AVD - AULA DA MONITORIA - ENZIMAS, INTRODUÇÃO AO METABOLISMO, METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS E INTEGRAÇÃO METABÓLICA

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BIOQUÍMICA
REVISÃO:
Enzimas
Monitor: Raí Pereira de Paula
Curso: Biomedicina
AVD
Conteúdo
Definição
Classificação 
Catálise
Cinética
Inibição 
Características e regulação enzimática
Cofator e coenzima, grupo prostético e sítio catalítico da enzima 
Enzima: substrato e produto
Definição 
As enzimas estão no centro de cada processo bioquímico. Agindo em sequências organizadas, elas catalisam cada uma das reações das centenas de etapas que degradam as moléculas dos nutrientes, que conservam e transformam energia química e que constroem as macromoléculas biológicas a partir de precursores elementares.
Toda ENZIMA é uma PROTEÍNA.
As enzimas têm um poder catalítico extraordinário, geralmente muito maior do que os catalisadores sintéticos ou inorgânicos. Elas têm um alto grau de especificidade para os seus respectivos substratos, aceleram as reações químicas e atuam em soluções aquosas sob condições suaves de temperatura e pH. Poucos catalisadores não biológicos têm esse conjunto de propriedades. 
Porque todas enzimas são proteínas, devido uma conclusão de dois pesquisadores – ressaltar que pepsina, tripsina e outras enzimas digestivas e descobrirem que todas são proteínas. 
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Conceitos Importantes 
As enzimas, assim como as demais proteínas, têm pesos moleculares que variam entre cerca de 12.000 e mais de um milhão. Algumas não necessitam de outros grupos químicos além dos próprios resíduos de aminoácidos. Outras necessitam de um componente químico adicional, denominado COFATOR, que pode ser um ou mais íons inorgânicos.
Os íons inorgânicos são: Fe2+, Mg2+, ou Zn2+, ou molécula orgânica ou metalorgânica complexa, denominada COENZIMA.
As COENZIMAS agem como carreadores transitórios de grupos funcionais específicos. A maioria delas é derivada das vitaminas, nutrientes orgânicos que estar presentes em pequenas quantidades na dieta.
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Classificação
Muitas enzimas receberam seus nomes pela adição do sufixo
“ase” ao nome dos seus substratos ou a uma palavra que
descreve sua atividade. Assim, a urease catalisa a hidrólise
da ureia e a DNA-polimerase catalisa a polimerização de
nucleotídeos para formar DNA. Outras enzimas foram batizadas
pelos seus descobridores em razão de uma função
ampla, antes que fosse conhecida a reação específica catalisada
por elas. Por exemplo, uma enzima conhecida por
atuar na digestão de alimentos foi denominada pepsina, do
grego pepsis (digestão), e a lisozima foi denominada pela
sua capacidade de lisar (degradar) a parede de bactérias.
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Cada enzima  código com 4 dígitos que caracteriza o tipo de reação catalisada:
1° dígito - classe
2° dígito - subclasse
3° dígito - sub-subclasse
4° dígito - indica o substrato
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Enzimas habituais ou constitutivas
Enzimas indutivas
As células sempre as sintetizam. Ex.: enzimas da glicólise
As células só as sintetizam quando estão na presença do substrato da enzima. Ex.:enzimas que quebram a galactose em leveduras
Isoenzimas
Enzimas que têm a mesma função, ou seja, catalisam uma mesma reação, porém apresentam estruturas diferentes. Ex.: glicoquinase e hexoquinase
Outras formas de classificar:
Classificação
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Catálise
A catálise enzimática das reações é essencial para os sistemas vivos. Nas condições biológicas relevantes, as reações não catalisadas tendem a ser lentas – a maioria das moléculas biológicas é muito estável nas condições internas das células com pH neutro, temperaturas amenas e ambiente aquoso. Além disso, muitos processos químicos corriqueiros, como a formação transitória de intermediários instáveis carregados ou a colisão de duas ou mais moléculas exatamente na orientação exata necessária para que as reações ocorram, são desfavoráveis ou improváveis no ambiente celular. As reações necessárias para digerir os alimentos, enviar sinais nervosos ou contrair os músculos simplesmente não ocorrem em velocidades adequadas sem catálise.
