Farmacologia 2: Contraceptivos Hormonais

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@pedrojorgeantunes 
Farmacologia 2: Contraceptivos Hormonais 
Sumário 
Parte 1 – O que são anticoncepcionais? ........................................................................................... 2 
Contraceptivos Orais Combinados (COC) ................................................................................................. 2 
Indicações Terapêuticas ..............................................................................................................................................2 
Formulações ...............................................................................................................................................................2 
Síntese dos Estrógenos Endógenos .......................................................................................................... 2 
Receptores de Estrogênio ...........................................................................................................................................3 
Receptores de Progesterona .......................................................................................................................................3 
Ciclo Menstrual ....................................................................................................................................... 3 
Eixo Neuroendócrino ..................................................................................................................................................3 
Ação dos Anticoncepcionais ........................................................................................................................................4 
Minipílula ............................................................................................................................................... 4 
Ação da Minipílula ......................................................................................................................................................4 
Público Alvo ................................................................................................................................................................4 
Parte 2 – Fármacos Anticoncepcionais ............................................................................................. 4 
Fármacos Estrógenos .............................................................................................................................. 4 
Ações do Estrogênio................................................................................................................................ 4 
Cardiovascular ............................................................................................................................................................4 
Mama .........................................................................................................................................................................4 
Osso ............................................................................................................................................................................4 
Metabolismo Lipídico ..................................................................................................................................................5 
Secreção Biliar ............................................................................................................................................................5 
Ações da Progesterona ........................................................................................................................... 5 
Sistema Nervoso Central .............................................................................................................................................5 
Cardiovascular ............................................................................................................................................................5 
Mama .........................................................................................................................................................................5 
Metabolismo Lipídico ..................................................................................................................................................5 
Fármacos Progestágenos (Progestinas) .................................................................................................... 5 
Pregnanas ...................................................................................................................................................................5 
Estrananas ..................................................................................................................................................................5 
Gonanas ......................................................................................................................................................................5 
1ª Geração ..................................................................................................................................................................5 
2ª Geração ..................................................................................................................................................................6 
3ª Geração ..................................................................................................................................................................6 
4ª Geração ..................................................................................................................................................................6 
Farmacocinética ..........................................................................................................................................................6 
Parte 3 – Formulações dos Anticoncepcionais .................................................................................. 6 
Evolução dos COC ................................................................................................................................... 6 
1ª Geração ..................................................................................................................................................................6 
2ª Geração ..................................................................................................................................................................6 
3ª Geração ..................................................................................................................................................................6 
4ª Geração ..................................................................................................................................................................6 
Tipos de Cartela de COC .......................................................................................................................... 6 
Monofásica .................................................................................................................................................................6 
Bifásica .......................................................................................................................................................................7 
Trifásica ......................................................................................................................................................................7 
Principais Formulações dos Anticoncepcionais ......................................................................................... 7 
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@pedrojorgeantunes 
Vias de Administração .................................................................................................................................................7 
Recomendações Importantes......................................................................................................................................7Efeitos Adversos .........................................................................................................................................................8 
Contraindicações ........................................................................................................................................................8 
 
Parte 1 – O que são anticoncepcionais? 
Contraceptivos Orais Combinados (COC) 
Contraceptivos combinados: estrógeno (mimético ao estrogênio) + progestágeno (mimético à progesterona?). 
A venda de anticoncepcionais tem crescido nos últimos 5 anos, sendo seu mercado principal na América do 
Norte. A forma de administração mais comum desses fármacos é a via oral. 
Indicações Terapêuticas 
• Prevenir a gravidez (mulheres sadias, abaixo dos 35 anos, preferencialmente não fumantes); 
• Regular o ciclo menstrual; 
• Reposição hormonal na menopausa. 
Formulações 
Primeiras formulações: 
150 ug de mestranol e 9,85 mg de noretinodrel (1960) 
Formulações atuais: 
20-35 ug de etinilestradiol + progestagênio 
Somente progestagênio = “minipílula” 
Síntese dos Estrógenos Endógenos 
 
