Farmacologia de estrógenos e progestinas

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FARMACOLOGIA
Estrógenos e
progestinas
. SÍNTESE DOS ESTRÓGENOS .
● Papel fundamental da aromatase (CYP19): faz a
reação de aromatização de androgênios.
● A partir dessa reação, tem-se os estrógenos.
● A CYP19 tem sua atividade aumentada a partir da
ação de gonadotrofinas (FSH e LH).
. MECANISMOS DA AÇÃO HORMONAL .
● Existem dois subtipos de receptores de estrógenos
(ER): o alfa e o beta.
● O ER alfa é mais expresso em mamas, útero, ovários
e ossos.
● O ER beta é mais expresso em bexiga e ovário.
● Os efeitos biológicos hormonais são
desencadeados a partir da ligação do estradiol
aos seus receptores. Esses efeitos se diferenciam
de acordo com cada tecido e com cada ligante.
● Ao ter-se a ativação do receptor de estradiol,
ocorre uma dimerização (mudança em sua
conformação) e uma consequente ligação aos
Elementos de Resposta aos Estrógenos (ERE)
presentes no DNA. Diante desses ERE, há o
recrutamento de cofatores (co-ativadores ou
co-repressores).
● Num mesmo tecido, os co-ativadores - que são
recrutados a partir da ligação agonista-ER -
estimulam a expressão gênica, enquanto que os
co-repressores - ativados pela ligação
antagonista-ER - causam inibição da transcrição
gênica.
. MODOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS .
Inibidores da aromatase:
● Ao inibir a enzima CYP19, reduz-se a conversão
(aromatização) de andrógenos em estrógenos.
● Dessa forma, tem-se uma menor produção de
estrógenos.
Moduladores seletivos dos receptores de
estrógenos:
● Modulam especificamente os receptores de
estrógenos.
Hormônios exógenos:
● Reposição hormonal;
● Métodos contraceptivos.
. DISTÚRBIOS E INDICAÇÕES .
. FARMACOLÓGICAS .
Rupturas do eixo hipotálamo-hipofisário-
gonadal:
● Ex: síndrome de ovário policístico e prolactinoma.
● Pode causar infertilidade.
Crescimento inapropriado de tecido
dependente de hormônio:
● Papel dos estrógenos no câncer de mama.
● Ação de anti-estrogênicos no tratamento do
câncer de mama.
● Outros exemplos: endometriose, hiperplasia
endometrial e leiomiomas.
● Muitos tumores expressam grande quantidade de
receptores de estrógenos ⇒ são agravados por
essa ação hormonal.
Redução na secreção de hormônios:
● Aplicação dos fármacos para tratamento de
menopausas e hipogonadismos.
. MODULADORES SELETIVOS .
. DOS RECEPTORES DE ESTRÓGENO .
. (MSRE) .
● Os antagonistas e agonistas, na farmacologia,
geralmente são representados pelos Moduladores
Seletivos dos Receptores de Estrógeno (MSRE).
● A diferenciação entre agonistas plenos ou parciais
e antagonistas é determinada de acordo com o
tecido de referência.
● Em tecidos como na mama, é considerado
agonista pleno aquele que desencadeia o
recrutamento de cofatores Y. Nesse caso, um
modulador seletivo de receptor de estrógeno
(MSRE), ao inibir o cofator Y, é considerado um
antagonista.
● Em outra situação, em tecidos como nos ossos, é
considerado agonista pleno aquele que
desencadeia recrutamento de cofatores Y e
também cofatores X. Nesse caso, o mesmo MSRE
que inibe o cofator Y, é considerado um agonista
parcial.
● Tamoxifeno: é antagonista na mama e agonista
parcial no endométrio e nos ossos.
● Indicado para o tratamento do câncer de mama.
● Por ser agonista parcial no endométrio, há riscos
aumentados de câncer endometrial.
● Colabora na prevenção de osteoporose, por sua
ação agonista parcial nos ossos.
● Raloxifeno: é agonista nos ossos e antagonista nas
mamas e no endométrio.
● Sua ação antagonista colabora no tratamento do
câncer de mama, sem aumentar o risco de câncer
endometrial.
● Sua ação agonista nos ossos aponta para um
retardamento da progressão da osteoporose.
● Clomifeno: usado para indução da ovulação.
● Antagonista do receptor de estrógeno no
hipotálamo e na adenohipófise.
● Essa ação bloqueia o ciclo natural de feedback
negativo que o estrógeno faz sobre o eixo.