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Catálise
A propriedade característica das reações catalisadas por enzimas é que a
reação ocorre confinada em um bolsão da enzima denominado sítio ativo. A molécula que liga no sítio ativo e sobre a qual a enzima age é denominada substrato. O contorno da superfície do sítio ativo é delimitado por resíduos de aminoácidos com grupos nas cadeias laterais que ligam o substrato e que catalisam a sua transformação química. Frequentemente, o sítio ativo engloba o substrato, sequestrando-o completamente da solução. O complexo enzima-substrato, cuja existência foi primeiramente proposta por Charles-Adolphe Wurtz em 1880, é fundamental para a ação enzimática. Também é o ponto de partida para o tratamento matemático que define o comportamento cinético das reações catalisadas por enzimas e para a descrição teórica dos mecanismos das enzimas.
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FIGURA 6-1 Ligação de um substrato no sítio ativo de uma enzima. A enzima quimotripsina, com o substrato ligado (PBD ID 7GCH). Alguns dos resíduos-chave do sítio ativo aparecem como uma mancha vermelha na superfície da enzima. [Fonte: PDB ID 7GCH, K. Brady et al., Biochemistry 29:7600, 1990]
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As enzimas alteram a velocidade da reação, não o seu equilíbrio
Uma reação enzimática simples pode ser escrita como:
onde E, S e P representam enzima, substrato e produto; ES e EP são complexos transitórios da enzima com o substrato e com o produto.
Para entender a catálise, deve-se primeiro avaliar a importância
de distinguir entre o equilíbrio e a velocidade de uma reação. A função do catalisador é aumentar a velocidade da reação. A catálise não afeta o equilíbrio da reação. Qualquer reação, como S P, pode ser descrita por um diagrama de coordenadas da reação que representa a variação de energia durante a reação.
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As enzimas afetam as velocidades da reação, mas não seu equilíbrio
Figura I Figura II
FIGURA 6-2 Diagrama da coordenada da reação. A energia livre do sistema está colocada no gráfico versus o progresso da reação S -> P. Diagramas deste tipo descrevem as mudanças de energia durante a reação. O eixo horizontal (coordenada da reação) reflete as mudanças químicas progressivas (p. ex., quebra ou formação da ligação) à medida que S é convertido em P. As energias de ativação, DG‡, para as reações S -> P e P -> S estão indicadas. DG9° é a variação total da energia livre padrão na direção S ->P.
FIGURA 6-3 Diagrama da coordenada da reação comparando uma reação catalisada por enzima com uma não catalisada. Na reação S S P, os intermediários ES e EP ocupam o nível mínimo na curva da progressão da energia de uma reação catalisada por uma enzima. Os termos DG‡ não catalisada e DG‡ catalisada correspondem, respectivamente, à energia de ativação da reação não catalisada e à energia de ativação total da reação catalisada. A energia de ativação é menor quando a reação é catalisada por uma enzima.
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Modelo do ajuste induzido
Cinética enzimática
[S]: concentração do substrato
V0: velocidade inicial da reação
Vmáx: velocidade máxima da reação
Km: constante de Michaelis-Menten. 
Equivale à concentração do substrato na qual a velocidade inicial é a metade da velocidade máxima. É o inverso da afinidade da enzima pelo substrato.
Equação de Michaelis-Menten
Inibição enzimática
A inibição enzimática é a redução da velocidade de uma reação enzimática provocada por uma molécula. 
As moléculas que provocam essa ação inibitória são chamadas de inibidores e podem ser tanto constituintes da própria célula como podem ser substâncias estranhas a ela.
