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1 Natasha Ferreira ATM25 HIPOLIPEMIANTES Fármacos usados no tratamento das dislipidemias INTRODUÇÃO Doença cardíaca coronariana Principal causa de mortes no mundo Está relacionada com níveis elevados da lipoproteína de baixa densidade colesterol (LDL-C, ou “mau” colesterol) e triglicerídeos e com níveis baixos de lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL-C, ou “bom” colesterol). Outros fatores de risco para DCC incluem fumo, hipertensão, obesidade e diabetes Aterosclerose Doença inflamatória crônica das artérias de grande ou médio calibre caracterizada por alterações representadas pelo acúmulo, na íntima, de lipídeos, carboidratos, componentes do sangue, células e material intercelular fatores de risco ❶ Maiores Modificáveis • Hiperlipidemia (HDL baixo), HAS, DM, Não modificáveis • idade (homens> 45 anos e mulheres> 55 anos), sexo, história familiar, anormalidades genéticas. ❷ Menores • Obesidade, sedentarismo, estresse, álcool DISLIPIDEMIAS 2 Natasha Ferreira ATM25 METABOLISMO DO COLESTEROL Via Endógena ❶ VLD nascente produzida no hepatócito vai para a corrente sanguínea VLDL incorpora apo E e C do HDL (no endotélio) ❷ Pela ação da lipoproteína lipase ela torna-se VLDL remanescente agora ela apresenta em sua superfície a APO B100 (importante para a ligação ao receptor de LDL) e acaba liberando a APO E e C de volta para o HDL ❸ Parte destes remanescentes é convertida a LDL pela perda adicional de trigliceridos e de APO E e parte é recaptada pelos hepatócitos • Importante via de remoção do LDL envolve o processo de endocitose mediada por receptores de LDL (encontrados nos hepatócitos e células periféricas) O encaixe necessário para q isso ocorra é a presença de APO B100 Via Exógena ❶ Quilomicrons nascentes (ricos em triglicerídeos) da dieta chegam no intestino passam pelo processo de metabolismo pela lipoproteína lipase ❷ Formação de quilomícrons remanescentes armazenados no fígado liberam seus constituintes para produção de VLDL nascente 3 Natasha Ferreira ATM25 TRATAMENTO Não farmacológico Mudanças de vida, exercícios físicos, terapia nutricional, substituição parcial de ácidos graxos saturados por mono e poliinsaturados, retirar ácidos graxos trans, Fitoestrois, probióticos, etc Farmacológico A decisão para o início da terapia medicamentosa das dislipidemias depende do Risco cardiovascular do paciente • Pacientes de muito alto ou alto risco cardiovascular, o tratamento da dislipidemia deve incluir medicamentos já em associação com as modificações do estilo de vida a serem propostas • Para os pacientes de risco moderado ou baixo o tratamento será iniciado com as medidas do estilo de vida, com a associação, em uma segunda etapa, de medicamentos, se necessário, para obtenção das metas definidas do LDL-c 4 Natasha Ferreira ATM25 • O tempo de reavaliação após a implantação das medidas de modificações do estilo de vida pode ser de 3 a 6 meses Tipo de dislipidemia presente • Define a escolha da classe terapêutica ONDE ATUAM? Via exógena (atuam no intestino) 1. Sequestradores dos ác. Biliares (Resinas ligantes) que impedem o processo de reabsorção aumento da eliminação fecal de ácidos biliares 2. Ezetimiba reduz a absorção do colesterol pelo bloqueio do transportador NPC1L1 impede a absorção do colesterol para o hepatócito Via endógena 1. Estatinas diminuem a síntese de colesterol inibição da enzima HMG-CoA 2. Resinas, fibratos e estatinas aumentam a captação do colesterol vindo da circulação aumentam a ação dos receptores de LDL diminuição dos níveis séricos de colesterol 3. Fibratos diminuem a secreção de VLDL pelos hepatócitos 4. Fibratos aumentam a atividade da lipoproteína lipase aumento da liberação de ác. Graxos, advindos dos quilomícrons, que vão ser transportados para os tecidos periféricos diminuindo os remanescentes de quilomicrons e também a quantidade de colesterol LDL sérico MEDICAMENTOS COM AÇÃO PREDOMINANTEMENTE NA COLESTEROLEMIA Na