Antidislipidêmicos e Fatores de Risco

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Antidislipidêmicos 1
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Antidislipidêmicos
Fatores de risco para doença 
cardiovascular (DCV)
Idade e sexo: maior incidência em 
homens entre os 40 e 60 anos.
Genética: envolvimento de distúrbios 
genéticos envolvidos no metabolismo 
das lipoproteínas.
Hiperlipidemia: principal fator de 
risco.
HAS: Níveis pressóricos maiores que 
169/95 aumentam em 5 vezes o risco 
de doenças CV
Diabetes: Provoca 
Hipercolesterolemia e elevação na 
predisposição para aterosclerose.
Tabagismo: Consumo de um ou mais 
maços por dia durante vários anos
→ 2 ou + fatores -. multiplicador do risco 
de dislipidemias
Produção do colesterol
Transporte de 
lipoproteínas
→ Lipídeos e colesterol são 
transportados na corrente 
sangu[inea como complexos 
denominados lipoproteínas
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Os lipídeos e colesterois 
possuem diferenças nas 
densidades, tamanhos e nas 
apolipoproteínas
VLDL: 
Produzida no fígado quando a 
síntese de TG é estimulada
↑fluxo de AG livres
TG são transportados pela MTP 
até a ApoB-100 para formar a 
VLDL precursora
Mutações na MTP: 
abetalipoproteinemia
LDL:
Meia-vida de 1,5 a 2 dias
Se torna aterogênica quando 
sofre oxidação para ser 
captada pelos macrófagos
≈75% é removida por 
receptores no fígado
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HDL: participação no transporte 
reverso de colesterol: diminuem os 
riscos de DCV
Metabolismo das lipoproteínas 
plasmáticas e doenças genéticas 
relacionadas
Aterosclerose
→ Doença crônica caracterizada por lesões na camada 
íntima, com acúmulo de lipídeos, carboidratos complexos, 
componentes do sangue, células e material intercelular 
nas artérias de médio e grande calibre
Aterogênese: desenvolvimento de placas ateromatosas 
no lúmen arterial
Dislipidemia
→ São caracterizadas pela presença de níveis elevados de lipídios, ou seja, 
gorduras no sangue
Aterogênese
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→ Relacionada com níveis elevados da LDL-C e TG e com níveis baixos de HDL
Importante causa de DCV
Distúrbios genéticos e estilo de vida
Hipercolesterolemia e baixos níveis de HDL-C (maior risco de morbimortalidade por 
DAC - doenças do aparelho circulatório)
LDL-C corresponde à maior parte do colesterol total (60%-70%)
A ocorrência de DAC está associada de forma positiva ao alto colesterol total e, 
ainda mais fortemente, ao LDL-C elevado
Características
Acúmulo de quilomícrons e/ou de VLDL no compartimento plasmático → 
Hipergliceridemia
Acúmulo de lipoproteínas ricas em colesterol, como a LDL no plasma → 
Hipercolesterolemia (obs.: o depósito na parede arterial, é proporcional à 
concentração destas lipoproteínas no plasma.)