Inibição enzimática
Inibição enzimática
Inibição Enzimática Reversível
Diminui a atividade enzimática através de interação reversível. Ou seja, o inibidor estabelece com a enzima um complexo com uma ligação instável, não covalente. Como a ligação é instável, após a dissociação com o inibidor, a enzima pode retomar sua atividade. 
Existem três tipos de inibição enzimática reversível: competitiva, incompetitiva e mista. Esses tipos podem ser distinguidos experimentalmente pelos efeitos do inibidor sobre a cinéticade reação da enzima.
Inibição enzimática
Inibição Enzimática Irreversível
Os inibidores irreversíveis são aqueles inibidores que se ligam no sítio ativo da enzima, de modo a formar um complexo estável, ou seja, há a formação de uma ligação covalente entre o inibidor e a enzima, o que pode promover uma destruição dos grupos funcionais essenciais da enzima. Essa inibição é progressiva, aumentando com o tempo até que atinja uma máxima inibição. As substâncias que modificam quimicamente os resíduos de aminoácidos específicos podem agir como inibidores irreversíveis. Os inibidores irreversíveis são muito úteis em estudos de mecanismo de reação.
Inibição enzimática
INIBIÇÃO COMPETITIVA
Inibição enzimática
INIBIÇÃO COMPETITIVA
A molécula inibidora apresenta estrutura semelhante ao substrato da enzima que se liga para realizar a catálise. Ela se liga ao sítio ativo da enzima, que não pode realizar o processo catalítico, pois seu sítio ativo está ocupado para poder ligar-se ao substrato correto. Portanto o inibidor compete como substrato pelo sítio de ação.
O inibidor forma com a enzima o complexo enzima-inibidor EI, que é análogo ao complexo enzima substrato ES.
Inibição enzimática
INIBIÇÃO COMPETITIVA
A molécula do inibidor não é modificada pela enzima.
O efeito da reação modifica o Km, mas não altera a velocidade.
Um exemplo de enzima que sofre esse tipo de inibição é a enzima succinato desidrogenase, que é a responsável pela transformação do succinato em fumarato, mas quando a ela se liga o malonato, não ocorre reação, ou seja, o malonato é o agente inibidor dessa enzima.
Inibição enzimática
INIBIÇÃO INCOMPETITIVA
Inibição enzimática
INIBIÇÃO INCOMPETITIVA
Caracteriza-se pelo fato de o inibidor não se combinar com a enzima livre, nem afetar sua reação com o substrato normal; contudo ele se combina com o complexo ES para originar um complexo ternário inativo ESI, incapaz de sofrer a etapa subsequente da reação para produzir o produto.
Essas inter-relações indicam que o grau de inibição pode aumentar à medida que se aumenta a concentração do substrato.
Podem ser observadas em reações catalisadas por enzimas que possuem mais de um substrato.
Reduz igualmente a Vmax e Km.
Inibição enzimática
INIBIÇÃO MISTA (NÃO COMPETITIVA)
Inibição enzimática
Um inibidor não competitivo pode se combinar com a enzima livre ou com o complexo ES, interferindo na ação de ambos. Esses inibidores ligam-se a um sítio da enzima diferente do sítio ativo, muitas vezes ocasionando deformação da mesma de forma que ela não forme o complexo ES na velocidade usual e, uma vez formado, ele não se desdobra na velocidade normal para originar o produto.
Ocorre quando uma molécula ou íon pode se ligar em um segundo local na superfície enzimática, que não seja o sítio ativo. Isso pode distorcer a enzima, tornando o processo catalítico ineficiente.
INIBIÇÃO MISTA (NÃO COMPETITIVA)
Inibição enzimática
O inibidor não competitivo pode ser uma molécula que não se assemelha com o substrato, mas apresenta uma grande afinidade com a enzima. É o mecanismo inverso do inibidor competitivo, porque inibe a ligação do complexo ES e não da enzima livre.
O efeito da reação modifica a velocidade e o Km permanece constante.
