1493–1541), médico-alquimista, se propôs a dar um outro tom ao uso rotineiro dos venenos. Pelo seu ponto de vista revolucionário, estabeleceu os agentes tóxicos como entidades químicas e sua experimentação como essencial para análise de respostas.
 Retrato presumido do médico Paracelsus (1493–1541), de Quentin Metsys, 1466–1530.
Além disso, defendeu a necessidade de se fazer a distinção entre propriedades tóxicas e terapêuticas, formulando o conceito da relação dose-resposta:
Todas as substâncias são venenos, não há nenhuma que não seja. A dose correta diferencia o veneno do remédio.
Paracelsus (1493–1541).
A toxicologia moderna foi marcada pelos estudos de Fontana (1720–1805), realizados com veneno de serpente. Outros cientistas também se destacaram à época, principalmente por seus métodos científicos e sistemáticos.
Nesse contexto, temos:
Mathieu Orfila (1787–1853), toxicologista e químico espanhol considerado o “pai da Toxicologia”. Foi o primeiro toxicologista a usar material de autópsia como prova de envenenamento.
François Magendie (1783–1855), neurologista e fisiologista francês, introduziu a estricnina, o iodeto, o brometo e o ópio na Medicina.
Claude Bernard (1813–1878), médico e fisiologista francês, foi discípulo de Magendie e, por meio do estudo do curare, permitiu o esclarecimento do mecanismo de ação sobre a placa terminal em músculo estriado.
Oswald Schmiedeberg (1838–1921), farmacologista alemão, inseriu mais de 120 pesquisadores no estudo da Toxicologia em laboratórios renomados.
Louis Lewin (1850–1929), farmacologista alemão, garantiu grande contribuição ao estudar sobre clorofórmio, metanol e acroleína.
A toxicologia moderna como conhecemos foi, portanto, derivada de uma evolução na forma como a humanidade e os cientistas olharam para as entidades químicas e seus efeitos. A aplicabilidade focada na terapêutica dessas entidades foi bem estabelecida a partir de 1850, quando começaram a ser usadas como anestésicos, juntamente com diversos eventos de intoxicação por essas substâncias.
Por isso, no início dos anos 1900, os estudos em animais se estabeleceram, principalmente nos EUA. Em 1930, foi criado o National Institute of Health (NIH) ou Instituto Nacional de Saúde, uma agência de pesquisa médica parte do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos.
Anos depois, alguns projetos de lei foram criados envolvendo a atuação do Food and Drug Administration (FDA), a Administração de Alimentos e Medicamentos, principalmente impulsionado pelo evento trágico da sulfanilamida, um antibacteriano que, por ser pouco hidrossolúvel, foi dissolvido em dietilenoglicol, uma substância de sabor doce comumente utilizada na indústria de alimentos, entretanto, muito tóxica.
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O elixir de sulfanilamida foi responsável pela morte de mais de 100 crianças na década de 30. Os estudos de segurança e eficácia tornaram-se mais importantes e vários aditivos foram adicionados à Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos.
Na década de 50, foi fundada a Sociedade de Toxicologia dos EUA. Na década de 60, outro evento trágico acomete a humanidade: o incidente da talidomida.
Riscos potenciais da talidomida
A talidomida é potencialmente teratogênica aos fetos, principalmente nos primeiros meses do desenvolvimento. Nessa época, o uso em mulheres no período gestacional provocou o nascimento de milhares de crianças com defeitos congênitos.
Apesar de trágico, esse episódio culminou na criação de novas legislações que visam garantir a segurança dos produtos químicos nos embriões, nos fetos e no meio ambiente.
Muitas revistas científicas foram fundadas com o objetivo de propagar informações acerca da toxicologia celular e molecular, dessa forma, o que vemos hoje é a ênfase da Toxicologia voltada à avaliação de segurança e risco na utilização de substâncias químicas, bem como controle regulatório de seu uso em alimentos e em locais de trabalho.
Em conjunto com os acontecimentos relatados, é preciso considerar que a época (Segunda Guerra Mundial) também contribuiu de forma importantepara a história da Toxicologia. Autoridades governamentais de vários países tornaram obrigatórios os testes de toxicidade de medicamentos e seus registros junto a órgãos competentes. Houve fortalecimento do FDA no EUA e no Brasil iniciou-se um movimento que culminou, anos depois, na Resolução 1/88 do Conselho Nacional de Saúde estabelecendo normas para os ensaios pré-clínicos e clínicos.  