Diagnóstico:
Baseia-se na dosagem dos lipídios séricos: colesterol total, HDL-C e triglicerídeos
A dosagem direta do LDL-C não é necessária
LDL-C > 100 mg/dL parece estar relacionado com maior risco do desenvolvimento 
de eventos ateroscleróticos
Níveis < 100 mg/dL são considerados alvo terapêutico para a maioria dos 
indivíduos com risco cardiovascular elevado, não significando que tais níveis os 
isentem desse risco
Identificação dos que já apresentam manifestação da doença: elevado risco de 
novos eventos
Pacientes sem manifestação prévia da doença: Escore de Risco de Framingham e 
Escore de Risco Global (ERG) para a estratificação de risco, por sexo
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Manejo 
Primeiro, tenta-se um manejo de mudança da dieta, estilo de vida e redução de 
massa corporal
A maioria dos pacientes é incapaz de obter reduções significativas no LDL apenas 
com modificações do estilo de vida, e o tratamento farmacológico pode ser 
necessário
Mudanças adequadas no estilo de vida, associadas ao tratamento medicamentoso, 
podem reduzir de 30 a 40% a mortalidade por DAC
Tratamentos farmacológicos
→ Usada complementarmente às medidas dietéticas e à correção de outros fatores de 
risco cardiovascular modificáveis
� Prevenção primária: manejo dos fatores de risco para evitar um primeiro 
evento de DCV
Prevenção secundária: pacientes que já tiveram o evento
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Objetivos: redução de LDL-C é o objetivo principal do tratamento de diminuição do 
colesterol
O tratamento de alta ou moderada intensidade com estatinas, em populações 
definidas com risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS)
Tratamento de maior intensidade é recomendado para aqueles com DCVAS 
estabelecida ou com um risco geral maior de doença cardíaca
Tratamento contra hipercolesterolemia
Uso de Inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase 
(estatinas)
Recomendado para os quatro grupos principais
Tratamento contra hipertrigliceridemia
Estão independentemente associados com risco elevado de DCC
Niacina e derivados do ácido fíbrico são os mais eficazes na redução dos 
triglicerídeos
Ácidos graxos ômega-3 (óleo de peixes) em doses adequadas 
também podem ser úteis
A redução dos triglicerídeos é um benefício secundário das estatinas
→ Os fármacos podem ser usados isoladamente ou em associação, sempre 
acompanhado de modificações no estilo de vida do indivíduo
Estatinas
→ Inibidores da HGM-CoA redutase
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Fármacos de primeira escolha para 
pacientes com risco elevado de 
DCVAS
Vantagens: estabilização das placas, 
melhora da função endotelial 
coronariana, inibição da formação do 
trombo plaquetário e atividade anti-
inflamatória
As estatinas variam no seu tempo de 
ação
Inibidores competitivos, 
específicos e reversíveis da 
HMG-CoA: Lovastatina, 
Sinvastatina e Pravastatina
Inibidores de ação prolongada: 
Atorvastatina, Rosuvastatina e 
Fluvastatina
Mecanismo de ação
→ Inibem a síntese hepática de 
colesterol e aumentam a captação 
de LDL pelo receptor LDL
A inibição da enzima HMG-CoA 
redutase é a etapa limitante da 
síntese de colesterol
Inibindo-as, elas esgotam o seu 
estoque intracelular de 
colesterol e leva a célula a 
aumentar na superfície a 
número de receptores 
específicos de LDL ↓ Síntese de colesterol
↑ Síntese de receptor LDL
Inibição da HMG-CoA redutase pelas estatinas
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O LDL e VLDL circulante são 
internalizados e diminuídos no 
plasma sanguíneo, por redução 
da síntese e aumento do seu 
catabolismo
Esses inibidores também 
diminuem os níveis de TG e 
aumenta os níveis de HDL em 
alguns pacientes
→ Pitavastatina, rosuvastatina e 
atorvastatina são as estatinas 
redutoras de LDL-C mais potentes, 
seguidas de sinvastatina, 
pravastatina e então lovastatina e 
fluvastatina
� Pacientes homozigotos 
para hipercolesterolemia 
familiar não têm 
receptores de LDL-C e, 
dessa forma, se 
beneficiam muito menos 
do tratamento com esses 
fármacos
Outros efeitos biológicos
Melhora na função endotelial→ 
↑NO
Redução da inflamação 
vascular → ↓ infiltração de 
monócitos
Reduzem a susceptibilidade à 
oxidação de LDL
↓ LDL sérica
↓ VLDL sérica
↑ HDL sérica
↓ TG
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Reduzem níveis de 
triglicerídeos 
consideravelmente
Estabilização da placa 
aterosclerótica 
Efeitos antitrombóticos
Farmacocinética
lovastatina e a sinvastatina são 
lactonas hidrolisadas 
no fármaco ativo, as outras estatinas 
são adm. na forma ativa
Adm. por via VO, a noite, para 
diminuir o pico de síntese de 
colesterol
95% são ligadas às Pt plasmáticas, 
com exceção da Pravastatina (50%)
Pico → 1 a 4h
Absorção é variável
Biotransformadas no fígado 
(CYP4A5) e glicuronidação
Excreção principalmente pela bile e 
fezes, mas tambél urinária
Meia-vidas são variáveis (podem 
chegar até 14h)
Efeitos adversos
Desconforto no TGI
Mialgia
Insônia
Disfunção hepática
Rabdomiólise (desintegração do 
músculo esquelético, rara) → dor, 
fraqueza e aumento de creatina 
plasmática
Na maioria desses casos, os 
pacientes tinham insuficiência 
renal ou estavam tomando 
fármacos como eritromicina, 
genfibrozila ou niacina
Contra-indicados durante a gravidez 
e lactação
Interações
Fibratos: ↑ o risco de miopatia; 
segura com um fibrato em sua dose 
máxima usual e uma estatina em 
Considerações
Rosuvastatina e Pravastatina podem 
ser maisbem toleradas (uso 
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uma dose que não ultrapasse 25% 
da dose máxima
Antifúngicos azólicos: a ocorrência 
de mialgia aumenta quando são 
administradas doses de estatina > 
25% da dose máxima com niacina
Fármacos que tem a CYP3A4 como 
biotransformador:
Digoxina, Varfarina, Nefazodona
Cliclosporina, Antirretrovirais, 
Macrolídeos
Amiodarona (Sinvastatina máx. 
