SÍNDROME DE CUSHING

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Geovana Sanches, TXXIV 
 
SÍNDROME DE CUSHING 
 
INTRODUÇÃO 
 A síndrome de Cushing diz respeito ao 
conjunto de sinais e sintomas relacionados a 
exposição prolongada a concentrações excessivas 
de cortisol no organismo, independente da 
etiologia. 
 A causa mais comum é a Síndrome de 
Cushing exógena ou iatrogênica, a qual decorre da 
exposição prolongada a quantidades excessivas de 
glicocorticoides, principalmente por via oral, mas 
também por outras vias (cremes, pomadas, 
inalatório, entre outros). 
 A síndrome de Cushing endógena, por sua 
vez, é rara e pode ser dividida em: 
(1) ACTH dependente: a Doença de Cushing é 
a principal nesse subgrupo, a qual se refere 
a um adenoma de hipófise com secreção 
exagerada de ACTH que estimula a 
glândula adrenal a produzir e secretar 
cortisol. Outra causa são tumores em 
outros locais produtores de ACTH. 
(2) ACTH independente: refere-se a um 
problema na glândula adrenal, na qual há 
excesso de produção de cortisol. 
Inicialmente descrita em 1912, a SC 
endógena é a doença endócrina mais desafiadora 
em termos de avaliação diagnóstica. Diversos 
fatores contribuem para isso, entre eles o fato de 
muitas das suas manifestações serem observadas 
em doenças bem mais frequentes (como 
obesidade e SOP), a eventual presença de 
alterações clínico-laboratoriais muito sutis (que 
podem facilmente passar despercebidas) ou de 
hipercortisolismo cíclico, a inexistência de exames 
laboratoriais com adequada acurácia diagnóstica e 
a variabilidade biológica dos tumores. 
 
EPIDEMIOLOGIA 
• Mais comum em adultos, sexo feminino 
• Idade média de 40 anos 
 
• Incidência de 2 a 5 casos novos por milhão 
de habitantes 
• Prevalência de 37 a 39 por milhão em 
várias populações. 
 
ETIOLOGIA CUSHING ENDÓGENO 
Etiologia Prevalência (%) 
ACTH-dependente 70 a 80 
Doença de Cushing 65 a 70 
Síndrome do ACTH ectópico 5 a 10 
Síndrome do CRH ectópico < 1 
Síndrome do ACTH/CRH 
ectópico 
< 1 
Carcinoma corticotrófico Raro 
ACTH-independente 20 a 30 
Adenoma adrenal 15 a 20 
Carcinoma adrenal 5 a 6 
Hiperplasia adrenal 
macronodular primária 
< 2 
PPNAD < 2 
 
SÍNDROME DE CUSHING ACTH DEPENDENTE 
 Ocorre quando o hipercortisolismo se 
origina da secreção excessiva de ACTH. Em 80 a 
90% dos pacientes, o fator etiológico é um 
adenoma hipofisário secretor de ACTH (também 
chamado corticotropinoma ou adenoma 
corticotrófico). 
Doença de Cushing 
 A doença de Cushing diz respeito a 
adenomas hipofisários secretores de ACTH. Mais 
comumente são microadenomas (diâmetro < 
10mm), mas também podem ser macroadenomas 
(10 a 20% dos casos). 
 
 Há predomínio de acometimento no sexo 
feminino, na faixa de 20 a 40 anos. 
Síndrome do ACTH ectópico 
 A síndrome do ACTH ectópico corresponde 
de 5 a 10% dos casos de SC e cerca de 20% dos 
casos de SC ACTH-dependente. A causa mais 
comum é o carcinoma pulmonar de pequenas 
células. 
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 A doença de Cushing é cerca de 9 vezes 
mais comum do que a SAE. Nesse caso, há 
predomínio no sexo masculino, na faixa dos 40 
anos. 
 