Como exemplo, há a proteína α1-antitripsina que liga-se à tripsina e inibe a ação desta.
INIBIÇÃO MISTA (NÃO COMPETITIVA)
Enzimas alostéricas (ou regulatórias) são enzimas que contêm uma região separada daquela em que se liga o substrato, na qual pequenas moléculas regulatórias (moduladores) podem ligar-se e modificar a atividade catalítica destas enzimas. 
Enzimas alostéricas
Ao ligar-se à enzima, o efetor alostérico pode aumentar (modulador positivo) ou diminuir (modulador negativo) a atividade catalítica, através de modificações no sítio catalítico. 
Não seguem a cinética de Michaelis-Menten. 
Enzimas alostéricas
Muitas enzimas alostéricas são oligoméricas (constituídas de múltiplas subunidades); geralmente estão localizadas em um ponto de ramificação, ou próximo a ele, em uma via metabólica, influenciando no direcionamento de substratos para uma ou outra via disponível. 
Enzimas alostéricas
Aspartato transcarbamilase
Enzimas digestivas
REVISÃO:
Introdução ao metabolismo 
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Conteúdo
Introdução ao metabolismo.
Funções.
Anabolismo e Catabolismo.
Regulação do Metabolismo
NAD+ e FAD.
ATP.
Introdução ao metabolismo
O metabolismo como malha tridimensional. Uma típica célula eucariótica tem a capacidade de produzir cerca de 30.000 proteínas diferentes, que catalisam milhares de reações diferentes envolvendo muitas centenas de metabólitos, muitos deles compartilhados por mais de uma “via”. Nesta imagem resumida e muito simplificada das vias metabólicas, cada ponto representa um composto intermediário e cada linha de conexão representa uma reação enzimática. Neste mapa interativo, cada ponto pode ser clicado para se obter dados adicionais sobre o composto e as enzimas das quais ele é substrato. 
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Funções 
Obtenção e utilização de energia
Síntese de moléculas estruturais e funcionais
Crescimento e desenvolvimento celular
Remoção de produtos de excreção
Catabolismo & Anabolismo 
O catabolismo é a fase degradativa do metabolismo, onde as moléculas de nutrientes orgânicos são convertidas em produtos finas mais simples – como ácido láctico, CO2 e NH3. 
No anabolismo também chamado de biossíntese, precursores simples pequenos são utilizados para formar moléculas maiores, incluindo principalmente os lipídeos, polissacarídeos, proteínas e ácidos nucleicos. 
Catabolismo & Anabolismo 
Atenção!!!
Algumas vias metabólicas são lineares e outras são ramificadas, produzindo muitos produtos finais úteis a partir de um único precursor ou convertendo vários materiais de partida em um único produto. De maneira geral, as vias catabólicas são convergentes e as vias anabólicas divergentes.
A maioria das células possui enzimas que processam tanto a degradação quanto a síntese de categorias importantes de biomoléculas (p. ex., ácidos graxos). 
Catabolismo & Anabolismo 
Figura: O quadro geral: relações energéticas entre as vias catabólicas e anabólicas.
Regulação do Metabolismo 
O metabolismo celular precisa ser regulado, de modo que a produção de energia ou a síntese de produtos finais estejam de acordo com as necessidades da célula.
Sinais regulatórios do metabolismo:
Hormônios
Neurotransmissores
Disponibilidade de nutrientes
NAD+ e FAD.
Os elétrons liberados em algumas vias metabólicas são captados por carreadores.
Esses carreadores levarão esses elétrons até a cadeia transportadora de elétrons, para que forneçam energia para síntese de ATP.
NAD+ 
FAD.
NAD+ e FAD.