20mg)
Niacina: mais incomum, 
provavelmente por ↑ a inibição da 
síntese de colesterol do músculo 
esquelético
Varfarina: podem aumentar o efeito 
do anticoagulante
considerado em pacientes com 
histórico de mialgia)
Absorção de Lovasvatina é 
aumentada quando ingerida com 
alimentos
Algumas diretrizes recomendam o 
emprego preferencial de pravastatina 
quando são utilizados medicamentos 
antirretrovirais
Pravastatina é indicada para crianças 
a partir de 8 anos.
Atorvastatina é escolha frequente 
quando há Insuf. Renal grave (não 
requer ajuste de dose)
Resinas de ligação de ácidos biliares
→ Colestiramina, colestipol e colesevelam
Mecanismo de ação
→ São resina que realizam trocas de ânios e se ligam aos ácidos e 
sais biliares com carga negativa no intestino delgado, o 
complexo ácido biliar/resina é excretado nas fezes, diminuindo, 
assim, a 
concentração de ácido biliar
Essa redução leva ao estímulo de produção de mais bile pelos 
hepatócitos e aumentam a conversão de colesterol em ácidos 
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biliares
� Usado como segundo agente quando a terapia com 
estatina não reduz o LDL suficientemente
Quando utilizados com uma estatina são habitualmente 
prescritos em doses submáximas.
↓[colesterol intracelular]
↑ captação hepática de LDL
↓ LDL plasmático
Obs.: receptores de LDL são aumentados pelas Resinas e Estatinas
Uso terapêutico:
Utéis no tratamento das hiperlipidemias tipo IIA e tipo IIB
A colestiramina também pode aliviar o prurido causado pelo 
acúmulo de ácidos biliares em pacientes com obstrução biliar
O colesevelam também é indicado para o diabetes tipo 2 devido 
a seu efeito de diminuição de glicose
Farmacocinética
VO
Os sequestradores de ácidos biliares 
são insolúveis em água e têm grande 
massa molecular
Efeito máximo → 1 a 2 semanas
Não são absorvidos nem alterados 
metabolicamente no intestino
São totalmente excretados nas 
fezes.