SÍNDROME DE CUSHING ACTH INDEPENDENTE 
Os distúrbios adrenais primários 
representam até 30% dos casos. São decorrentes 
principalmente de Adenoma de adrenal (80% dos 
casos) e, menos comumente, de carcinoma 
produtor de cortisol. 
Os adenomas em geral medem menos de 3 
cm, são unilaterais e facilmente visualizados à 
tomografia computadorizada (TC) ou à 
ressonância magnética (RM) 
Raras causas de SC de origem adrenal são 
síndromes genéticas, tais como a hiperplasia 
nodular pigmentada primária bilateral, complexo 
de Carney, hiperplasia adrenal macronodular 
bilateral e síndrome de McCune-Albright (SMA). 
Adenoma 
São lesões pequenas (maioria < 3 cm) e 
unilaterais que acometem principalmente 
mulheres, na faixa etária dos 35 anos. 
Tendem a cursar com hipercortisolismo de 
início mais gradual e menor intensidade, com 
produção de apenas uma classe de esteroides. Os 
sintomas são de aparecimento mais lentos quando 
comparado à doença de Cushing. 
Carcinoma de adrenal 
Carcinomas de adrenal correspondem a 
20% do total de casos de SC ACTH-independentes. 
Em geral, são grandes (> 6 cm) quando 
diagnosticados e 10% são bilaterais. 
Sua distinção histológica com os adenomas 
pode ser difícil, tendo em vista que em geral a 
punção não consegue diferenciá-los. O principal 
critério é a invasão ocasionada pelo carcinoma, 
mesmo em peri-localizações. 
Apresenta distribuição etária bimodal, com 
picos na infância e na adolescência, bem como ao 
final da vida. 
Complexo de Carney 
O complexo de Carney (CNC) é uma 
síndrome AD caracterizada por anomalias na 
pigmentação da pele, mixomas, tumores 
endócrinos e hiperatividade e schwanomas. Causa 
a Doença adrenal nodular pigmentada primária. 
Síndrome de McCune-Albright 
Displasia fibrosa poliostótica e manchas 
café com leite podem estar associadas à 
hiperfunção de hipófise, tireoide, adrenais e 
gônadas. A apresentação mais comum é 
precocidade sexual e excesso de GH, mas também 
pode ocorrer síndrome de Cushing por hiperplasia 
adrenal nodular, inclusive como manifestação 
isolada. 
 
SÍNDROME DE CUSHING EXÓGENA 
O uso crônico de glicocorticoides 
representa a causa mais importante de Síndrome 
de Cushing, devendo ser descartado em qualquer 
paciente com estigmas cushingoides. 
 A doença se desenvolve a partir do uso de 
doses diárias, por mais de três meses, excedendo: 
• 7,5 mg de prednisona 
• 0,75 mg de dexametasona 
• 30mg de hidrocortisona 
A via principal é a oral, mas pode ser 
ocasionada por outras preparações. Não se espera 
o desenvolvimento de SC por via inalatória, como 
nos medicamentos de tratamento da asma. 
O uso exógeno de glicocorticoides inibe o 
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, de forma que o 
indivíduo para de produzir o cortisol endógeno. 
Por isso, quando em uso prolongado, faz-se 
necessário o desmame da medicação antes da 
cessação completa de seu uso. 
Devido a supressão do eixo HHA, 
encontram-se tipicamente baixos os níveis séricos 
de cortisol (exceto nos casos decorrentes do uso 
de hidrocortisona) e ACTH. Isso pois, os exames 
laboratoriais não dosam as moléculas de 
prednisona e dexametasona; por outro lado, é 
possível a identificação da hidrocortisona. 
 
QUADRO CLÍNICO 
A frequência dos sintomas na síndrome de 
Cushing está intimamente relacionada com a 
duração e intensidade do hipercortisolismo. 
 