● Sem o feedback negativo, há uma intensificação da
produção de GnRH e de gonadotrofinas⇒ indução
da ovulação.
. INIBIDORES DA AROMATASE .
● Ao inibir a ação das aromatases, que são
responsáveis pela síntese de estrógenos à partir
de precursores de andrógenos, limita-se a
produção desses estrógenos.
● Colabora para a inibição do crescimento de
tumores dependentes de estrógeno.
● Como os estrógenos possuem fator protetor sobre
os ossos, a ação desses fármacos aumentam o
risco de fraturas osteoporóticas.
● Principal uso no tratamento de câncer de mama.
● Anastrozol e Letrozol: são inibidores competitivos.
● Exemestano e Formestano: inibição por meio de
ligação covalente.
. FARMACOLOGIA DOS ESTRÓGENOS .
● Estrogênios naturais em ordem crescente de
potência: estriol (E3), estrona (E1) e estradiol (E2).
● O principal estrogênio sintético é o etinilestradiol.
● A adição do grupamento etinil reduz o
metabolismo hepático de primeira passagem,
como uma espécie de proteção, uma vez que todos
os estrogênios naturais possuem intensa
metabolização hepática.
PREPARAÇÕES DE ESTRÓGENOS:
● Estrogênios naturais: estradiol, estrona, estriol
valerato de estradiol, estrogênios derivados de
animais/conjugados naturais (sulfato de estrona,
equilenina).
● Principal uso terapêutico: terapia de reposição
hormonal.
● Estrogênios sintéticos: etinilestradiol, mestranol
(passa por ativação hepática e se ativa em
etinilestradiol), promestrieno (formulação para
aplicação via vaginal).
● Uso principal da contracepção hormonal.
● Administrações orais, transdérmicas ou tópicas.
● Ésteres de estradiol (como o valerato de estradiol)
também podem ser administrados intramuscular.
● Administração geralmente oral de estradiol,
estrogênios conjugados e etinilestradiol ⇒ alguns
com preparações micronizadas garantem maior
superfície de absorção e maior biodisponibilidade.
● Preparações de estrogênios para uso tópico ⇒ a
maioria dos estrogênios tem uma boa absorção
em pele e mucosas.
● Estradiol em adesivos transdérmicos ⇒ permitem
uma liberação lenta e contínua através da pele
que colaboram para minimizar efeitos hepáticos.
. EFEITOS ESTROGÊNICOS HEPÁTICOS .
● Efeitos nos hepatócitos a partir do aumento da
síntese proteica por conta do aumento das SHBG
(Globulina ligadora de hormônios sexuais), CBG
(Globulina ligadora de corticoesteróides), IGFBP
(Proteína ligadora do fator de crescimento
semelhante à insulina).
○ Esse aumento pode colaborar para alterações
de exames laboratoriais.
● Há, ainda, aumentos na síntese de fatores de
coagulação ⇒ aumento de tromboembolismos
(principalmente em mulheres fumantes).
● Também ocorre um aumento do angiotensinogênio
(substrato de renina) ⇒ leva a ativação do sistema
renina-angiotensina-aldosterona ⇒ possível
aumento da pressão arterial.
● Por fim, há estudos associando esses efeitos à
carcinogênese ⇒ risco aumentado de câncer de
mama (progestinas) e risco aumentado de câncer
endometrial.
○ Isso porque esses fármacos colaboram para o
aumento da proliferação celular e da formação
de metabólitos 4-hidroxicatecóis que podem
causar lesões diretas ao DNA.
. FARMACOLOGIA DAS PROGESTINAS .
● As progestinas (ou progestágenos) são derivadas
da progesterona, sendo agentes similares.
Pregnanos: derivados da progesterona ⇒ agentes
similares à progesterona, como o acetato de
medroxiprogesterona.
Estranos: derivados de andrógenos ⇒ agentes
similares à 19-nortestosterona (também chamados de
19-norderivados), como a noretindrona.
● Possuem atividade androgênica.
Gonanos: agentes similares ao norgestrel, como o
norgestimato (retardamento do metabolismo hepático).
● Possui menor atividade androgênica.
CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO GERAÇÕES:
● PRIMEIRA GERAÇÃO: derivados dos noresteroides
(noretindrona, noretisterona, noretinodrel, acetato
de noretisterona, linestrenol, acetato de etinodiol).
○ Grande ação androgênica.
● SEGUNDA GERAÇÃO: Norgestrel, levonorgestrel e
norelgestromina.
○ Menor ação androgênica do que os de primeira
geração.