 
Resumo: 
Dehidroepiandrosterona → Androstenediona ↔ Testosterona 
Androstenediona → (aromatase) → Estrona (E1) → Estriol 
Figura 1: Síntese dos estrógenos endógenos 
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Testosterona → (aromatase) → Estradiol (E2) → Estriol 
Obs: A enzima aromatase é expressa nos ovários e no tecido adiposo, principalmente da mama. 
Receptores de Estrogênio 
Existem dois tipos de receptores de estrogênio (ERs): ERα (alfa) e ERβ (beta). 
Os receptores de estrogênio se localizam no núcleo da célula, o que os torna capazes de alterar expressão 
gênica. Hormônios com receptores intracelulares estão ligados a partes específicas do DNA, modulando a expressão 
gênica SOMENTE dessas partes, não interferindo com a expressão de outros genes. 
Agonistas 
Agonistas estrogênicos dimerizam os ERs e recrutam cofatores que promovem a expressão gênica. 
Antagonistas 
Antagonistas estrogênicos dimerizam os ERs, mas recrutam proteínas inibidoras da transcrição gênica. 
Receptores de Progesterona 
Os receptores de progesterona (PR) possuem dois subtipos: PR-A e PR-B, sendo ambos receptores intracelulares 
dependentes de regulação da expressão gênica. 
Em alguns tecidos, como no hipotálamo e no útero, a ativação dos receptores de estrogênio (ER) aumenta a 
expressão de receptores de progesterona. 
Ciclo Menstrual 
Fase Folicular (Começo do ciclo): Endométrio aumenta de 
tamanho pela ação mitogênica do estradiol. 
Fase Lútea (Final do ciclo): Endométrio diminui de tamanho pela 
ação antagonista mitogênica da progesterona. 
Para ocorrer a fecundação é muito importante que ocorra um 
pico do hormônio folículo estimulante (FSH) e do hormônio 
luteinizante (LH), e para isso ocorrer os níveis de progesterona e de 
estradiol não podem estar altos. 
O FSH e o LH são responsáveis pela maturação do folículo, 
possibilitando a ovulação. Se a expressão desses dois hormônios for 
inibida, não há ovulação, logo a gravidez se torna inviável. 
Eixo Neuroendócrino 
Hipotálamo (GnRH) -> Glândula Pituitária / Hipófise (LH e FSH) 
-> Gonadas (Esteroides sexuais) 
O estradiol inibe a expressão de LH e FSH pela glândula pituitária, 
enquanto a progesterona inibe a expressão de GnRH pelo hipotálamo. 
Dessa forma, com uma alta concentração de estradiol e progesterona, 
não ocorre fecundação. 
 
 
 
 
 
