Mecanismos bioquímicos da neuroplasticidade induzida por psicodélicos

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Referência: OLSON, David E. Biochemical mechanisms underlying psychedelic-induced neuroplasticity. Biochemistry, v. 61, n. 3, p. 127-136, 2022.
Título do artigo: Biochemical mechanisms underlying psychedelic-induced neuroplasticity
Tipo de artigo: revisão crítica 
Resumo do artigo: 
O artigo aponta evidencias que doses agudas de psicodélicos serotonérgicos promovem mudanças comportamentais neuropsiquiátricas benéficas em distúrbios, onde a alteração comportamental persiste mesmo pós eliminação dos compostos. Uma hipótese com potencial para explicar os notáveis efeitos duradouros dos psicodélicos está relacionada às suas habilidades de promover neuroplasticidade estrutural e funcional no córtex pré-frontal (PFC). Uma marca registrada de muitas doenças neuropsiquiátricas relacionadas ao estresse, incluindo depressão, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e dependência, é a atrofia dos neurônios no CPF. Os psicodélicos parecem ser catalisadores particularmente eficazes para o crescimento desses neurônios-chave, levando à restauração da conectividade sináptica nessa região crítica do cérebro. Além disso, as evidências sugerem que os efeitos alucinógenos dos psicodélicos não estão diretamente ligados à sua capacidade de promover neuroplasticidade estrutural e funcional
CITAÇÕES OU TEXTO: 
relevantes para o tratamento de doenças neuropsiquiátricas como depressão, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e transtorno por uso de substâncias (SUD).14-20 Além disso, esses efeitos exibem um início rápido (dentro de 24 h), ocorrem após apenas uma dose única ou algumas doses, e duram muito tempo após os compostos terem sido eliminados do corpo. Os efeitos comportamentais sustentados dos psicodélicos são realmente notáveis e diferenciam esses compostos dos neuroterapêuticos tradicionais que devem ser administrados diariamente. Atualmente, não está claro exatamente como os psicodélicos produzem efeitos tão duradouros. Uma hipótese é que os psicodélicos induzem experiências do tipo místico que podem facilitar as interações com os terapeutas, permitir que os pacientes obtenham informações sobre seus distúrbios e talvez até aumentem o efeito placebo.21-24 Outra explicação não mutuamente exclusiva envolve a capacidade dos psicodélicos de promover neuroplasticidade estrutural e funcional no córtex pré-frontal (PFC), permitindo que os circuitos patológicos que controlam o humor, o medo e a recompensa sejam reparados.25-28 A atrofia e disfunção cortical estão subjacentes a muitas doenças neuropsiquiátricas relacionadas ao estresse, incluindo depressão, TEPT e TUS.29-44 Assim, compostos capazes de regenerar de forma rápida e robusta os neurônios atrofiados no CPF têm amplo potencial terapêutico. Nosso grupo levantou a hipótese de que o crescimento de neurônios corticais induzido por compostos pode explicar por que os psicodélicos produzem efeitos terapêuticos em várias áreas neuropsiquiátricas distintas. 
Além de produzir efeitos psicoplastogênicos in vitro, os psicodélicos também afetam a estrutura neuronal in vivo e entre espécies (ou seja, roedores e Drosophila) . o composto havia sido removido do corpo. Além disso, essa mudança na plasticidade estrutural também foi acompanhada por mudanças funcionais, incluindo aumentos sustentados na amplitude e frequência de correntes pós-sinápticas excitatórias espontâneas (sEPSCs).48 Em colaboração com Zuo e colegas de trabalho, realizamos duas imagens de fótons ao vivo camundongos para demonstrar que os psicoplastógenos alucinógenos (ou seja, DOI) e não alucinógenos (ou seja, TBG) aumentam a taxa de formação da coluna, mas não a eliminação, ao longo de 24 h.49 Além disso, uma única dose de TBG resgatou parcialmente a perda da coluna dendrítica induzida por estresse leve imprevisível e normalizou completamente a atividade dos neurônios corticais.67 Após esses estudos, Kwan e colaboradores relataram que uma única administração de psilocibina aumenta a densidade da coluna cortical por pelo menos um mês em camundongos, com as fêmeas respondendo de forma mais robusta do que os machos. 6 Usando um ligante PET recentemente desenvolvido, Knudsen e colaboradores demonstraram que a psilocibina aumenta a densidade cortical do pré marcador sináptico glicoproteína 2A da vesícula sináptica (SV2A).68 Em conjunto, essas mudanças duradouras na estrutura e função neuronal poderiam explicar por que os psicoplastógenos produzem efeitos comportamentais sustentados após uma única dose.