CONCEITOS BÁSICOS DA TOXICOLOGIA
A Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos nocivos oriundos da exposição a agentes no organismo e no meio ambiente. O toxicologista é o profissional capacitado para avaliar a probabilidade de sua ocorrência.
É atribuição dessa ciência a investigação experimental da natureza dos agentes, dos mecanismos pelos quais eles atuam e os fatores de risco de efeitos nocivos. De uma forma geral, os efeitos provocados por agentes de qualquer natureza, ainda que farmacológicos, serão considerados nocivos quando:
Em uma exposição prolongada, resultem em transtornos da capacidade funcional.
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Reduzam a capacidade de manutenção da homeostasia (de forma reversível ou não).
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Aumentem a vulnerabilidade a efeitos deletérios de outros fatores (físicos, ambientais, químicos, biológicos ou sociais).
Descrevemos como agente tóxico ou toxicante a entidade capaz de causar dano ao sistema biológico e, dessa forma, alterar sua função. Para entender o conceito de toxicante, precisamos avaliá-lo de forma qualitativa e quantitativa:
Quantitativo
Um agente tóxico no aspecto quantitativo é assim definido quando é perigoso em certas doses e desprovido de perigo em doses muito baixas.
Qualitativo
No aspecto qualitativo, o agente será tóxico quando nocivo para uma linhagem, ou seja, para uma espécie de ser vivo, e desprovido de perigo para outra linhagem.
Além disso, a manifestação do efeito nocivo também está relacionada à exposição. Dependerá, portanto, da via de introdução, da duração da exposição e da frequência de exposição.
Na sequência, vamos compreender melhor as definições e diferenças dos:
Antídotos
Toxina
Toxicidade
Para alguns toxicantes, é possível antagonizar os efeitos nocivos por meio da administração de antídotos, que são substâncias ou misturas que agem no organismo revertendo o efeito do toxicante, neutralizando-o quimicamente.  
Comumente confundida com toxicante, temos o termo toxina, que é definida como substâncias tóxicas estritamente produzidas por sistemas biológicos como plantas, animais, fungos e bactérias. As toxinas são, portanto, um grupo de toxicantes. 
Outro conceito importante em Toxicologia é a toxicidade. A toxicidade é uma característica inerente ao agente tóxico que causa danos em um organismo vivo. Ela pode ser aguda ou crônica, e sua intensidade varia de acordo com órgão, idade do indivíduo, genética e estado de saúde. Em animais, estudos de Toxicologia estimam a toxicidade aguda de agentes pela dose letal 50, ou DL50.
A medida indica a dose necessária para promover letalidade em 50% da amostra exposta ao agente. A intoxicação é dependente da dose. Quanto menor a dose necessária para gerar letalidade, maior será a toxicidade do agente.
O contato com agentes que possuem toxicidade muitas vezes é inevitável. Seja porque a manipulação é necessária nas atividades laborais, seja porque estão presentes em alimentos como conservantes, por exemplo. 
Dessa forma, em Toxicologia há a preocupação de se prever o risco das substâncias. O risco é a probabilidade de aparecer um efeito nocivo quando há exposição a um agente tóxico, considerando as condições da exposição (dose, via de exposição, características físico-químicas do agente, entre outros).  
Intoxicação é definida como a manifestação dos efeitos tóxicos. É o processo patológico efetivamente evidenciado pelos sinais e sintomas e pelos exames laboratoriais. O mecanismo pelo qual a intoxicação se estabelece é definido como ação tóxica. A ação tóxica é a maneira pela qual o agente tóxico atua nos tecidos e órgãos. Descreve-se na ação tóxica as alterações bioquímicas, celulares e moleculares.
É ainda importante conceituar os termos xenobiótico e drogas:
Xenobiótico: É o termo utilizado para definir substâncias estranhas ao organismo. Ainda que de ocorrência endógena, serão também consideradas xenobióticas substâncias em quantidades elevadas, acima do normal, que por esse motivo podem provocar intoxicação.