 
Figura 2: Liberação de hormônios durante o 
ciclo menstrual. 
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Ação dos Anticoncepcionais 
• Estradiol: Sensibilização do hipotálamo e da hipófise para as ações inibitórias da progesterona; 
• Progesterona: Diminuição dos pulsos de GnRH pelo hipotálamo; 
• Progesterona: Diminuição da liberação de LH pela hipófise; 
• Progesterona e inibinas: Diminuição da liberação de FSH pela hipófise; 
• Progesterona: Redução do transporte tubário e alteração no muco cervical. 
Minipílula 
A minipílula não contém estrógeno, apenas o componente progestágeno. 
Ação da Minipílula 
• Dificulta o transporte tubário do óvulo e do espermatozoide; 
• Aumenta o espessamento do muco cervical, inviabilizando a ação dos espermatozoides; 
• Inibe o aumento do endométrio, tornando-o impróprio para a implantação do blastocisto; 
• Pode vir a reduzir a expressão de LH e FSH, mas é um processo incerto e mais demorado que na pílula 
anticoncepcional comum. 
Público Alvo 
A minipílula é recomendada principalmente para lactantes ou mulheres com mais de 40 anos. 
Parte 2 – Fármacos Anticoncepcionais 
Fármacos Estrógenos 
Valerato de estradiol (vias parenterais e adesivos transdérmico) 
Estradiol micronizado (reposição hormonal) 
Etinil-estradiol (contraceptivos) 
Tamoxifeno – Agonista parcial dos ERs, reduz a atividade dos ERs na mama. 
Fulvestranto – Antagonista dos ERs, inativa os receptores. 
Ações do Estrogênio 
Cardiovascular 
Aumenta a coagulação sanguínea, com o risco de formar trombos. 
↑ Fatores de coagulação II, VII, XI, X, XII 
↓ Antitrombina III 
↑ Atividade do mecanismo renina-angiotensina-aldosterona 
↑ Produção de NO endotelial 
Mama 
A ação mitogênica do estrogênio aumenta as chances de formação de nódulos e cistos na mama. 
Osso 
Ajuda na integridade óssea. 
↑ Apoptose de osteoclastos 
↑ Ação dos osteoblastos 
↑ Colágenos tipo I 
↑ Osteocalcina 
↓ Apoptose dos osteócitos 
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Metabolismo Lipídico 
Melhora a razão HDL/LDL. 
↓ LDL 
↑ HDL 
↑ Triglicerídeos 
Secreção Biliar 
Altera a secreção biliar, favorecendo a formação de cálculos. 
Ações da Progesterona 
Sistema Nervoso Central 
↓ Humor 
Cardiovascular 
Aumenta as vias pró-coagulantes em diferentes graus. 
Mama 
Efeito pró-mitótico do epitélio da glândula mamária. 
Metabolismo Lipídico 
↑ LDL 
↑ Glicemia 
↑ Lipogênese (ganho de peso) 
Fármacos Progestágenos (Progestinas) 
Pregnanas 
Progesterona – Sofre forte efeito de primeira passagem por via oral, tornando seu uso inviável; 
Acetato de Medroxiprogesterona – Utilizado por via intramuscular a cada 3 meses; 
Acetato de Ciproterona – Possui efeito anti-androgênico, inibindo os receptores de testosterona, o que ajuda 
contra acne e ganho de peso. No entanto, apresenta alta toxicidade hepática. 
Estrananas 
Fármacos derivados da 19-Nortetosterona: 
• 19-Nortestosterona 
• Noretindrona 
Fármacos dessa classe apresentam como efeitos adversos: aumento dos níveis de LDL e da glicemia, além de 
ativação dos receptores androgênicos, o que pode provocar aumento de peso e formação de espinhas. 
Gonanas 
Fármacos derivados do 19-Norgestrel: 
• Norgestrel (2ª geração de progestinas) 
• Norgestimato (3ª geração de progestinas) 
 
1ª Geração 
Fármacos da 1ª geração de progestinas possuem efeito androgênico, além de aumentar o LDL e a glicemia. 
• Noretisterona 
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2ª Geração 
A 2ª geração de progestinas, assim como a primeira, traz consigo aumento do LDL sanguíneo, aumento da 
glicemia e efeitos androgênicos, mas numa menor intensidade que os fármacos de 1ª geração. 
• Norgestrel 
• Levonorgestrel 
3ª Geração 
Fármacos da 3ª geração de progestinas não apresentam efeito androgênico, mas por outo lado, são os que mais 
estão associados com problemas tromboembólicos. Dentre eles, temos: 
• Norgestimato 
• Desogestrel (pró-fármaco) 
• Gestodeno 
4ª Geração 
• Drospirenona – Análogo da espironolactona (diurético), o que dá à drospirenona ação diurética; 
• Dienogest – Atividade antiandrogênica bem acentuada, o que ajuda contra acne e ganho de peso. 
 