NAD (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo)
Coenzima derivada da Niacina
Transporta hidrogênio
Forma oxidada  NAD+ 
Forma reduzida  NADH
FAD (Flavina Adenina Dinucleotídeo)
Coenzima derivado da Riboflavina(B2)
Transporta hidrogênio
Forma oxidada FAD 
Forma reduzida FADH2
ATP
Adenosina Trifosfato (trifosfato de adenosina)
É uma molécula essencial para a vida
Moeda universal de energia na Bioquímica
A hidrólise (quebra) de ATP libera energia
A energia liberada pela quebra do ATP é consumida imediatamente
RESSÍNTESE DE ATP
Via aeróbica
Via anaeróbica lática - Não tem o ácido lático como produto final
Ocorre no músculo esquelético – exercícios de curta duração e alta intensidade
Sistema CP (fosfocreatina)
Enzima: creatina fosfoquinase (CPK)
ADP+CP  ATP +C
REVISÃO:
Metabolismo dos Aminoácidos
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Conteúdo
Revisão de aminoácidos
Diversos cofatores enzimáticos desempenham papéis importantes no catabolismo dos aminoácidos
Seis aminoácidos são degradados até piruvato
Sete aminoácidos são degradados, produzindo acetil-CoA
Cinco aminoácidos são convertidos em a-cetoglutarato
Quatro aminoácidos são convertidos em succinil-CoA
Os aminoácidos de cadeia ramificada não são degradados no fígado
Todos os aminoácidos são derivados de intermediários da glicólise, do ácido cítrico ou da via das pentoses-fosfato.
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Revisão de AminoácidosSão as unidades estruturais básicas (monômeros) das proteínas.
Os aminoácidos que possuem carbono quiral podem existir em duas formas, chamadas de isômero L e isômero D, que são imagens especulares uma da outra.
Apesar de existirem aproximadamente 300 aminoácidos na natureza, apenas 20 comumente constituem as proteínas.
Atenção: A glicina não forma isômeros
Amina no lado esquerdo (isômero L)
Amina no lado direito (isômero D)
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Revisão de Aminoácidos
Os aminoácidos também são conhecidos por suas abreviaturas:
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Revisão de Aminoácidos
Aminoácidos biologicamente ativos:
Alanina
Lisina
Glicina
Histidina
Triptofano
Fenilalanina e tirosina
Alanina: Ajuda a fortalecer o sistema imunológico
Lisina: Combinada à vitamina C, forma carnitina, que possibilita ao tecido muscular usar oxigênio com mais eficiência, retardando a fadiga.
Glicina: Tem efeito calmante.
Histidina: Pode ser convertida em histamina, um potente vasodilatador, liberado em respostas alérgicas.
Triptofano: Precursor da serotonina – importante nos processos bioquímicos do sono e do humor e em seus níveis muitos baixos de serotonina são associados com a depressão.
Fenilalanina e tirosina: precursores da adrenalina, noradrenalina e dopamina – com ações estimulantes do sistema nervoso central, e em seus níveis baixos que os normais de dopamina estão relacionados com a doença de Parkinson.
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FIGURA 22-11 Visão geral da biossíntese de aminoácidos. Os precursores dos esqueletos de carbono são obtidos a partir de três fontes: a glicólise (cor salmão), o ciclo do ácido cítrico (azul) e a via das pentoses-fosfato (roxo).
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Diversos cofatores enzimáticos desempenham papéis importantes no catabolismo dos aminoácidos
Uma variedade de rearranjos químicos interessantes ocorrem nas vias catabolicas dos aminoácidos. Será útil começar o estudo dessas vias observando classes de reações recorrentes e apresentar seus cofatores enzimáticos. Já foi abordada uma importante classe: as reações de transaminação que necessitam de pirodoxal-fosfato. Outro tipo comum de reação que ocorre no catabolismo dos aminoacidos são as transferencias de grupos de um carbono, as quais, em geral, envolvem um de três possíveis cofatores: a biotina, o tetra-hidrofolato ou a S-adenosilmetionina.
Atenção!!!
Tetra-hidrobiopterina, outro cofator utilizado no catabolismo dos aminoacidos, e semelhante a porcao pterina do tetra-hidrofolato, mas nao esta envolvida em reações de transferência de grupos de um carbono e, sim, em reações de oxidação. Seu modo de ação será abordado quando for discutida a degradação da fenilalanina.