Entre as manifestações clínicas clássicas 
estão o ganho de peso, letargia, fraqueza, 
irregularidade menstrual, perda de libido, 
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hirsutismo, acne, estrias cutâneas purpúricas, 
miopatia proximal, disfunção erétil e distúrbios 
psiquiátricos, tais como depressão, ansiedade e, 
mais raramente, psicose. 
 Mais de 70% dos pacientes com SC 
manifestam sintomas psiquiátricos, que variam de 
ansiedade ou instabilidade emocional a depressão 
ou franca psicose. Essas manifestações podem, 
ocasionalmente, ser a manifestação inicial da 
síndrome. 
 Sinais como "giba de búfalo" (aumento da 
gordura retrocervical), obesidade centrípeta 
(acúmulo de gordura visceral) e hirsutismo são 
pouco úteis na distinção entre a SC e os estados de 
pseudo-Cushing. Entretanto, equimoses surgidas 
espontaneamente ou aos mínimos traumatismos 
(decorrentes do adelgaçamento da pele e 
aumento da fragilidade capilar), miopatia proximal 
(afetando, sobretudo, membros inferiores) ou 
estrias violáceas ou purpúricas mais largas do que 
1 cm tornam a possibilidade diagnóstica de SC 
bastante elevada em um paciente com obesidade 
central. 
 Ocorrem, ainda, hiperglicemia, 
hipertensão, fraturas osteoporóticas ou distúrbios 
menstruais. 
Síndrome de Cushing na infância 
Em crianças, as manifestações são em 
geral similares às dos adultos, mas a obesidade 
tende a ser generalizada. Além disso, há grande 
diminuição da velocidade de crescimento, tendo 
em vista que o hipercortisolismo antagoniza a 
ação do IGF-I na placa de crescimento. Assim, a 
síndromede Cushing deve ser pesquisada em toda 
criança com história de ganho de peso e retardo 
do crescimento. 
Exemplos 
Caso 1 
 Paciente de 25 anos com aumento de peso, 
obesidade abdominal e amenorreia há 5 meses. 
Nota-se pletora facial e estrias violáceas largas. 
Negava uso de qualquer medicamento. 
Diagnóstico final: síndrome de Cushing secundária 
a automedicação crônica para rinite alérgica. 
 
 
Caso 2 
Síndrome de Cuhsing por uso de Trok® 
(dexametasona creme) para prevenção de 
assaduras. 
 
Caso 3 
Mulher de 20 anos com adenoma adrenal 
secretor de cortisol e queixas de amenorreia e 
ganho de 15kg. Nota-se face de lua cheia, 
aumento da gordura retrocervical (“giba de 
búfalo”) e obesidade abdominal. Há também a 
presença de estrias violáceas finas. 
 
 
DIAGNÓSTICO 
 Diante da suspeita clínica de SC, deve-se, 
de início, descartar o uso de glicocorticoides (por 
qualquer via de administração), frequentemente 
omitido pelos pacientes. A anamnese deve ser 
muito insistente para verificar se não há nenhuma 
medicação que contenha corticoide. Se houver 
confirmação do uso exógeno, não é necessário 
realizar exame laboratorial. 
A investigação da síndrome endógena 
inclui duas etapas: confirmação do 
hipercortisolismo e definição de sua etiologia. 
 
