Ciclo de vida e tratamento da malária

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Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM II - Farmacologia 
 
O ciclo de vida da malária envolve um 
parasito, um mosquito vetor e um 
hospedeiro humano. Um mosquito 
Anopheles spp. pode ingerir formas 
sexuadas dos parasitos da malária 
(gametócitos) ao alimentar-se do sangue 
de ser humano infectado. Após fusão dos 
gametócitos masculino e feminino e 
maturação do zigoto no mosquito, 
esporozoítos são liberados do oocisto. 
Esporozoítos, que migram para as 
glândulas salivares do mosquito, podem ser 
inoculados na corrente sanguínea de outro 
hospedeiro humano, durante subsequente 
refeição de sangue. No ser humano, os 
esporozoítos abandonam o sangue e 
multiplicam-se no fígado, formando 
esquizontes teciduais. Esse estágio 
hepático exoeritrocítico é assintomático. 
Em típica infecção por P. falciparum, 
células hepáticas liberam parasitos na 
corrente sanguínea, sob forma de 
merozoítos. Merozoítos invadem hemácias, 
multiplicam-se de modo assexuado e 
formam esquizontes sanguíneos. Trata-se 
do estágio eritrocitário. Eritrócitos 
infectados acabam por se romper, 
liberando outra geração de merozoítos, 
que continua o ciclo eritrocitário. Raros 
merozoítos também maturam a 
gametócitos. 
A ingestão desses gametócitos circulantes 
por um mosquito apropriado completa o 
ciclo de vida. Os sintomas clínicos da 
malária, mais usualmente febre, são 
causados por lise intravascular de 
eritrócitos e liberação subsequente de 
merozoítos no sangue. 
 
A fase eritrocítica é responsável pela 
sintomatologia da malária, na qual 
entram-se os sintomas agudos. Dessa 
forma, a maior parte dos fármacos 
antimaláricos atuam nessa fase, ou seja, 
nos eritrócitos. 
O Plasmodium vivax, assim como o ovale, 
possuem uma forma evolutiva latatente 
chamada de hipnozoito, responsável pelas 
recaídas (recrudescência) da doença. 
Com isso, os antimaláricos consistem 
também em eliminar os hipnozoitos, que 
estão dormentes (cura radical). 
Além disso, existem ainda fármacos que 
eliminam os gametócitos, impedindo a 
inoculação pelo mosquito e bloqueando o 
ciclo. 
Atuam em 4 vias fisiológicas distintas dos 
plasmódios: 
Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
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 Metabolismo do grupo heme: 
cloroquina, quinina, mefloquina e 
artemisina; 
 Transporte de elétrons: primaquina e 
atovaquona; 
 Translação de proteínas: doxiciclina, 
tetraciclina e clindamicina; 
 Metabolismo do folato: sultadoxina-
pirimetamina e proguanil. 
Fármacos esquizonticidas sanguíneos: 
agem nas formas eritrocíticas do 
plasmódio (fase aguda). Efetuam a cura 
em infecções sem estágio exoeritrocítico. 
 Artemisina e compostos relacionados; 
 Quinina, mefloquina, cloroquina; 
 Dapsona; 
 Pirimetamina; 
 Atovaquona; 
Agentes esquizonticidas teciduais: 
erradicação dos parasitas no fígado. 
Também eliminam gametócitos, 
promovendo menor disseminação da 
infecção. 
Além disso, são fármacos usados para cura 
radical da doença, ao eliminarem 
hipnozoitos. 
 Primaquina e tafenoquina 
Ao estrarem no eritrócito, o protozoário 
capta hemoglobina (Hb) e a metaboliza 
para gerar aminoácidos em seu vacúolo 
digestivo, utilizados então para o 
funcionamento celular, montagem de 
nucleotídeos, reserva metabólica, etc. 
No entanto, um dos compostos da Hb é a 
hematina (Hm), que é toxica para o 
plasmódio. Dessa forma, ocorre uma 
conversão de Hm em hemozoína (Hz) 
através de polimerização. 
 
Ao ser administrada, acumula-se nos 
eritrócitos parasitários e nos vacúolos 
alimentares do parasita. Por ser ácido, os 
vacúolos digestivos transformam a 
cloroquina aprisionada dentro das células 
em cloroquina protônica, inibindo a 
polimerização do heme. A enzima heme-
polimerase, ao ser inibida, faz com que o 
grupo heme se acumule e cause lesão 
oxidativa na membrana. 
 
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O plasmódio falciparum possui resistência 
a cloroquina por conta de uma mutação 
na proteína PfCRT que promove o efluxo 
do fármaco, através do bombeamento da 
cloroquina protônica para fora de seu 
vacúolo alimentar. 
 