hipercolesterolemia isolada, os medicamentos recomendados são as estatinas. Podem ser administradas em associação: • Ezetimiba • Colestiramina • Fibratos ou ao ácido nicotínico (Niacina) - evenualmente ESTATINAS Mecanismo de ação Inibem a ação da HMG-CoA redutase • Reduzindo a síntese de colesterol endógeno e suprarregulam os receptores de LDL nos hepatócitos + redução modesta dos triglicerídeos São medicamentos de escolha para redução do LDL-c em adultos Exemplos • Atorvastatina • Rosuvastatina • Sinvastatina • Pitavastatina Obs: Fluvastatina, pravastatina e lovastatina apresentam atividade semelhantes, porém menos efetivas 5 Natasha Ferreira ATM25 A redução da síntese de colesterol leva a redução dos níveis séricos de colesterol ❶ Estatina e HMG-CoA disputam pela enzima HMG-CoA redutase Quando a estatina inibe a HMG-CoA, ocorre uma diminuição da síntese de ác. Mevalônico e, por consequência, menor síntese de colesterol ❷ Ao diminuir os níveis intracelulares de colesterol, ocorre uma estimulação para aumentar a síntese de receptores de LDL para que estes façam mais captação de LDL sanguíneo para as células diminuição sérica de colesterol LDL ❸ Isso também afeta a excreção celular de VLDL -> níveis de triglicerídeos no sangue diminuem Aplicações clínicas • Doenças cardiovasculares e ateroscleróticas – prevenção 1ª e 2ª • Síndromes coronarianas agudas Risco cardiovascular – potência da estatina 6 Natasha Ferreira ATM25 ATENÇÃO ➢ Sofrem um acentuado metabolismo de 1ª passagem no fígado e a biodisponibilidade desse fármaco acaba sendo muito baixa. ➢ Entretanto, o local de ação é o fígado e por isso não precisa ir para a corrente sanguínea em altas doses para se ter um efeito sistêmico (uma vez que ela é necessária apenas no fiígado). ➢ Apesar de sofrerem metabolismo de 1ª passagem, elas são metabolizadas e atuam no mesmo local, ou seja, a biodisponibilidade baixa não significa dizer que elas não terão o seu efeito Usos terapêuticos • São eficazes em reduzir os níveis plasmáticos de colesterol em todos os tipos de hiperlipidemias • Pacientes homozigotos para hipercolesterolemia familiar não têm receptores de LDL C e, dessa forma, se beneficiam muito menos do tratamento com esses fármacos (baixa resposta) Farmacocinética • A lovastatina e a sinvastatina são lactonas hidrolisadas no fármaco ativo (pró fármacos) • As outras estatinas são todas administradas na sua forma ativa (não sofrem biotransformação de ativação) • A ingesta de alimentos aumenta a absorção destes fármacos, exceto pravastatina e pitavastatina • Todas as estatinas são biotransformadas no fígado, e alguns metabólitos retêm atividade (caso da Lovastatina e Sinvastatina) • Meias vidas são variáveis – alta potência de 20-30h, intermediárias ou baixas de 2- 4h • Excreção pela bile e fezes, mas também ocorre alguma eliminação urinária 5 a 20% renal) • Principais isoformas da CYP que farão o metabolismo das estatinas: 3A4, 2C9, 2C19 • Apresentam alta afinidade com proteínas Administração • Dia – Rosuvastatina, atorvastatina e pitavastatina • Noite – Sinvastatina, Fluvastatina, Lovastatina e Pravastatina − A noite temos a maior síntese de colesterol endógeno. HMG-CoA redutase tem maior ação à noite Efeitos adversos • Cefaleia, náusea, distúrbios de sono • Elevação de enzimas hepaticas e fosfatase alcalina insuficiência hepática − A função hepática deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento e quando o paciente tem sintomas consistentes com disfunção hepática. • Miosite e rabdomiólise (dor muscular) que pode acarretar em lesãorenal (ocorre liberação de proteínas – mioglobina – que é prejudicial ao tec. Renal) − Sinvastatina tem o maior efeito • Potencializam o efeito da Varfarina (anticoagulante) (no caso a Lovastatina, sinvastatina, atorvastatina e rosuvastatina) – maior risco de sangramento Contraindicação: Gravidez e Lactação No momento que inibe a síntese de colesterol endógeno, temos baixo colesterol intracelular que acarreta a ativação do processo