Farmacocinética 
O tempo de meia vida dos progestágenos é bem variável e o metabolismo de todos eles se dá através da enzima 
CYP3A4. 
Por serem medicamentos de uso constante, é importante se atentar às seguintes interações medicamentosas: 
• Anticonvulsivantes (ex: fenitoína e fenobarbital) 
• Antibióticos 
• Estatinas 
• Fitoterápicos 
Em todos os casos, esses medicamentos aumentam aatividade do citocromo p450 (CYP), reduzindo o tempo de 
meia vida do progestágenos, podendo tornar o anticoncepcional ineficaz. 
Parte 3 – Formulações dos Anticoncepcionais 
Evolução dos COC 
1ª Geração 
150 ug de estrogênio + (componente progestágeno) 
2ª Geração 
35-45 ug de etinil-estradiol + (componente progestágeno de 1ª ou 2ª geração) 
3ª Geração 
20-30 ug de etinil-estradiol + (componente progestágeno de 3ª geração) 
4ª Geração 
30 ug de etinil-estradiol + (componente progestágeno de 4ª geração) 
Tipos de Cartela de COC 
Monofásica 
Fase única: Estrogênico médio e progesterona média. 
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As cartelas de anticoncepcionais monofásicas são as mais utilizadas, porque o aumento na concentração de 
progesterona das cartelas bifásica e trifásica costumam incomodar as pacientes. 
Bifásica 
Fase 1: Estrogênio médio e progesterona baixa 
Fase 2: Estrogênio médio e progesterona alta 
Trifásica 
Fase 1: Estrogênio médio e progesterona baixa 
Fase 2: Estrogênio alto e progesterona média 
Fase 3: Estrogênio médio e progesterona alta 
Principais Formulações dos Anticoncepcionais 
Vias de Administração 
Via oral 
Cartela de 21, 24 ou 28 comprimidos contendo fármaco, podendo ou não, conter mais comprimidos placebo, 
para que a cartela dure 30 dias. (Via mais utilizada) 
Adesivo transdérmico 
O efeito hormonal se mantém por mais tempo, por não ocorrerem picos diários. No entanto, há um maior risco 
de efeitos adversos, principalmente no local do adesivo. 
Injetável (IM) 
Injeção hormonal uma vez ao mês, ou a cada 3 meses. 
Anel vaginal 
O anel é colocado na vagina, liberando o fármaco durante 21 dias, devendo ser trocado em seguida. 
DIU farmacológico (endoceptivo) 
DIU de plástico, ou de cobre, que é colocado no útero, tornando a gravidez inviável. O DIU pode ser comum, ou 
liberador de hormônio (endoceptivo). 
Implante Hormonal 
Dispositivo no braço que libera fármaco anticoncepcional durante 3 anos, devendo ser trocado após esse prazo 
através de processo cirúrgico. 
Recomendações Importantes 
Grávidas, em hipótese alguma, devem utilizam anticoncepcionais, tantos os combinados, quanto a minipílula. 
Mulheres que acabaram de dar à luz só devem utilizar anticoncepcionais combinados 6 meses após o parto, mas 
enquanto isso podem utilizar minipílula. 
Indicações clínicas dos COC: 
• Contracepção 
• Contracepção de emergência (Deve ser feita em até 72 horas após a relação e não é certeza de eficácia) 
• Hipogonadismo primário 
• Acne (em mulheres) 
• Cólica menstrual 
• Endometriose 
• Ovário policístico 
• Reposição hormonal 
 
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Potenciais benefícios dos contraceptivos ou da terapia de reposição hormonal (TRH): 
• ↓ Risco de gravidez ectópica 
• ↓ Risco de câncer de colo de útero ou ovariano 
• ↓ Risco de osteoporose 
Efeitos Adversos 
Leves: 
• Náusea 
• Cefaleia (dor de cabeça) 
• Edema 
Moderados: 
• Aumento da glicemia e do LDL 
• Hirsutismo (aparecimento de pelos) 
• Amenorreia (ausência de menstruação) 
Graves: 
• Tromboembolismo 
• Infarto agudo do miocárdio 
• Acidente vascular cerebral (AVC) 
• Icterícia colestática 
• Depressão 
• Carcinomas hepático 
• Câncer de mama (estrogênio-dependente) 
Contraindicações 
• Associação ao tabagismo – Aumenta, e muito, as chances de todos os acidentes cardiovasculares 
• Gravidez 
• Lactação (Não pode COC, mas pode minipílula) 
• Distúrbios tromboembólicos 
• Hipertensão arterial 
• Diabetes 
• Câncer de mama e neoplasias estrogênio-dependentes 
• Depressão 
• Lúpus eritematoso