Confirmação do hipercortisolismo 
Para a confirmação do diagnóstico de 
hipercortisolismo, 2 dos 3 testes devem estar 
positivos. 
Teste de supressão com dexametasona (DST) em 
doses baixas 
 Para sua realização, administra-se 1 mg de 
dexametasona overnight (a meia-noite) ou 0,5 mg 
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de 6/6h por 48h (utilizado atualmente apenas para 
grande obeso) antes do exame. 
Esses testes demonstram a perda da 
inibição por retroalimentação do cortisol normal 
sobre o eixo HHA, tipicamente observada na 
síndrome de Cushing. Ou seja, quando o indivíduo 
está produzindo quantidades exageradas de 
cortisol, o eixo não será suprimido pela 
dexametasona. 
Valor do CS < 1,8 ug/dL (50 mmol/L) 
descarta o hipercortisolismo, enquanto um valor > 
5 ug/dL (138 mmol/L) é altamente sugestivo. 
Devemos ter atenção para os resultados 
falso-positivos, como na hipercortisolemia não 
resultante da síndrome de Cushing (obesidade, 
estresse, alcoolismo, doenças psiquiátricas, níveis 
elevados da CBG), problemas relacionados ao 
teste, insuficiente liberação de DMS na circulação 
e diminuição da depuração renal da DMS. 
Dosagem do cortisol salivar ao final da noite 
(LNSC) 
A secreção do cortisol apresenta uma 
ritmicidade circadiana. Em indivíduos saudáveis 
com estáveis ciclos sono-vigília convencionais, os 
níveis plasmáticos de ACTH começam a subir entre 
3 e 4h da manhã, alcançando pico entre 7 e 9h e 
caindo a partir daí ao longo do dia, tendo seu nadir 
em torno de meia-noite, na ausência de estresse. 
Em indivíduos com síndrome de Cushing, 
há alteração no ritmo circadiano e foi relatada que 
a elevação do cortisol ao final da noite é 
considerada o mais precoce e mais sensível 
marcador da enfermidade. Ou seja, é um dos 
primeiros testes que se altera na SC. 
Medida do cortisol livre urinário (UFC em amostra 
de 24 horas) 
É realizado através da análise de uma 
amostra urinária de 24 horas, em que é incluída a 
segunda micção do dia em que a coleta é iniciada 
até a primeira do dia seguinte. 
Fornece um índice integrado do cortisol 
livre que circulou no sangue durante esse período. 
Diferentemente dos níveis do cortisol sérico, que 
refletem o cortisol total, ligado e não ligado à CBG, 
o UFC não é afetado por fatores que influenciam a 
concentração dessa proteína. 
 Para confirmação do hipercortisolismo, 
recomenda-se a análise de duas amostras de urina 
de 24 horas. Deve-se ter atenção quanto ao 
volume miccional do paciente, pois isso pode 
gerar confundimento na interpretação do 
resultado do exame. 
Atualmente, tem-se dado preferência à 
dosagem do cortisol salivar ao final da noite 
(LNSC), em duas coletas separadas por 24 a 48 
horas, devido a sua simplicidade e elevada 
sensibilidade. Caso elas estejam normais, SC pode 
ser excluída com 90 a 95% de segurança. Diante da 
alteração deste, pode-se realizar um teste 
adicional (de preferência, o teste de supressão 
noturna com 1 mg de DMS). O cortisol basal jamais 
deve ser utilizado para diagnosticar 
hipercortisolismo. 
Determinação da causa de hipercortisolismo 
Dosagem de ACTH basal 
 O ACTH é um hormônio muito volátil, 
sendo rapidamente degradado por proteases 
plasmáticas, à temperatura ambiente, o que pode 
resultar em valores falsamente baixos. Sendo 
assim, o ideal é que sejam feitas ao menos 2 
dosagens do ACTH plasmático, em laboratório de 
confiança, para se evitar interpretação equívoca. 
 O valor de referência do ACTH plasmático 
é de até 46 pg/mL com o ensaio imunométrico 
quimioluminescente. Tipicamente, entre 8 e 9h da 
mãnha, o ACTH se encontra suprimido (< 10 
pg/mL) nos tumores adrenais, elevado na SAE e 
normal (em aproximadamente 50% dos casos), ou 
modestamente elevado, na doença de Cushing. 
Níveis de ACTH > 20 pg/mL (4 pmol/L) indicam, 
confiavelmente, uma causa ACTH-dependente. 
 Ao identificarmos que a síndrome é ACTH-
dependente, o próximo passo é a ressonância de 
hipófise, tendo em vista que 9 em cada 10 casos 
decorrem da doença de Cushing. Por outro lado, 
caso seja identificado que a síndrome é ACTH-
independente, o próximo passo é realizar TC ou 
RM de adrenal. 
 
 
 
 
TRATAMENTO 
• Cirúrgico, independente da etiologia