Farmacologia do trato gastrointestinal

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Farmacologia do trato gastrointestinal
Secreção ácida, motilidade e hêmese
Secreção ácida: 
- Células parietais: HCl, FI
- Células principais: pepsinogênio (enzima inativa) 
- Células mucosas: produção constante de muco. Porque o conteúdo gástrico é altamente proteolítico
- A liberação de pepsinogênio e ácido não é constante. É bem controlada
- A célula parietal trabalha com transporte iônico próprio 
. Quando é estimulada, ativa anidrase carbônica (pega moléculas de CO2 e água e produz íons carbonato e H+)
. Bombas de transporte ativo dentro das células: pegam o íon carbonato e jogam para a parte plasmática (trocador HCO3- por cloreto de forma passiva): vai para o sangue e o íon hidrogênio, manda para o lúmen do estômago pela bomba de prótons (contra um gradiente eletroquímico: por forma ativa). Contratransprote
. Para cada molécula de hidrogênio que vai para fora, entra uma de potássio (contratransporte) 
. Na medida que entra potássio (gera uma força motriz para sair, já que ele tem essa tendência de ficar do lado de fora da célula), ativa um carreador C: joga o excesso de potássio para fora e joga um cloreto para fora também. É um cotransporte
- A célula parietal produz ácido no momento certo: controle de secreção 
. Controle de hormônios: histamina, acetilcolina, gastrina e somatostatina 
. A histamina é a principal no controle dessa secreção 
. Célula enterocromafim: produz e armazena histamina. Fica do lado da célula parietal.
. Receptor do tipo H2 na célula parietal para receber a histamina produzida na célula enterocromafim. Desencadeia um aumento da bomba de prótons e da enzima anidrase carbônica (histamina: aumenta a secreção ácida)
. A histamina é controlada pelas células G (ficam no antro do estômago). Detectam peptídeos e liberam gastrina na circulação sanguínea sistêmica). 
 O que mais estimula a liberação de gastrina é a presença de peptídeos 
. A gastrina vai na célula enterocromafim e estimula a produção de histamina que estimula a bomba de prótons e anidrase carbônica
. Descarga vagas gástrica também desencadeia a produção de HCl. Acetilcolina estimula diretamente a célula parietal (não é apenas a histamina)
. Célula parietal: controle positivo por acetilcolina e histamina. Isso é estimulado pela presença de alimentos 
. Os AINES causam ulceração gastrointestinal: diminui a produção de muco e aumenta a produção de ácido 
 PGE 2 (pela COX 1), liga a receptores que diminuem a atividade da célula enterocromafim. Se usa um AINE, tira esse efeito inibitório. Produz mais histamina e estimula a produção de mais ácido. Em inibidores seletivos de COX 2 não há esse efeito 
. Somatostatina: produzida pelas células antrais e ilhota de Langerhans. Estimulada pelo pH muito baixo (inferior a 4). Inibe as células enterocromafins, células G, células parietais. Redução da atividade dessas 3 células. Controle inibitório 
. Controles inibitórios naturais: PGE 2 e somatostatina 
- Inibidores da bomba de prótons: mais usados. Omeprazol, Pantoprazoll
. Inibidores direto
- Diminuição da atividade de receptores muscarínicos: diminui a produção de ácido. Não é usado na clínica
- Bloqueadores de receptores H2: cimetidina
- Misoprostol: análogo da PGE (diminui a atividade de célula enterocromafim). Via oral. Usada em alguns casos de gastrite
- Pouco utilizado: proglumida: antagonista do receptor de gastrina
- A gastrina é um hormônio verdadeiro 
- Produção de ácido: distensão gástrica
- Eixo do SNA parassimpático: estímulos vagais estimulam as células parietais. Ciclo circadiano
- Todos os hormônios possuem receptores que estão acoplados à proteína G 
. Ação farmacológica nos receptores
Inibição da secreção de ácido gástrico
- Em caso de úlcera péptica e duodenal, esofagite de refluxo
- Geralmente estão associados a outros medicamentos para além de diminuir a acidez gástrica, controlar a doença (diminui os sintomas)
- Antiácidos: 
. Hidróxido de Magnésio
