Farmacologia dos contraceptivos hormonais

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Farmacologia dos contraceptivos hormonais
● contraceptivos hormonais
○ início do século XX (1928-1930): progesterona e estrógenos
○ obtenção sintética
○ controle populacional
○ decaimento na década de 70 e aumento nas posteriores
Ciclo ovariano
● GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas, hipotalâmico):
○ estrutura determinada em 1971 por Schally
○ composição/estrutura ainda em discussão: LHRH e
FSHRH
○ controle controle de secreção → neurônios (GnHérgicos)
recebem aferências de vias adrenérgicas, peptidérgicas
de opiáceos endógenos, prolactina, hormônios esteroides
naturais, etc
○ regulação da síntese e liberação de FSH e LH
● FSH (hormônio folículo-estimulante, adeno-hipofisário)
○ hormônio glicoproteico
○ atuação na maturação dos folículos ovarianos, bem
como na síntese de esteróides
○ importantes no desencadeamento da ovulação, que se
completa com o LH
○ efeitos indiretos (periféricos)
● LH (hormônio luteinizante, adeno-hipofisário)
○ hormônio glicoproteíco
○ atuando na síntese de androgênios (convertidos sob
ação do FSH) e de progesterona (teca)
○ responsável pelo ovulação
○ efeitos indiretos (periféricos)
● estrogênios (gonadal)
○ B-estradiol, estrona e estriol
○ sintetizados a partir do colesterol
○ afinidade variável com as proteínas do plasma (SHBG e albumina)
○ síntese e liberação pode ser influenciada por FSH e LH
○ efeitos variados dependendo do tecido/órgão
○ origem natural ou sintética
○ naturais: estradiol, estrona e estriol (principais)
○ sintéticos e semissintéticos: podem ser esteroides e não esteroides
○ esteroidais: etinilestradiol, mestranol, quinestrol, entre outros
○ não esteroidais: dietilestilbestrol, clorotrianiseno, metalenestrila, entre outros
● progestinas (gonadal)
○ progesterona e 17a –hidroxiprogesterona
○ sintetizadas a partir do colesterol
○ afinidade por SHBG, albumina e, principalmente CBG
○ síntese e liberação pode ser influenciada por FSH e LH
○ pró-gestágeno, condições propícias para a concepção
○ progesterona: progestina natural mais importante nos seres humanos
○ progestinas sintéticas e semissintéticas: hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, megestrol e outros
(der. progesterona) + noretisterona, norgestrel, etinodiol, desogestrel, gestodeno e muitos outros (der. da
testosterona)
○ classificação
● mecanismo geral de atuação dos estrogênios e progestinas
○ interação entre os receptores de esteroides (estrógenos e progesterona) e seus ligantes: fração livre do
hormônio atravessa a membrana (são lipofílicos) → liga-se ao seu receptor nuclear (os receptores de
esteroides sexuais são, principalmente, nucleares) e sofre dimerização → dímero liga-se a elementos de
respostas aos estrógenos ou progesteronas (ERE e PRE, respectivamente) em regiões promotoras →
atuação de co-promotores ou co-repressores (aumenta ou inibe
a transcrição de genes específicos)
○ receptores de estrógenos (ERα – Erβ)
○ receptores de progesterona (PR) - REATIVIDADE CRUZADA →
efeito virilizante
Contracepção hormonal oral
● tipos de preparações
○ associações entre estrogênios e progestinas
○ progestinas isoladamente
● classificação dos agentes de associação: de acordo com as
concentrações específicas dentro do ciclo
○ monofásica: concentração única em todos os comprimidos do
ciclo
○ bifásica: 2 concentrações diferentes
○ trifásica: 3 concentrações diferentes
● associações mais usadas:
○ estrógenos: etinilestradiol, mestranol
○ progestinas: 1ª ger. Noretindrona; 2ª ger. Norgestrel e Levonorgestrel; 3ª ger. Etinodiol, norgestimato,
gestodeno e desogestrel
● associações monofásicas
● associações bifásicas
● associações trifásicas
● combinados: eficácia > 99%
● estrógeno “isolado”: maior dose e pode promover crescimento endometrial
(exacerbado) → risco de câncer endometrial + demais efeitos associados a doses maiores
● progestinas: atuam de forma cruzada em receptores androgênicos
● mecanismos de ação
○ administração de pequenas doses regulares de E+P: supressão dos
fatores hipotalâmicos-hipofisários: resultando em secreções deficientes
de FSH e LH + alterações no peristaltismo das tubas + altera a
receptividade endometrial + secreção do muco cervical
● minipílulas: progestinas de forma isolada
○ principais progestinas utilizadas: norestiterona, levonogestrel e etinodiol