de síntese de receptores LDL para captar colesterol da circulação. Se eu não tenho receptores LDL, não faz diferença estimular a síntese deles (deficiência de receptores LDL) 7 Natasha Ferreira ATM25 Interações medicamentosas EZETIMIBA Mecanismo de ação Inibe a absorção de colesterol na borda em escova do intestino delgado, inibindo os receptores NPC1 L1 e inibindo o transporte intestinal de colesterol ❶ A inibição a reabsorção de colesterol (em grande parte do colesterol biliar), o que leva à diminuição dos níveis de colesterol hepático ❷ estímulo à síntese de receptores LDL com consequente redução do nível plasmático de LDL c de 10 a 25% (da circulação) e de fitoesterois Obs: O uso deste fármaco sozinho não tem tanta potência de redução de LDL no organismo Aplicação clínica • Níveis elevados de LDL e fitoesterolemia Farmacocinética • Empregada na dose de 10 mg ao dia. • Pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentação, não interferindo na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis. • Atinge Cmáx entre 4 a 12h • Sofre glicuronidação no intestino e no fígado, formando um metabólito ativo a ezetimiba-glicuronídeo, e excreções biliar e renal subsequentes. • Não é inibidora nem indutora das CYPs hepáticas • 90% ligam-se a proteínas plasmáticas. • Meia vida em torno de 22h Associação Ezetimiba + Estatina 8 Natasha Ferreira ATM25 Potenciação da redução do colesterol intracelular (redução da síntese pela estatina e da absorção intestinal pela ezetimiba) Objetivo de atingir a meta de +50% de LDL eliminado • 10mg Sinvastatina + 10mg Ezetimiba • 20mg Sinvastatina + 10mg Ezetimiba • 40mg Sinvastatina + 10mg Ezetimiba • Há formulações que já vem as duas juntas (Zetsim, Vytorin) RESINAS Conhecidas como sequestradoras de ácidos biliares Ex: Colestiramina (mais usado), Colesevelam e Colestipol Mecanismos de ação Reduzem a absorção de ácidos biliares ❶ Ligam-se aos ác. Biliares no intestino – formam complexo insolúvel - impedindo sua absorção (enteral) aumento do catabolismo de colesterol ❷ níveis de colesterol hepático diminui (depleção) suprarregula os receptores de LDL e estimula a síntese de colesterol endógeno ❸ Como consequência deste estímulo à síntese, pode ocorrer aumento da produção de VLDL e, consequentemente, de TG plasmáticos São excretados nas fezes Não é absorvida para a circulação sistêmica Recomendações • Crianças hipercolesterolêmicas isolada ou em associação com estatinas (crianças maiores de 6 anos 8 g 2 x/dia junto às refeições) • Único fármaco liberado para gestantes ou amamentando – não tem processo de absorção ATENÇÃO Deve ser administrada longe de outros medicamentos (por ser ligante pode levar a inativação de outros fármacos). Tomar os remédios rotineiros 1 hora antes ou 4 horas depois da colestiramina. • Posologia inicial é de 4 g ao dia, no máximo 24 g dia • Contém fenilalanina (pacientes com fenilcetonúria não devem utilizá-lo) Aplicação clínica • Quando há níveis elevados de LDL e toxicidade digitálica − Casos isolados de aumento de LDL • São úteis (frequentemente combinados a dieta ou niacina) no tratamento das hiperlipidemias tipo IIA e tipo IIB • Pode aliviar o prurido causado pelo acúmulo de ácidos biliares em pacientes com obstrução biliar Efeitos adversos • Distúrbios GI, comocomoconstipação náuseas e flatulência 9 Natasha Ferreira ATM25 • Pode diminuir a absorção das vitaminas lipossolúveis (D, E e K) e ácido fólico e interferir na absorção de vários fármacos (ex: digoxina, varfarina e hormônios tireóideos) • Podem aumentar os níveis de triglicerídeos e são contraindicadas em pacientes com hipertrigliceridemia significativa 400 mg/dL MEDICAMENTOS COM AÇÃO PREDOMINANTE NAS TRIGLICÉRIDES No tratamento da hipertrigliceridemia isolada são prioritariamente indicados: 1º Fibratos 2º Ácido nicotínico ou a associação de ambos • Pode ser usado os ácidos graxos ômega 3 FIBRATOS São agonistas do PPAR α Ex: Fenofibrato e Genfibrozila Mecanismo de ação São fármacos derivados do ácido