. Trissilicato de magnésio 
. Gel de hidróxido de alumínio 
. Sintoma em função do pH: forma clássica de redução imediata 
. Substâncias alcalinas
. Tratamento sintomático: ação transitória
. Não pode usar de forma preventiva
. Baixa absorção gastrointestinal 
. Alteram o pH gástrico e com poucos efeitos colaterais sistêmicos pela baixa absorção 
. Aumentam a motilidade gastrointestinal: principal efeito colateral. Aumento da osmolaridade do conteúdo intestinal, já que ficam na luz. Isso faz com que acumule água no conteúdo intestinal e aumenta a motilidade: produz fezes mais amolecidas. Substâncias purgativas
. Os bicarbonatos não podem ser usados com esse fim, porque produz gás na dissociação: aumento da distensão gástrica: aumento da liberação de gastrina e, consequentemente, produção de mais ácido 
 Incialmente, o uso de bicarbonato produz o efeito de neutralização da acidez
 Acelera o esvaziamento gástrico: principal recomendação 
- Inibição da secreção de ácido (antagonista de histamina-H2)
. Os mais comuns são: cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina 
. Reduzem até 90% de secreção ácida 
. Sem ação nos outros receptores de histamina 
. Drogas seguras, porém, a cimetidina inibe enzimas hepáticas e pode retardar o metabolismo de outros fármacos, predispondo a interações medicamentosas
. Usados de maneira profilática
. Todas são usadas em doses maiores, já que não são tão potentes. Recrutamento significativo de enzimas hepáticas
 Toda vez que usa o fármaco de forma crônica em dosagem alta e ele é metabolizado por enzimas do citocromo p450, é de esperar que haja mudanças no metabolismo hepático: inibe enzimas- curto prazo ou faz indução enzimática- longo prazo
- Inibição da secreção de ácido (inibidores de bomba de prótons)
. São a primeira escolha: mais utilizados que os receptores de H2. 
. Substâncias mais potentes: dose menor para ter efeito significativo (sobrecarrega menos o metabolismo hepático)
. Alta eficácia 
. Omeprazol, pantoprazol, ianzoprazol
. Inibidores irreversíveis da bomba de próton: efeito duradouro (toma 1 vez ao dia) 
. O organismo produz novas bombas para recompor a produção de ácido 
. Dosa baixa de uso diário 
. O omeprazol não tem efeito local no estômago: é absorvido sistemicamente para depois ter a ação gástrica
 O estômago tem revestimento mucoso, por isso é muito difícil que uma substância tenha ação direta nas células do estômago. Fica difícil atravessar a barreira de muco 
 O efeito ocorre depois que a substância está no plasma 
 O conteúdo gástrico tende a degradar essas substâncias: a cápsula não e abre dentro do estômago, mas dentro do intestino. Porque ela será dissolvida pelo sulco gástrico 
 O ideal é que o omeprazol seja em jejum: fica menos tempo no estômago e a biodisponibilidade seja maior, já que é muito sensível à ação gástrica (fica o menor tempo possível no estômago se não for após a refeição)
 Absorvido no intestino – vai para o fígado (sofre metabolização) - vai para o plasma – entra na célula parietal – acumula no conteúdo da célula (o medicamento tem tendência de ser alcalina e a célula produz secreção mais ácida) – bloqueia a bomba de prótons 
 Chega no conteúdo ácido (conteúdo secretor da célula parietal), existe reação química aonde há uma ligação covalente com a bomba de prótons (ocorre nos canalículos da célula parietal)
 Não é para efeito imediato: droga de uso crônico. Para ação imediata, deve usar substancia alcalina direta
 Começa com dose mais alta no início da terapêutica e depois vai diminuindo, porque o efeito do omeprazol de diminuir a acidez gástrica favorece o aumento da concentração plasmática de omeprazol. Porque é muito sensível ao ácido, se diminui, vai degradando menos e depois reduz a dose
- Proteção da mucosa gástrica: erradicação do H. pylori: 
. Coloniza a interface entre o muco e as células da mucosa gástrica
. Mecanismo de secreção de amônia- neutraliza o ácido. Minimiza o impacto da acidez no local em que está proliferando.