○ alternativa viável para mulheres nos quais os estrógenos são
contraindicados
○ efeitos contraceptivos “menos” confiáveis, quando comparados aos
efeitos das associações
○ atenção redobrada na utilização: perder uma dose, pode comprometer o método
○ mecanismo de ação: impede a ocorrência da ovulação em 70-80% das vezes + alteração na frequência
dos pulsos de GnRH e diminuição da responsividade da adenohipófise ao GnRH → diminuição/inibição
de LH + alterações no peristaltismo das tubas + altera a
receptividade endometrial (maturação irregular) + secreção
do muco cervical (dificulta a passagem dos
espermatozoides)
● contracepção pós-coito
○ em geral: anticoncepcionais orais apenas com progestinas
○ existem opções com estrógenos (isolado) e associações (Método Yuzpe)
○ tratamento iniciado dentro de 72 h (eficácia de 99%)
○ pode ser utilizado com antieméticos
○ mecanismo de ação (levonorgestrel 0,75 mg): capaz de bloquear
o pico de LH + produção de alterações endometriais que
impedem a implantação do ovócito
● contracepção hormonal de longa duração
○ podem ser aplicados via intramuscular (IM) - mensalmente ou
cada 3 meses
○ constituídos de progestinas (de forma isolada): 3 meses de
contracepção
○ constituído de estrogênios e progestinas: 1 mês de
contracepção
○ seguro e eficiente – a infertilidade pode perdurar por meses após
o uso contínuo (após cessar o tratamento)
○ pode gerar sangramento irregular no início
○ recomendado para: mulheres com dificuldade de tomar a pílula
no horário + pacientes com algum tipo de deficiência mental
● outras apresentações/ formulações:
○ adesivo transdérmico: semanalmente
○ implante de etonogestrel (implanon): inibição prolongada da
ovulação (5 anos) - aprovado para 3 anos no Brasil → alterações endometriais (principal)
○ DIUs medicados com levonogestrel
Farmacocinética
Estrogênios
● rapidamente absorvidos
● metabolismo hepático - citocromo p450
● convertido em estrona e estriol e também em conjugados com o ác. sulfúrico e glicurônico)
● excretados na bile e reabsorvidos, após hidrólise enzimática – flora bac.
● liga-se fortemente a SHBG e a albumina (naturais)
● concentração plasmática máx. 1 – 2 horas
● eliminação entre 9 e 27 horas - através da via renal (glicorunídeos e sulfatos)
Progestinas
● rapidamente absorvidos
● metabolismo hepático - citocromo p450
● convertida em pregnenolona e pregnanodiol
● liga-se fortemente albumina e a CBG em menor proporção a SHBG
● meia-vida plasmática curta: 5 min
● armazenamento temporário (peq. quantidades) - tecido adiposo
● eliminação através da urina conjugada ao ácido glicurônico
Administração
Contraceptivos orais combinados
● 1º cpr no 1º dia do ciclo menstrual ou no máximo até o 5º
● utilizar até o término, ao final dos 21 cpr – pausa de 7 dias. (se for 22 – pausa de 6 dias)
● alguns tipos apresentam 7 cpr placebo
Minipílulas
● lactantes: 6 sem/pos-parto
● não lactantes: uso contínuo
Injetáveis
● Progestina isolada (150mg - trimestral) 1º ao 5º dia do ciclo
● combinados - 1º ao 5º dia do ciclo
Efeitos
● sobre tecidos/ órgãos: função endócrina, função gastro-hepato-biliar, metabolismo dos lipídeos e açúcares,
glândula mamária, comportamentos social e sexual, sistema cardiovascular, sistema músculo-esquelético,
sistema nervoso central, pele
● adversos:
○ náuseas, vômitos, tontura, cefaleia, cansaço, aumento do apetite e do peso
○ irritam a mucosa gástrica (tomados em jejum)
○ retenção de sódio
○ podem alterar levemente a libido
○ efeito virilizante no caso das progestinas (hirsutismo, alopecia, acne, hipermenorreia, etc)
○ alterações no estroma endometrial e no muco no período pós-uso
○ hemorragiade escape (manchas)
○ infecção do trato urinário
○ repercussão sobre a epiderme (cloasma, rasácea, eczema)
○ distúrbios vasculares: distúrbios tromboembólicos → ocorrência 3 vezes maior, quando comparado à
mulheres que não fazem uso de contraceptivos orais (fumantes, o risco é maior) + resistência à proteína
C reativa e Alteração dos fatores de coagulação, como antitrombina III + infarto do miocárdio + doença
vascular cerebral + formulações (minipílulas) – esses riscos são
quase inexistentes
● interações medicamentosas:
○ anticonvulsivantes: barbitúricos, hidantoínas arbamazepina,
primidona
○ antibióticos (principalmente a rifampicina)
○ fungicidas (principalmente griseofulvina)
○ antirretrovirais para o controle do HIV (estrógenos)