fíbrico que agem estimulando os receptores nucleares denominados “Alfa Receptores Ativados da Proliferação dos Peroxissomas” (PPAR α) ❶ Este estímulo leva a diminuição da secreção de VLDL e aumento da produção e da ação da LPL (lipoproteína lipase), responsável pela hidrólise intravascular dos TG e à redução da ApoC III responsável pela inibição da LPL ❷ O estímulo do PPAR α pelos fibratos também leva a maior síntese da Apo A I e Apo A II e consequentemente, de HDL Reduz as taxas séricas de TG de 30 a 60% Aplicações clínicas • Hipertrigliceridemia • Baixos níveis de HDL Doses • Genfibrozila 600-1200mg • Fenofibrato 160-250mg • Bezafibrato 200-600mg • Ciprofibrato 100mg Indicação • Tratamento da hipertrigliceridemia endógena quando houver falha das medidas não farmacológicas • Quando os TG forem muito elevados 500 mg/ dL são recomendados, inicialmente, junto das medidas não farmacológicas • No tratamento da dislipidemia mista com predomínio de hipertrigliceridemia Observações • Fenofibrato é mais eficaz do que a genfibrozila na redução dos níveis de triglicerídeos • Genfibrozila e fenofibrato são completamente absorvidos por 10 Natasha Ferreira ATM25 administração oral e se distribuem amplamente ligados à albumina • O fenofibrato é um pró fármaco que é convertido na molécula ativa, o ácido fenofíbrico • Os dois fármacos sofrem extensa biotransformação sendo excretados pela urina como conjugados glicuronídeos • Ambos os fibratos podem aumentar os efeitos da varfarina (cumarínicos) Efeitos colaterais • Distúrbios gastrintestinais, mialgia, astenia, litíase biliar (mais comum com clofibrato diminuição de libido, erupção cutânea, prurido, cefaleia e perturbação do sono • Cautela nas seguintes condições clínicas: − Portadores de doença biliar − Uso concomitante de anticoagulante oral, cuja posologia deve ser ajustada − Pacientes com função renal diminuída e associação com estatinas • O uso de Genfibrozila é contraindicado com sinvastatina devido o risco de miopatia, rabdomiólise Obs: Fenofibrato é o fibrato de escolha em associação com estatinas NIACINA Diminui os níveis de tg e aumetna os níveis de hdl Mecanismo de ação ❶ Reduz a ação da lipase tecidual nos adipócitos menor liberação de ácidos graxos livres para a corrente sanguínea Reduz a síntese de TG pelos hepatócitos diminuem a produção e secreção de VLDL hepático diminui a concentração de LDL no plasma ❷ Ela bloqueia a depuração de APO AI (diminui o catabolismo) aumenta o HDL no plasma retira o colesterol celular e transporta para o fígado excreção aumentada na bile • Reduz ainda o LDL c em 5 a 25% • Aumenta o HDL c em 15 a 35% • Diminui o TG em 20 a 50% Obs: O fígado normalmente usa os ácidos graxos livres circulantes como principais precursores na síntese de triglicerídeos Níveis reduzidos de triglicerídeos no fígado Aplicações clínicas • Baixos níveis de HDL • Níveis elevados de VLDL • Níveis elevados de LDL em pacientes que não respondem ou que não são intolerantes à niacina Recomenda se dose inicial de 500mg ao dia com aumento gradual em geral para 750 mg e, depois, para 1000 mg, com intervalos de 4 semanas a cada titulação de dose, buscando se atingir 1 a 2 g diárias Contraindicação • Não recomenda a utilização do ácido nicotínico isoladamente ou associado às estatinas na prevenção da doença cardiovascular • Pode, excepcionalmente, ser utilizado em pacientes com HDL c baixo isolado • Como alternativa aos fibratos e estatinas, ou associação com estes fármacos em portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista resistente Efeitos adversos Rubor facial ou prurido • Ocorrem com maior frequência no início do tratamento • O pleno efeito sobre o perfil lipídico apenas é atingido com o decorrer de vários meses de tratamento 11 Natasha Ferreira ATM25 • Com a forma de liberação intermediária e o uso de doses atualmente mais baixas de niacina, outros efeitos como alterações gastrintestinais, hiperglicemia e hiperuricemia tornaram se mais raros ÁCIDOS GRAXOS