Droga: É um termo genérico usado para definir toda e qualquer substância capaz de modificar o sistema fisiológico ou patológico, definição essa na qual os fármacos estão incluídos. Importante notar, como descrito, que mesmo fármacos, drogas com intenção benéfica, podem causar intoxicação dependendo da dose utilizada.
Agora que nós vimos os principais termos utilizados em Toxicologia, vamos conceituar e entender como o processo de intoxicação acontece. 
A manifestação dos sinais e sintomas da intoxicação é derivada de uma cascata de eventos que se iniciam com a exposição ao agente tóxico.  Podemos dividir esses eventos em quatro fases:
1ª - FASE DE EXPOSIÇÃO
Momento em que o organismo entra em contato com o toxicante, interna ou externamente. É determinante para a intoxicação, pois a depender da dose, da concentração do agente, da frequência e da duração da exposição, das características individuais e da via de introdução, pode-se observar uma probabilidade maior ou menor de o agente gerar seu efeito nocivo.
A seguir, ilustram-se diferentes vias de introdução possíveis para agentes tóxicos:
- A – ORAL B - PULMONAR
C - CUTÂNEA-  D - MUCOSAS
2ª - FASE TOXICOCINÉTICA
Fase em que estão agrupados todos os processos entre a absorção do agente até sua eliminação do organismo. Também estão sob estudo nessa fase a capacidade de distribuição e acúmulo dos agentes em tecidos particulares, bem como o comportamento do organismo no processo de biotransformação.
Podemos citar quatro processos principais que são objetivo dessa fase: absorção (saída do agente do local de contato para a circulação sistêmica), distribuição (saída da circulação sistêmica para os diferentes tecidos), biotransformação (transformação sofrida pela molécula do agente, principalmente ao passar pelo fígado) e eliminação dos agentes (saída do agente do organismo).
3ª – FASE TOXICODINÂMICA
Abrange o entendimento dos mecanismos da ação tóxica dos agentes. É a fase em que a interação entre o toxicante e os sítios de ligação celulares ou teciduais são analisados. A descrição dos mecanismos é importante para entendermos as alterações funcionais sofridas por órgãos e sistemas e, assim, atuarmos com propósito de contenção dos danos.
4ª – FASE CLÍNICA
Momento em que os sinais e sintomas são evidenciados. Todas as alterações promovidas pelos agentes repercutem em desequilíbrio e as disfunções orgânicas se tornam aparentes.
As áreas de atuação da Toxicologia podem ser bem amplas, principalmente no decorrer do tempo e dos experimentos. Acompanhe no próximo tópico.
ÁREAS DE ESTUDO E DE ATUAÇÃO DA TOXICOLOGIA
A ciência Toxicologia tornou-se muito praticada com o passar do tempo. Para tanto, foi necessário separá-la de modo a garantir que profissionais atuantes na área pudessem explorar minuciosamente todos os aspectos importantes no estudo dos agentes tóxicos.
Vamos conhecer algumas delas?
 A Toxicologia Mecanicista é a área de atuação que se ocupa da identificação dos mecanismos bioquímicos, celulares e moleculares pelos quais os agentes exercem seus efeitos. Por meio dos dados obtidos nesses estudos, tornamos mais seguro o contato com substâncias potencialmente nocivas. Ainda, torna-se possível identificar ou desenvolver antídotos que antagonizem a ação dos agentes tóxicos. É uma área importante para a avaliação de risco. 
 A Toxicogenômica é a área que visa compreender como as características individuais e genéticas afetam nossa resposta a um determinado agente tóxico, utilizando como base os dados obtidos pelos toxicologistas mecanicistas. A partir desses estudos, é possível proteger indivíduos geneticamente suscetíveis e personalizar terapiasfarmacológicas, evitando respostas adversas ou tóxicas desnecessárias.
  Toxicologia Descritiva, que compreende os testes de toxicidade, tão importantes para avaliação de segurança. Tais testes, realizados em animais de laboratório, produzem informações úteis na avaliação de risco tanto para os seres humanos quanto para o meio ambiente. A partir dos ensaios executados, é possível deliberar a respeito de medicamentos ou outros produtos químicos, atestando se possuem risco baixo o suficiente para serem comercializados. Além disso, é a área que se encarrega de definir a quantidade desses agentes permitida em alimentos, medicamentos, ar, água e atmosfera industrial.