Esses cofatores transferem grupos de um carbono em diferentes estados de oxidação: a biotina transfere grupos de um carbono em seu estado mais oxidado, CO2 o tetra-hidrofolato transfere grupos de um carbono em estados intermediários de oxidação e, algumas vezes, como grupos metila; e a S-adenosilmetionina transfere grupos metila, o estado mais reduzido do carbono. Os últimos dois cofatores são especialmente importantes para o metabolismo dos aminoacidos e dos nucleotídeos.
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Seis aminoácidos são degradados até piruvato
Os esqueletos de carbono de seis aminoacidos são convertidos, total ou parcialmente, em piruvato. O piruvato pode então ser convertido em acetil-CoA e, por fim, oxidado via ciclo do acido cítrico ou ser convertido em oxaloacetato e encaminhado para a gliconeogenese. Os seis aminoacidos são a alanina, o triptofano, a cisteina, a serina, a glicina e a treonina. A alanina produz piruvato diretamente, por transaminação com o a-cetoglutarato, e a cadeia lateral do triptofano e clivada, produzindo alanina e, portanto, piruvato. A cisteína e convertida em piruvato por meio de duas etapas; inicialmente e removido o átomo de enxofre e a seguir ocorre uma transaminação. A serina e convertida em piruvato pela serina-desidratase. Tanto o grupo hidroxila do carbono b quanto o grupo a-amino da serina são removidos nessa única reação, que e dependente de piridoxal-fosfato.
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FIGURA 18-19 Vias catabólicas para alanina, glicina, serina, cisteína, triptofano e treonina. O destino do grupo indol do triptofano. Detalhes da maioria das reações envolvendo a serina e a glicina. As vias aqui mostradas para a degradação da treonina são responsáveis por apenas cerca de um terço do catabolismo da Treonina. Diversas vias de degradação da cisteína levam ao piruvato. O enxofre da cisteína pode ter diversos destinos alternativos. Os átomos de carbono nesta figura e nas seguintes são mostrados em um código de cores, para permitir acompanhar seus destinos.
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Sete aminoácidos são degradados, produzindo acetil-CoA
Partes dos esqueletos de carbono de sete aminoacidos – triptofano, lisina, fenilalanina, tirosina, leucina, isoleucina e treonina – produzem acetil-CoA e/ou acetoacetil-CoA, esta ultima sendo convertida em acetil-CoA. Algumas das etapas finais das vias de degradação da leucina, da lisina e do triptofano assemelham-se a etapas da oxidação dos ácidos graxos. A treonina produz alguma acetil-CoA.
As vias de degradação de dois desses sete aminoacidos merecem especial atenção. A degradação do triptofano e a mais complexa de todas as vias do catabolismo de aminoacidos em tecidos animais. Partes do triptofano (quatro de seus carbonos) produzirão acetil-CoA, via acetoacetil-CoA. Alguns intermediários no catabolismo do triptofano são
precursores para a síntese de outras biomoléculas, incluindo o nicotinato (um precursor do NAD1 e do NADP1 nos animais), a serotonina (um neurotransmissor em vertebrados), e o indolacetato (um fator de crescimento em plantas).).
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FIGURA 18-21 Vias catabólicas para triptofano, lisina, fenilalanina, tirosina, leucina e isoleucina. Esses aminoácidos doam alguns de seus carbonos (em cor salmão) para a acetil-CoA. O triptofano, a fenilalanina, a tirosina e a isoleucina também fornecem carbonos (em azul) para a produção de piruvato ou de intermediários do ciclo do ácido cítrico. O destino dos átomos de nitrogênio não é seguido neste esquema; na maior parte dos casos, eles são transferidos para o a-cetoglutarato para formar glutamato.