. A amônia é citotóxica para as células da mucosa gástrica
. Produção de ulceração 
. O omeprazol é usado para reduzir os sintomas(não interfere no crescimento da colônia: inibe na região vulnerável que a pessoa está sentindo dor – na úlcera) e junto com ele deve usar metronidazol + amoxicilina (para matar a bactéria)
- Proteção da mucosa gástrica: 
. Misoprostol:
 É um análogo de PGE2
 PGE2: minimiza a produção de ácido e aumenta a produção de muco
 Nome comercial: cytotec
 Considerado abortivo: por isso não é prescrita normalmente. Intensa contração lisa do útero
 É uma alternativa para a proteção gástrica quando o paciente é resistente à terapia clássica padrão 
 Boa ação clínica para minimizar o impacto de doenças gástricas
- Inibição do vômito 
. Aferências corticais (dor, visão desagradável), do labirinto (cinetose) e muita distensão gastrointestinal 
. Estímulos vagais provocam o vômito também: acelera a motilidade do TGI e contração de esfíncter. Faz ter o refluxo. Depende da intensidade do estímulo
. Centro do vômito: fica no bulbo. Descem fibras vagais
 Do lado desse centro, existe a zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ): saem aferências para o centro do vômito. Todo o SNC é protegido pela barreira hematoencefálica: tipo específico de endotélio que faz uma seletividade com relação ao que entra. A ZGQ não é protegida pela barreira: é mais vulnerável. Passagem livre 
 O centro do vomito recebe aferências corticais, labirínticas, do sistema gastrointestinal e ZGQ. As quatro situações podem induzir o vômito
. As aferências corticais vão até o centro do vômito e estimula receptores muscarínicos. Desencadeia resposta vagal imediata levando ao vômito 
. Hioscina: usada para pacientes com vômito por conta de alterações emocionais. Antagonista muscarínico: cheio de efeitos colaterais 
. Núcleo vestibular: sinapse que ocorre dentro dele (labirinto – núcleo vestibular – ZGQ- centro do vômito). Receptor H1 e muscarínico
 Caso haja bloqueio dos receptores, inibe a cinetose: dramin (antagonista de receptor H1)
. Substâncias que estimulam diretamente a ZGQ: 
 Receptores para D2 (dopamina), 5HT (serotonina): desencadeia eferências que vão para o centro do vômito 
 Sempre que bloquear esses receptores, bloqueia o centro do vômito
 Não tem como ter cinetose se bloquear esses receptores, porque a cinetose passa pela zona de gatilho 
. Aferências gastrointestinais: faringe, distensão gástricas
 Sobem para o centro do vômito 
 Pode ir diretamente para o centro do vômito ou ir indiretamente pelas ZGQ
. Antagonista muscarínico: é o mais efetivo para controlar o vômito, porque independente das outras vias, atua diretamente no centro do vômito. Mas não é muito usado, porque tem muitos efeitos colaterais 
. A via mais difícil de controlar é a do TGI, porque tem muitos receptores. Deve usar um conjunto de fármacos para ser efetivo. Além disso, é uma via reflexa. Consegue fazer quando há anestesia geral. Vonau + antagonista de D2+ antagonista muscarínico. Clinicamente é difícil de evitar
. Bloquear a cinetose: pode bloquear por antagonismo de receptores H1 e muscarínicos. Usa principalmente contra receptores de H1, já que há menos efeitos colaterais. Ex: dramin
. Bloqueio de receptores na ZQG. Bloqueio de D2: plasil e bloqueio de 5HT3: vonau 
· Antagonista de H1: dramin, prometazina. Efeito colateral: sedação parcial
· Antagonista muscarínico: hisoscina: buscopam. Não é muito usado
· Antagonista de receptores 5HT3: nausedron e vonau. Muito usados 
· Antagonistas de receptores D2: plasil e domperidona
· Canabinóides: vetado o uso no Brasil