ÔMEGA 3 São poli insaturados, derivados dos óleos de peixes e de certas plantas e nozes O óleo de peixe contém tanto o ácido DHA (ácido docosa-hexaenoico), quanto o ácido EPA (eicosapentaenoico) Utilizados em altas doses (4 a 10 g ao dia) • reduzem os TG 25 a 30 • aumentam discretamente o HDL c • Podendo, entretanto, aumentar o LDL c NOVOS FÁRMACOS INIBIDORES DA PCSK9 PCSK 9 é uma enzima que desempenha um papel importante no metabolismo lipídico (modulando a densidade de LDL R). • Sintetizada no núcleo celular e secretada pelos hepatócitos, liga se aos LDL R na circulação, favorecendo sua degradação. A inibição da PCSK 9 previne sua ligação ao LDL R e a subsequente degradação lisossomal do LDL R aumentando a densidade de receptor na superfície do hepatócito e a depuração das partículas circulantes de LDL Dois inibidores da PCSK 9 totalmente humanos foram aprovados no Brasil para comercialização em 2016 • Ambos são aplicados por meio de injeção subcutânea • Alirocumabe – 1x a cada 2 semanas, na dose de 75 mg ou 150 mg • Evolocumabe - 140 mg, a cada 2 semanas, ou 420 mg, 1x/mês • Custo muito elevado Indicação • Tratamento das dislipidemias, recomenda a utilização somente em pacientes com 12 Natasha Ferreira ATM25 risco cardiovascular elevado em tratamento otimizado com estatinas na maior dose tolerada, associado ou não à ezetimiba • Não tenham alcançado as metas de LDL c ou não HDL c recomendadas Efeitos colaterais • Em geral é seguro e bem tolerado • É descrita a ocorrência de nasofaringite, náuseas, fadiga e aumento da incidência de reações no local da injeção (prurido, edema ou sensibilidade/dor) INIBIDORES DA PROTEÍNA DE TRANSFERÊNCIA DE ÉSTERES DE COLESTEROL A CETP é responsável pela transferência de ésteres de colesterol da HDL para lipoproteínas que contêm ApoB em troca equimolar por TG A inibição da CETP aumenta a concentração de colesterol na HDL e diminui nas lipoproteínas que contêm ApoB incluindo VLDL e LDL Exemplos • Torcetrapibe • Anacetrapibe • Dalcetrapibe • Evacetrapibe INIBIDOR DA PROTEÍNA DE TRANSFERÊNCIA DE TRIGLICÉRIDES MICROSSOMAL • A lomitapida é um fármaco que inibe a MTP, reduzindo a formação de quilomícrons no intestino e VLDL pelo fígado INIBIDORES DA SÍNTESE DE APOLIPOPROTEÍNA B ANTISSENSO ANTI APOB • Mipomersen único representante da classe, é administrado SC • Consiste de oligonucleotídeos que atingem o núcleo do hepatócito e se hibridizam ao RNA mensageiro da ApoB reduz formação de VLDL, IDL, LDL e Lp (a) INIBIDORES DA SÍNTESE DE APOLIPOPROTEÍNA C II I (ANTISSENSO ANTI-APOC III) ANTISSENSO ANTIAPOLIPOPROTEÍNA C I II • O composto ISIS 304801 (volanesorsen) LIPASE ÁCIDA LISOSSÔMICA RECOMBINANTE HUMANA • Sebelipase alfa 13 Natasha Ferreira ATM25 PERGUNTAS DA AULA 1. C 2. C B- ezitimiba D- colestiramiba 3. B - Vitaminas lipossoluveis (vit k) tem relação no processo de coagulação e a colestiramina impede a absorção dessas lipoproteínas distúrbio de coagulação. Além de interferir na absorção da varfarina 3 D Febofibrato - triglicerídeo 14 Natasha Ferreira ATM25 Niacina- triglicerídeo 4. A - diminui a lipólise de lipídeos e diminui a liberação de ac. Graxos livres 5. C – Colestiramina 6. D 15 Natasha Ferreira ATM25 7. B - tiroxina em jejum 8. A - Indução de liberação de prostaglandinas • Usar Baixas doses de naproxeno ou ac. Acetilsalicílico (100mg) - inibem a síntese de prostaglandinas • 30min antes da Niacina – profilaxia 16 Natasha Ferreira ATM25 11. B - Colesterol hdl (baixo), triglicerídeo (alto), lesão renal Fibratos tem relação com os rins (podem aumentar a lesão renal) e a associação dele com atorvastatina em alta dose, tem um alto risco de radomiolise Colesevelam - impede a absorção de colesterol, aumento da produção de VLDL e aumenta os niveis de triglicerídeos • Triglicerídeos > 400 - n se usa colestiramina 12. B - Insuficiência renal retém mais o medicamento e c isso faz com que os efeitos colaterais se mantenham por mais tempo
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