Efeitos adversos
Interações:
Absorção de outros fármacos 
ingeridos concomitantemente 
(administrar 1h antes ou 4 a 6 hs 
depois) 
Ex.: digoxina, varfarina e 
hormônios tireóideos
↓ absorção de vitaminas 
lipossolúveis (A, D, E e K)
Outros fármacos devem ser 
administrados pelo menos entre 1 e 
2 horas antes ou de 4 a 6 horas 
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Constipação e flatulência
Náuseas e vômitos
Distenção abdominal
Acidose hiperclorêmica (crianças e 
insuficientes renais) 
Aumento nos triglicerídeos 
(Colestiramina e Colestipol)
depois das resinas fixadoras de 
ácidos biliares
Contra-indicado: As resinas podem 
aumentar os níveis de TG e são 
contraindicadas em pacientes com 
hipertrigliceridemia significativa
Fibratos
→ Genfibrozila, Fenofibrato (Lipidil), Ciprofibrato, Bezafibrato (Cedur), Etofibrato 
(Tricerol)
Mecanismo de ação
→ Os fibratos se ligam a elementos de resposta 
proliferador de peroxissoma (RAPPs), o que leva à 
diminuição da concentração de triglicerídeos por meio do 
aumento da expressão da lipoproteína lipase e diminui a 
concentração de apo-CII
Os receptores ativados pelo proliferador de peroxissomo 
(RAPPs) são membros da família de receptores nucleares 
que regulam o metabolismo lipídico
Os RAPPs funcionam como fatores de transcrição ativados 
pelo ligante
Eles são ativados ao ligarem os seus ligandos naturais 
(ácidos graxos ou eicosanoides) ou a anti-hiperlipêmicos
↓TG
↓LDL
↑HDL pelo aumento da expressão de apo AI e apo AII 
(Fenofibrato é mais efetivo que Genfibrozila)
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Escolha em hipertrigliceridemia (acumulo de partículas de 
VLDL) grave e síndrome da quilomicronemia
Farmacocinética
VO
95% ligados à proteínas plasmáticas
Absorção rápida e eficiente (> 90%) (refeição)
O fenofibrato é um pró-fármaco que é convertido na 
molécula ativa, o ácido fenofíbrico
Pico → 1 a 4h
Meias-vidas →1,1h (genfibrozila) a 20h (fenofibrato)
Os fibratos são excretados predominantemente como 
conjugados glicuronídeos
60-90% de uma dose oral são excretados na urina
Efeitos colaterais
Distúrbios TGI leves (diminuem 
com o avanço do tratamento)
Aumentam excreção biliar de 
colesterol → predisposição de 
cálculos biliares
Miosite, presença de fraquezas 
e sensibilidade muscular
Miopatia e rabdomiólise em 
pacientes que recebiam, ao 
mesmo tempo, genfibrozila e 
estatinas
Erupções cutâneas
Arritmias
Hipocalemia
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Aminotransferases ou fosfatase 
alcalina elevadas
Interações
Fenofibrato: outras enzimas, 
menor risco de miopatia
Genfibrozila inibe a captação 
hepática das Estatinas e 
compete pelas glicuronil-
transferases
Potencializam ação da 
Varfarina
Contraindicações
Devem ser evitados em 
pacientes com disfunção 
hepática ou renal
Gravidas → a genfibrozila é 
transferida através da placenta
Inibidores da absorção de colesterol
→ Ezetimiba
Mecanismo de ação
→ Inibe seletivamente a absorção de colesterol da dieta e 
da bile no ID
↓ oferta de colesterol para o fígado
Induz as reservas de colesterol hepático 
↑ remoção de LDL no plasma
↓ LDL sanguíneo
→ A ezetimiba frequentemente é usada como adjunto no 
tratamento com estatinas ou em pacientes intolerantes a 
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estatinas
Monoterapia limita-se aos pacientes que não toleram 
as estatinas.
Farmacocinética
Biotransformada principalmente no intestino delgado 
e no fígado por meio da conjugação de glicuronídeos
Eliminação biliar e renal
Efeitos adversos: não foram observados efeitos 
adversos específicos
Interações e contra-indicações
Não devem ser utilizados concomitantemente com 
sequestradores de ácidos biliares
Pacientes com insuficiência hepática moderada a 
grave não devem ser tratados com ezetimiba
Niacina - derivados do Ácido Nicotínico
→ Pode reduzir o LDL entre 10 e 20% e o fármaco mais eficaz para aumentar HDL
Mecanismo de ação
→ Inibe fortemente a lipólise no tecido adiposo, reduzindo 
assim a produção de ácidos graxos livres
Níveis reduzidos de TG no fígado diminuem a produção de 
VLDL hepático e, consequentemente, diminui a 
concentração de LDL
↑[HDL] ao diminuir a fração de depuração da ApoA-1 nas 
HDL (não aumenta síntese de HDL)
Ela também é usada no tratamento de outras 
hipercolesterolemias graves, frequentemente associada a 
outros anti-hiperlipêmicos
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↓ TG
↓ LDL
↓ níveis de lipídeos
Farmacocinética
VO 
Convertida em nictorinamida e é 
incorporada ao cofator nicotinamida 
adenina dinucleotídeo (NAD+) 
(nicotinamida isolada não possui 
efeitos redutores de lipídeos)
Absorção quase completa 
Absorção completa em 30-60 min
Meia-vida → 60 min
Efeito máximo de 3 a 6 semanas 
para LDL e 4 a 7 dias para TG.