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FIGURA 18-22 O triptofano como precursor. Os anéis aromáticos do triptofano originam o nicotinato (niacina), o indolacetato e a serotonina. Os átomos coloridos indicam a origem dos átomos do anel do nicotinato.
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FIGURA 18-23 Vias catabólicas para a fenilalanina e a tirosina. Nos seres humanos, esses aminoácidos normalmente são convertidos em acetoacetil-CoA e fumarato. Defeitos genéticos em muitas dessas enzimas causam doenças humanas herdadas (sombreados em amarelo).
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Cinco aminoácidos são convertidos em a-cetoglutarato
Os esqueletos de carbono de cinco aminoacidos (prolina, glutamato, glutamina, arginina e histidina) entram no ciclo do acido citrico como a-cetoglutarato. A prolina, o glutamato e a glutamina tem esqueletos de cinco carbonos. A estrutura cíclica da prolina e aberta pela oxidação do carbono mais distante do grupo carboxila, criando uma base de Schiff, seguindo-se a hidrolise da base de Schiff para produzir um semialdeido linear, o g semialdeido do glutamato. Esse intermediário e posteriormente oxidado no mesmo carbono, produzindo glutamato. A glutamina e convertida em glutamato na reação da glutaminase ou em qualquer outra entre as diversas reações enzimáticas em que a glutamina doa seu nitrogênio amidico a um aceptor. A transaminação ou a desaminação do glutamato produz a-cetoglutarato. 
A arginina e a histidina contem cinco carbonos adjacentes e um sexto carbono ligado por meio de um átomo e nitrogênio. Assim sendo, a conversão catabolica desses aminoacidos em glutamato e um pouco mais complexa que a rota da prolina ou da glutamina. A arginina e convertida no esqueleto de cinco carbonos da ornitina, no ciclo da ureia, e a ornitina sofre transaminação, produzindo o g-semialdeido do glutamato. A conversão da histidina em glutamato, de cinco carbonos, ocorre em uma rota de múltiplas etapas; o carbono extra e removido em uma etapa que utiliza tetra-hidrofolatocomo cofator.
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FIGURA 18-26 Rotas catabólicas para arginina, histidina, glutamato, glutamina e prolina. Estes aminoácidos são convertidos em a-cetoglutarato. Os passos numerados na via da histidina são catalisados por ➊ histidina-amônia-liase, ➋ urocanato-hidratase, ➌ imidazolonapropionase e ➍ glutamato-formimino-transferase.
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Quatro aminoácidos são convertidos em succinil-CoA
Os esqueletos de carbono da metionina, da isoleucina, da treonina e da valina são degradados por rotas que produzem succinil-CoA um intermediário do ciclo do acido cítrico. A metionina doa seu grupo metila a um de diversos aceptores possíveis, via S-adenosilmetionina, e três
de seus quatro átomos de carbono remanescentes sao convertidos no propionato da propionil-CoA, um precursor da succinil-CoA. A isoleucina sofre transaminacao, seguinda
pela a descarboxilacao oxidativa do a-cetoacido resultante. O esqueleto restante, de cinco carbonos, e ainda mais oxidado, produzindo acetil-CoA e propionil-CoA. A valina sofre
transaminação e descarboxilação, seguindo-se uma serie de reações de oxidação que convertem os quatro carbonos restantes em propionil-CoA. Algumas partes das rotas de degradação da valina e da isoleucina apresentam um paralelo muito próximo a etapas da degradação de ácidos graxos. Em tecidos humanos, a treonina também e convertida, por meio de duas etapas, em propionil-CoA. Essa e a principal rota de degradação da treonina em humanos. O mecanismo para a primeira etapa e análogo aquele da reação catalisada
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FIGURA 18-27 Rotas catabólicas para metionina, isoleucina, treonina e valina. Esses aminoácidos são convertidos em succinil-CoA; a isoleucina também fornece dois de seus átomos de carbono para a produção de acetil-CoA. A rota da degradação da treonina aqui mostrada ocorre nos humanos; outra via, observada em outros organismos. A via da metionina para a homocisteína é descrita em maior detalhe na Figura 18-18; a conversão de homocisteína em a-cetobutirato, e a conversão de propionil-CoA em succinil-CoA.
