MÓDULO DE PROLIFERAÇÃO - PROBLEMA 8 - CÂNCER DE COLO DE ÚTERO

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PROBLEMA 8: NEOPLASIAS DE COLO DE ÚTERO
Objetivos:
1. Identificar anatomicamente o colo de útero e diferenciar as neoplasias de colo de útero relacionando com a histofuncionalidade
(ONCOLOGIA PARA GRADUAÇÃO)
Há duas principais categorias de carcinomas invasores do colo do útero, dependendo da origem do epitélio comprometido: o carcinoma Epidermoide, tipo mais incidente e que acomete o epitélio escamoso (representa cerca de 90% dos casos), e o adenocarcinoma, tipo mais raro e que acomete o epitélio glandular (cerca de 10% dos casos). Ambos são causados por uma infecção persistente por tipos oncogênicos do Papiloma Vírus Humano (HPV).
É uma doença de desenvolvimento lento, que pode cursar sem sintomas em fase inicial e evoluir para quadros de sangramento vaginal intermitente ou após a relação sexual, secreção vaginal anormal e dor abdominal associada com queixas urinárias ou intestinais nos casos mais avançados (INCA, 2021a).
CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS:  é quando o tumor se origina de células da parte externa do útero em contato com a vagina. Essa região é chamada de ectocérvice e os tumores nela representam entre 80% e 90% dos casos de câncer de colo de útero.
Histologicamente, as lesões precursoras apresentam distúrbios da proliferação e maturação celulares, perda da estratificação do epitélio e atipias variadas. Na displasia leve, as alterações celulares estão presentes no terço basal do epitélio, onde se observam proliferação com atipias celulares discretos e alterações da polaridade das células. Na displasia moderada, as atipias e os distúrbios da polaridade e da diferenciação celulares são mais intensos e alcançam metade da espessura do epitélio; figuras de mitose são mais frequentes, inclusive acima da camada basal. Na displasia acentuada, as alterações são ainda mais evidentes, atingindo praticamente toda a espessura do epitélio; figuras de mitose, típicas e atípicas, são mais comuns. À medida que a lesão progride, intensificam-se as atipias nucleares e aumenta a relação núcleo/citoplasma.
ADENOCARCINOMA:  é quando o tumor se origina de células da parte interna do colo do útero, conhecida como endocérvice. De 10% a 20% dos casos são desse tipo.
O adenocarcinoma parece originar-se das células de reserva do epitélio glandular, responsáveis pela sua renovação. A maioria das lesões surge na zona de transformação e apenas 10 a 15% delas se inicia em regiões mais altas no canal endocervical, não sendo reconhecíveis à colposcopia. As lesões precursoras endocervicais são a displasia endocervical (também conhecida como hiperplasia atípica/lesão intraepitelial glandular de baixo e alto grau) e adenocarcinoma in situ. A maioria das pacientes apresenta alterações citológicas ao exame de Papanicolau.
Macroscopicamente, o tumor é geralmente exofítico, polipoide ou papilífero (50%), podendo ter também crescimento infiltrativo difuso (15%); pode haver ulceração. Em 15% dos casos, a lesão não é visível macroscopicamente, sendo diagnosticada apenas em estádio mais avançado. No adenocarcinoma do tipo endocervical (70%), o tumor é constituído por células similares às do epitélio da endocérvice, as quais formam estruturas glandulares com ramificações complexas ou papilas. A variante viloglandular acomete mulheres mais jovens e tem melhor prognóstico, já que a infiltração pode não ocorrer ou ser mínima. O adenocarcinoma endometrioide (30%) é semelhante ao adenocarcinoma do endométrio; por isso mesmo, a distinção entre adenocarcinoma endocervical e adenocarcinoma endometrial nem sempre é possível, mesmo com o exame macroscópico detalhado da peça cirúrgica. 
Entre os tipos de câncer de colo de útero menos frequentes estão o carcinoma adenoescamoso e o tumor neuroendócrino. O primeiro é um misto das células dos dois tipos mais comuns. O segundo é um aumento anormal da quantidade de células chamadas de neuroendócrinas, que são as células que podem ter funções diferentes dependendo do órgão em que estão. (BOGLIOLO)
2. Relacionar o HPV com o câncer de colo de útero 
O câncer do colo do útero resulta da neoplasia intraepitelial cervical (NIC), que parece ser causada pela infecção por HPV (human papilomavírus) tipos 16, 18, 31, 33, 35, ou 39. (MSD)
O HPV faz com que se produzam as proteínas E6 e E7 que desligam alguns genes supressores de tumores, como p53 e Rb. Isso pode permitir que as células de revestimento do colo do útero cresçam muito e apareçam alterações nos genes adicionais, que em alguns casos, levam ao desenvolvimento do câncer.
Mas, o HPV não é a única causa do câncer de colo do útero. A maioria das mulheres com HPV não têm câncer de colo do útero e outros fatores de risco, como tabagismo e infecção pelo HIV, que tornam as mulheres expostas ao HPV mais propensas ao aparecimento do câncer de colo do útero. - Fonte: American Cancer Society (03/01/2020)
A infecção pelo HPV é muito comum. Estima-se que cerca de 80% das mulheres sexualmente ativas irão adquiri-la ao longo de suas vidas. Aproximadamente 291 milhões de mulheres no mundo são portadoras do HPV, sendo que 32% estão infectadas pelos subtipos 16, 18 ou ambos (SANJOSÉ S et, 2007). Comparando-se esse dado com a incidência anual de aproximadamente 500 mil casos de câncer de colo do útero, conclui-se que o câncer é um desfecho raro, mesmo na presença da infecção pelo HPV. Ou seja, a infecção pelo HPV é um fator necessário, mas não suficiente, para o desenvolvimento do câncer cervical uterino. 