Efeitos adversos
Rubor cutâneo, sensação de calor e 
prurido (muitas vezes desaparece 
após 1 a 2 semanas)
Náuseas e dor abdominal (menor se 
após refeição)
Inibe a secreção tubular de ácido 
úrico, predispondo à hiperuricemia e 
à gota
Hepatotoxidade (devem ser evitadas 
na doença hepática)
Intolerância à glicose (transaminases 
elevadas)
Hiperglicemia: em pacientes 
diabéticos monitorar os níveis de 
glicemia pelo menos 1x/semana até 
que se comprove sua estabilidade
Etiléster de ácidos gráxos ômega-3 
→ Ácidos graxos poli-insaturados (AGPIs) ômega-3 são ácidos graxos essenciais
Mecanismo de ação
→ Os ácidos graxos essenciais inibem a síntese de VLDL-C e triglicerídeos no fígado
Os AGPIs ômega-3 podem ser considerados auxiliares de outros tratamentos para 
reduzir os lipídeos em indivíduos que têm triglicerídeos significativamente elevados 
(≥ 500 mg/dL)
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� Cerca de 4 g de AGPIs ômega-3 marinhos por dia diminuem a concentração 
de triglicerídeos séricos em25 a 30% com pequenos aumentos no LDL-C e 
no HDL-C
Embora eficaz para diminuir os triglicerídeos, a suplementação com AGPIs 
ômega-3 não reduziu a morbidade e a mortalidade cardiovascular
Farmacocinética
Dose oral recomendada: 3 a 4 g/dia
Meia-vida → T1/2 eliminação é de cerca de 50 a 80h
Efeitos adversos:
Efeitos GI (dor abdominal, náusea, diarreia) 
Gosto de peixe
Pode aumentar o risco de sangramentos naqueles que estão tomando 
simultaneamente anticoagulantes ou antiplaquetários
Uso apenas com TG ≥1000mg/dL (maior risco de pancreatite)
Inibidores da PCSK9 
→ Evolocumabe e Alirocumabe
Mecanismo de ação
→ Protease que se liga ao LDLR na superfície dos hepatócitos e ↑ a degradação 
lisossômica
Farmacocinética
Adminstração SC, 1x/mês ou a cada 2 semanas
4-8 semanas para estabilização
Não devem ser utilizados na gravidez e amamentação
Efeitos adversos
Pequeno risco de efeitos neuro-cognitivos
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Aumento no risco de infecções
Reações no local da injeção
Não se espera interações medicamentosas
Custo-efetividade: recomenda-se tratamento com doses máximas de Estatinas e 
Ezetimiba antes de iniciar seu uso.
Inibidor da MTP (transferência microssômica de triglicerídeos)
→ Lomitapida
Mecanismo de ação:
→ Inibição da MTP
Aprovado para ↓ LDL-C, colesterol total, apoB e lipoproteínas não HDL-C na HFho, 
ainda é monitorado
↓LDL em até 50% em combinação com estatinas
Farmacocinetica
Dose inicial: 5mg/dia, aumentada a cada 4 semanas até 60mg/dia
Metabolizada pelo CYP3A4
Efeitos colaterais:
Diárreia, vômitos e dor abdominal
Dieta com baixo teor de gordura melhora a tolerabilidade.
Hepatotoxicidade:↑AST e ALT
Esteatose hepática: com ou sem elevação das enzimas
Pode ser embriotóxica
Inibidor da síntese de Apo B-100
→ Mipomerseno
Mecanismo de ação
→ Se liga ao mRNA da apoB-100: degradação ou ruptura do mRNA da apoB-100
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Reduz a expressão da proteína
Reduz 30 a 50% o LDL → redução máxima de LDL após 6 meses
Farmacocinética
Via SC, 1mL (200mg/mL), 1x/semana
Meia-vida → 1 a 2 meses
Efeitos adversos
Reações no local da injecão (eritema, dor, prurido, hematoma)
Sintomas gripais, fadiga, cefaleia
Hepatotoxicidade
Contra-indicação: doença hepática
↓ ↑