● TERCEIRA GERAÇÃO: Norgestimato, gestodeno,
desogestrel e etonogestrel.○ Considerados de ação antiandrogênica.
● QUARTA GERAÇÃO: Trimegestona, nomegestrol,
nestorona e dienogeste.
○ Mais seletivos ao receptor de progesterona.
● OBSERVAÇÕES:
● Derivado da espironolactona: Drospirenona, com ação
antimineralocorticóide e antiandrogênica.
● Derivados da pregnenolona: Ciproterona,
medroxiprogesterona, clormadinona, com ações
antiandrogênicas.
. USOS CLÍNICOS .
● Principal indicação no caso de terapia de
reposição hormonal na menopausa.
● Com o objetivo da redução de sintomas
vasomotores (fogachos - ondas de calor),
prevenção tanto da osteoporose e como também
da atrofia urogenital (ressecamento vaginal,
incontinência urinária, etc).
● Nesses casos de menopausa, principalmente em
mulheres com útero, é importante a associação
de estrogênios mais progestinas, buscando evitar
a possível indução de câncer endometrial.
. CONTRACEPTIVOS HORMONAIS .
COMBINAÇÕES DE ESTRÓGENO-PROGESTÁGENO:
● Anticoncepcionais orais combinados (AOC)
● Estrógenos + progestinas
● Podem ser monofásicas, bifásicas e trifásicas.
PROGESTÁGENO APENAS:
● Minipílulas;
● Dispositivos intra-uterinos.
. ANTICONCEPCIONAIS COMBINADOS .
● Possuem estrógenos e progestágenos.
● O componente estrogênico age principalmente
sobre o FSH, inibindo-o.
● O componente progestogênico é o principal
responsável pela inibição de LH.
● Dessa forma, há uma supressão da produção de
gonadotrofinas ⇒ ausência do pico de LH e,
consequentemente, ausência de ovulação.
● Nas pílulas combinadas, há uma série de
alterações que colaboram mais ainda para a
contracepção: há mudanças no peristaltismo
tubário, na receptividade endometrial e na
secreção de muco cervical.
○ Inibições e limitações no transporte apropriado
de óvulo e espermatozóides, além de menor
adequação endometrial para o recebimento do
embrião.
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO:
● Anel vaginal: etonogestrel e etinilestradiol.
● Adesivos transdérmicos: liberação contínua dos
hormônios.
● Comprimidos orais: podem ser monofásica,
bifásica ou trifásica.
○ Monofásica: dose constante de hormônios
durante 21 dias.
○ Bifásica ou trifásica: comprimidos com
quantidade variáveis de hormônios ao longo
dos 21 dias (2 ou 3 concentrações diferentes).
. ANTICONCEPCIONAIS DE .
. PROGESTINA PURA .
● Minipílulas: acetato de noretindrona ou
levonorgestrel.
● Contraceptivos à base de desogestrel.
● Tem maior índice de falhas ⇒ as concentrações
de progestágenos presentes são consideradas
muitas vezes insuficientes para inibição da
ovulação.
● Seu método de contracepção é baseado
principalmente pelo processo de espessamento do
muco cervical e menor probabilidade de
implantação do embrião no endométrio.
● São relatados bloqueios de ovulações em apenas
60-70% dos ciclos ⇒ a partir da alteração da
frequência dos pulsos de GnRH e uma redução da
responsividade da adeno-hipófise ao GnRH.
● São indicadas quando existem contraindicações
para o uso de anticoncepcionais combinados ou
em períodos de amamentação.
● Diferente dos estrógenos, os anticoncepcionais de
progestina pura não inibem a produção de leite.
● Os anticoncepcionais de progestina pura também
podem ser monofásicas, bifásicas ou trifásicas.
Condições preferenciais para uso:
● Enxaquecas, especialmente da presença de sinais
focais.
● Mulheres acima de 35 anos, tabagistas ou obesas.
● História de doença tromboembólica.
● HAS (hipertensão arterial sistêmica) em mulheres
acima de 35 anos ou com doença vascular.
● Lúpus eritematoso sistêmico com doença vascular,
nefrite ou anticorpos antifosfolipídios.
● Doenças cerebrovasculares.
● Contracepção de emergência.
. EFEITOS ADVERSOS .
● Efeitos cardiovasculares: tromboembolismo e
hipertensão.
● Efeitos carcinogênicos: câncer de mama e
carcinomas hepatocelulares.
● Efeitos metabólicos e endócrinos: possível
comprometimento do metabolismo da glicose
(doses maiores) e doença da vesícula biliar.
● Náuseas, edema, cefaleia.