Possuem ação idêntica à da cloroquina, 
impedindo a polimerização do heme. No 
entanto, possuem menor concentração no 
parasita, comparado a cloroquina. Além 
disso, também agem no DNA, 
intercalando-se a ele. Isso faz com que 
haja inibição da separação das fitas e da 
transcrição do DNA. Dessa forma o 
crescimento e a replicação da forma 
eritrocitária do parasita são inibidos. 
É administrada pela via oral, com rápida 
absorção e possui uma meia vida longa, 
em torno de 30 dias. Faz com que ocorra 
uma provável interrupção da 
polimerização do metabólito do heme. 
Ademias, não se liga ao DNA como a 
quinina/quinidina. 
São administradas em combinações fixas 
(Teoria de Combinação de Artemisinina) 
com outros fármacos. Ele atua em 
gametócitos sanguíneos, reduzindo a 
transmissão e inibindo proteínas 
importantes do parasita. Isso se dá pela 
ativação do fármaco pelo ferro, formando 
radicais livres que interagem com 
moléculas promovendo alquilação. 
 
Esse fármaco interrompe os processos 
metabólicos das mitocôndrias dos 
plasmódios. Dessa forma, atuam na 
eliminação de hipnozoitos. 
A primaquina interfere na cadeia 
transportadora de elétrons do parasita, por 
meio de interferência com a ubiquinona, 
impedindo a formação de nucleotídeos e 
inibindo a síntese de DNA. 
A primaquina promove estresse oxidativo, 
é contraindicado em gestantes e possui 
risco em pacientes com deficiência de 
G6PD (glicose 6-fosfato desidrogenase). 
 
Também atuam na cadeia transportadora 
de elétrons, interrompendo a síntese de 
pirimidinas e, consequentemente, da 
síntese de DNA. Isso se dá através de uma 
interrupção entre a interação da Q e do 
Cit bc1. Dessa forma, uma mutação no 
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citocromo promove a resistência ao 
fármaco. 
OBS: atovaquona não é utilizada em 
monoterapia. 
O proguanil é inibidor da diidrofolato 
redutase e atua contra formas pré-
eritrocitárias de P. falciparum e P. vivax. 
A sulfadoxina + pirimetamina são 
esquizonticidas sanguíneos. 
Durante a hematofagia, o triatomíneo pica 
e defeca ao mesmo tempo, uma vez que 
possui um intestino curto. A forma 
tripomastigota presente nas fezes 
consegue invadir o hospedeiro através da 
ferida que surge ao coçar. Ao entrar, 
invadem células fagocitárias e se 
diferenciam em amastigotas, sofrendo 
multiplicação por divisão binária e se 
transformando em tripomastigotas. 
Na circulação, as tripomastigotas podem 
entrar em células e continuar se 
multiplicando, ou serem destruídas por 
células imunes ou ainda permanecem no 
sangue e serem ingeridas por triatomíneos. 
Esses dois fármacos atuam produzindo 
radicais livres, o que provoca efeito 
tripanocida. Além disso, o T. cruzi não 
possui catalase, o que favorece o 
aparecimento dos EROS. 
O flebotomíneo fêmea infectado, ao sugar 
a sangue, injeta formas promastigotas 
durante a picada. Cerca de 4h-8h depois, 
essas formas promastigotas são 
interiorizadas pelos macrófagos teciduais, 
através de receptores de membranas, que 
facilitam a entrada e sua sobrevivência no 
interior da célula (vacúolo parasitófago). 
Depois de interiorizadas, essas formas se 
transformam em amastigotas, que se 
adaptam ao meio e depois se dividem por 
divisão binária, até provocar a lise do 
macrófago, liberando essas formas 
parasitárias que são novamente 
fagocitadas por novos macrófagos. 
Na forma cutânea e mucosa da doença, 
destacam-se: 
 Antimoniato de meglumina; 
 Alopurinol + antimoniais; 
 Termoterapia; 
 Pentamidina; 
 Antimonial pentavalente sistêmico; 
 Antimonial pentavalente sistêmico + 
pentoxifilina. 
Na forma visceral da doença, destacam-
se: 
 Anfotericina B convencional ou 
lipídica; 
 Anfotericinalipossomal seguida de 
miltefosina; 
 Antimoniato de meglumina; 
 Miltefosina; 
 Paromomicina. 
 Estibogliconato de sódio; 
 Antimoniato de meglumina. 
Esses fármacos atuam na inibição da via 
glicolítica e da oxidação de ácidos graxos, 
ou seja, atuam em processos importantes 
no metabolismo do parasita. Efeitos 
adversos: 
 Supressão da medula óssea; 
 Prolongamento do intervalo QT; 
 Pancreatite; 
 Exantema cutâneo. 
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OBS: a resistência aos antimoniais está em 
crescimento. 
A anfotericina se liga a membrana 
plasmática, causando alterações no 
equilíbrio iônico e perda da 
permeabilidade celular. Entre seus efeitos 
adversos, destaca-se febre, calafrios, 
hipotensão e toxicidade renal. 
A miltefosina é um análogo sintético de 
fosfolipídios e promove inibição de sistemas 
enzimáticos associados a membrana 
plasmática. Possui efeitos 
imunomoduladores como: 
 Ativação de células T; 
 Aumento na produção de IFN-gama, 
IL2 e HLA-DR. 
A pentamidina atua na inibição da síntese 
de DNA, RNA, proteínas e fosfolipídios. 
Possui alta afinidade pelo DNA em 
cinetoplastos (parasita) afetando no 
processo de replicação e inibindo a di-
hidrofolato redutase. 
Seus efeitos adversos são: 
 Fadiga; 
 Tontura; 
 Hipotensão; 
 Pancreatite; 
 Lesão renal.