Como os psicodélicos, vários psicoplastógenos não serotoninérgicos, incluindo cetamina e escopolamina, aumentam a densidade da coluna dendrítica no PFC50-52 e promovem a dendritogênese em culturas corticais . no CPF e os efeitos comportamentais de longa duração do medicamento, semelhantes aos antidepressivos. hipótese ainda não foi realizada. Curiosamente, os efeitos da cetamina na densidade da coluna e no comportamento do tipo antidepressivo duram aproximadamente 1 semana,69 enquanto os efeitos da psilocibina parecem ser significativamente mais duradouros . crescimento neuronal, seus alvos moleculares primários podem ser distintos.26,70 Por exemplo, a cetamina e a escopolamina têm como alvo os receptores NMDA e muscarínicos, respectivamente, enquanto os psicodélicos serotoninérgicos exercem seus efeitos primários por meio da ativação dos receptores 5-HT2A.
Os psicodélicos serotoninérgicos exibem polifarmacologia complexa71 com muitos desses compostos visando vários GPCRs implicados na neuroplasticidade estrutural, incluindo os receptores 5-HT6 e 5-HT7.72-76 De fato, a polifarmacologia única dos psicodélicos pode contribuir para seus efeitos psicoplastogênicos e/ou terapêuticos.77 No entanto, o único ponto em comum compartilhado por todos os psicodélicos serotoninérgicos clássicos é uma alta afinidade pelos receptores 5- HT2.78,79 Existem três subtipos de receptores 5-HT2 (5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C), sendo os receptores 5-HT2A e 5-HT2C altamente expressos no cérebro . As contribuições exatas dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C para os efeitos dos psicodélicos ainda não foram totalmente elucidadas, embora um crescente corpo de evidências sugira que a ativação do receptor 5- HT2A desempenha um papel crítico nos efeitos alucinógenos e psicoplastogênicos desses receptores. compostos. 
A sinalização bioquímica resultante da ativação do receptor 5-HT2A é complexa e depende tanto da natureza do ligante quanto do ambiente celular. Para entender quais vias levam à neuroplasticidade induzida por psicodélicos, precisamos usar uma variedade de ferramentas farmacológicas e genéticas para bloquear essas vias nos neurônios. Além disso, o desenvolvimento de ensaios de alto rendimento para avaliar os efeitos psicoplastogênicos será essencial para correlacionar as potências e eficácias psicoplastogênicas com os ensaios mais tradicionais relevantes para a sinalização do receptor 5-HT2A. Embora saibamos que os receptores 5-HT2 parecem ser essenciais para os efeitos psicoplastogênicos dos psicodélicos, várias questões-chave permanecem. A localização genética dos receptores 5-HT2 confere um nível de seletividade do tipo celular nos efeitos psicoplastogênicos dos psicodélicos? Os psicodélicos induzem o crescimento de células não neuronais que expressam receptores 5-HT2? Estas são algumas das muitas perguntas que precisam ser respondidas se quisermos projetar uma melhor neuroplasticidade promovendo terapias baseadas em psicodélicos. Para outras perspectivas sobre a neuroplasticidade induzida por psicodélicos e os mecanismos moleculares dos psicodélicos, veja várias excelentes revisões recentes.25,71,171,172