 A Toxicologia Forense se ocupa da aplicação da química analítica, das análises clínicas e outras áreas nos aspectos médico-legais. Essa área busca evidenciar a presença de agentes tóxicos com finalidade criminal, seja por danos à saúde e ao patrimônio, seja como causa de óbito.
 
 Quando um indivíduo está sob efeito de um agente tóxico, seus sinais e sintomas são ainda motivo de investigação da Toxicologia Clínica. Essa área se preocupa com a doença causada ou associada ao agente tóxico.
 Por fim, temos a Toxicologia do Desenvolvimento, que estuda os efeitos dos agentes sobre os embriões e fetos, dada a exposição dos pais antes da concepção e no período pré-natal, assim como possíveis efeitos após nascimento, durante o desenvolvimento infantil.
Os diferentes ramos da Toxicologia se preocupam em identificar o risco a que todos os seres vivos e o meio ambiente estarão submetidos uma vez expostos à agentes tóxicos. Em relação aos diferentes ramos de atuação da Toxicologia, podemos estabelecer a seguinte subdivisão:
 Toxicologia Ambiental: É responsabilidade dessa área avaliar os impactos dos poluentes químicos no ambiente, no organismo humano, mas em especial em organismos não humanos como peixes, aves e plantas.
 Toxicologia Ocupacional: Dedica-se a estudar efeitos nocivos dos agentes a que os trabalhadores são expostos nas suas funções laborais.
 Toxicologia de Alimentos: Estuda os efeitos nocivos de agentes químicos presentes nos alimentos, definindo as condições de consumo desses agentes.
 Toxicologia de Medicamento e Cosméticos: É uma das áreas de atuação mais fortes da Toxicologia, na qual se estudam os efeitos nocivos provenientes das interações de medicamentos e cosméticos com o organismo.
 Toxicologia Social : Nessa área, as substâncias de uso não médico são foco. Seus efeitos nocivos e mecanismos são avaliados, bem como os danos causados à saúde dos indivíduos.
Podemos observar que a atuação nas diferentes áreas da Toxicologia exige grande conhecimento das Ciências Biomédicas e Biológicas, assim como de assuntos que competem às áreas criminais, de exatas e humanas. Em face dessa complexidade, o campo da Toxicologia exige trabalho multiprofissional na resolução dos problemas abordados na área.
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1. Como explorado no conteúdo, a história da Toxicologia evoluiu em consequência de diferentes eventos, muitas vezes trágicos, que demandaram decisões mais rígidas por parte dos diferentes países. Assinale a opção que contém um dos mais importantes marcos na história da Toxicologia.
O incidente da talidomida. No final da década de 50, início de 60, o uso em mulheres no período gestacional provocou o nascimento de milhares de crianças com defeitos congênitos.
O uso da sulfanilamida, um antibacteriano que na época foi dissolvido em uma substância de sabor doce, comumente utilizada na indústria de alimentos. A sulfanilamida era tóxica.
A Acqua Toffana, uma bebida à base de mercúrio utilizada na época do Renascimento para mulheres intoxicarem seus maridos.
O advento dos anestésicos a partir de 1850, que gerou diversos casos de neoplasias e efeitos teratogênicos.
O uso do leite no tratamento de intoxicação por insetos, que culminou com diversos casos de anafilaxia.
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Comentário
Parabéns! A alternativa "A" está correta.
A talidomida, por seu efeito antiemético, passou a ser muito utilizada por gestantes para conter a êmese matinal. Seus efeitos teratogênicos causaram o nascimento de centenas de crianças com má-formação e outras centenas de óbitos.Parte superior do formulário 
2. Os efeitos provocados por agentes tóxicos ou farmacológicos são considerados nocivos quando
geram redução da pressão arterial do indivíduo usuário.
reduzem a capacidade de manutenção da homeostasia (de forma reversível ou não).
aumentam a vulnerabilidade a efeitos deletérios estritamente de fatores ambientais.
produzem apenas quadros de alergia ou baixa responsividade.
promovem a lesão das células bacterianas sob ação da substância.
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Comentário
Parabéns! A alternativa "B" está correta.
Quando um agente gera desequilíbrio (perda da homeostasia) dos sistemas fisiológicos, passa a ser potencialmente danoso para o organismo.