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Os aminoácidos de cadeia ramificada não são
degradados no fígado
Embora boa parte do catabolismo dos aminoácidos aconteça no fígado, os três aminoácidos com cadeias laterais ramificadas (leucina, isoleucina e valina) são oxidados como combustível principalmente pelos tecidos muscular, adiposo, renal e cerebral. Esses tecidos extra-hepáticos
contem uma aminotransferase, ausente no fígado, que atua sobre os três aminoácidos de cadeia ramificada, produzindo os a-cetoacidos correspondentes. O complexo da desidrogenase dos a-cetoácidos de cadeia ramificada catalisa então a descarboxilação oxidativa dos três a-cetoacidos, liberando o grupo carboxila como CO2 e produzindo o derivado acil-CoA respectivo. Quanto a forma, essa descarboxilacao e análoga a duas outras descarboxilacoes oxidativas : a oxidação do piruvato em acetil-CoA pelo complexo da piruvato-desidrogenase e a oxidação do a-cetoglutarato em succinil-CoA pelo complexo da a-cetoglutarato-desidrogenase. De fato, esses três complexos enzimáticos são estruturalmente semelhantes e compartilham essencialmente o mesmo mecanismo de reação. 
Cinco cofatores (a tiamina-pirofosfato, o FAD, o NAD, o lipoato e a coenzima A) participam, e as três proteínas em cada complexo catalisam reações homologas.
Esse caso representa claramente uma situação em que a maquinaria enzimática que evoluiu para catalisar uma reação foi “emprestada” por duplicação genica, evoluindo adicionalmente para catalisar reações semelhantes em outras vias.
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FIGURA 18-28 Rotas catabólicas para os três aminoácidos de cadeia ramificada: a valina, a isoleucina e a leucina. As três vias ocorrem em tecidos extra-hepáticos e compartilham as duas primeiras enzimas, conforme mostrado nesta figura. O complexo da desidrogenase dos a-cetoácidos de cadeia ramificada é análogo aos complexos da piruvato-desidrogenase e da a-cetoglutarato-desidrogenase e requer os mesmos cinco cofatores (alguns não são mostrados aqui). Essa enzima está deficiente em pacientes com a doença do xarope de bordo.
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Rotas de degradação dos aminoácidos
Apos a remoção dos grupos amino, os esqueletos de carbono dos aminoácidos sofrem oxidação a compostos capazes de entrar no ciclo do acido citrico para oxidação a CO2 e H2O. As reações dessas rotas necessitam de diversos cofatores, incluindo o tetra-hidrofolato e a S-adenosilmetionina, em reações de transferência de um carbono, e a tetra-hidrobiopterina na oxidacao da fenilalanina pela fenilalanina-hidroxilase.
Dependendo de seu produto final de degradação, alguns aminoácidos podem ser convertidos em corpos cetonicos, alguns em glicose e alguns em ambos. Assim, a degradação dos aminoácidos esta integrada ao metabolismo intermediário, podendo ser crucial para a sobrevivência em condições nas quais os aminoácidos são uma fonte significativa de energia metabólica.
Os esqueletos de carbono dos aminoácidos entram no ciclo do acido citrico por meio de cinco intermediários: acetil-CoA, a-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato e oxaloacetato. Alguns são degradados em piruvato, que pode ser convertido em acetil-CoA ou em oxaloacetato.
Os aminoácidos que produzem piruvato são a alanina, a cisteina, a glicina, a serina, a treonina e o triptofano. A leucina, a lisina, a fenilalanina e o triptofano produzem
acetil-CoA, via acetoacetil-CoA. A isoleucina, a leucina, a treonina e o triptofano também produzem acetil-CoA diretamente.
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Referência 
LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 7ª Edição, 2019. Ed. Artmed.