Na maioria das vezes a infecção cervical pelo HPV é transitória e regride espontaneamente, entre seis meses a dois anos após a exposição (WHO, 2008). No pequeno número de casos nos quais a infecção persiste e, especialmente, é causada por um subtipo viral oncogênico, in situ pode ocorrer o desenvolvimento de lesões precursoras (lesão intraepitelial escamosa de alto grau e adenocarcinoma), cuja identificação e tratamento adequado possibilita a prevenção da progressão para o câncer cervical invasivo (INTERNATIONAL COLLABORATION OF EPIDEMIOLOGICAL STUDIES OF CERVICAL CANCER, 2006). - Https://www.inca.gov.br/controle-do-cancer-do-colo-do-utero/fatores-de-risco
A maioria dos HVPs não estão associados ao desenvolvimento do câncer, os principais envolvidos são o tipo 16 e 18. Não existe tratamento para vírus HPV. As lesões determinadas por eles é que são tratadas (condilomas e neoplasias cervicais). – OBPPS
O HPV é o evento primário desencadeador da neoplasia na grande maioria das mulheres com câncer invasivo de colo uterino. Este vírus de DNA de cadeia dupla infecta o epitélio adjacente à zona de transformação do colo do útero. Mais de 60 tipos de HPV são conhecidos, sendo que aproximadamente 20 tipos são capazes de gerar displasia e de alto grau de malignidade. HPV 16 e 18 são os tipos mais frequentemente associados à displasia de alto grau e alvos de ambas as vacinas aprovadas pelo FDA. A grande maioria de adultos sexualmente ativos está exposta ao HPV e a maioria das mulheres debela a infecção sem intervenção específica. O genoma de 8 quilobases do HPV codifica sete genes precoces, particularmente, E6 e E7, que se ligam à RB e p53 respectivamente. Tipos de HPV de alto risco codificam moléculas de E6 e E7 que são particularmente eficientes na inibição da função de verificação dessas proteínas reguladoras nos pontos de checagem do ciclo celular normal, levando à imortalização, mas não à transformação completa do epitélio cervical. O tempo decorrido entre a displasia e o carcinoma é de anos até mais de uma década e quase que certamente requer a aquisição de outras mutações genéticas não esclarecidas pelo epitélio infectado e imortalizado. (HARRISON)
Em contraste com os cânceres de colo do útero, as verrugas genitais possuem baixo potencial maligno e estão associadas aos HPV de baixo risco, predominantemente o HPV-6 e HPV-11. É interesse notar que nas verrugas benignas, o genoma do HPV é mantido em sua forma epissomal não integrada, enquanto em cânceres o genoma do HPV é integrado ao genoma do hospedeiro, sugerindo que a integração do DNAviral é importante para a transformaçãomaligna. Assim como ocorre com o HTLV-1, o sítio de integração viral em cromossomos hospedeiros é aleatório, mas o padrão de integração é clonal. As células em que o genoma viral se integrou mostram significativamente mais instabilidade genômica. Como o local de integração é aleatório, não há associação consistente com um proto-oncogene do hospedeiro. Em vez disso, a integração interrompe o DNAviral dentro do quadro de leitura E1/E2, levando à perda do repressor viral E2 e à superexpressão das oncoproteínas E6 e E7
• Atividades oncogênicas de E6. A proteína E6 liga-se e faz a mediação da degradação de p53, e também estimula a expressão da TERT, a subunidade catalítica da telomerase, sobre a qual você lembrará que contribui para a imortalização das células. AE6 dos tipos de HPV de alto risco possui maior afinidade pela p53 do que a E6 dos tipos de HPV de baixo risco. Curiosamente, a interação entre E6-p53 pode oferecer algumas pistas no que diz respeito ao polimorfismo e aos fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de colo de útero. O TP53 humano é polimórfico no códon 72, codificando ou um resíduo de prolina ou de arginina nessa posição. A variante p53 Arg72 é muito mais susceptível à degradação pelo E6. Não surpreendentemente, indivíduos infectados que possuem o polimorfismo Arg72 são mais predispostos ao desenvolvimento de carcinomas cervicais. 
• Atividades oncogênicas de E7. A proteína E7 possui efeitos que complementam os da E6, sendo que todos são centralizados nas velocidades das células através do ponto de checagem do ciclo celular G1 -S. Ela se liga à proteína RB e desloca os fatores de transcrição E2F que normalmente estão sequestrados por RB, promovendo a progressão através do ciclo celular. Da mesma forma que as proteínas E6 e p53, a proteína E7 dos tipos de HPV de alto risco possuem uma afinidade maior pela RB do que a E7 dos tipos de HPV de baixo risco. A E7 também inativa os inibidores CDKI p21 e p27. Por fim, a proteína E7 dos HPVs de alto risco (tipos 16, 18 e 31) também se liga e provavelmente ativa as ciclinas E e A. (ROBBINS)
3. Apresentar as recomendações de vacina de HPV pelo SUS
Meninas de 9 a 14 anos; (duas doses)
Meninos de 11 a 14 anos; (duas doses)
Homens e mulheres imunossuprimidos, de 9 a 45 anos, que vivem com HIV/aids, transplantados de órgãos sólidos ou medula óssea e pacientes oncológicos. (3 doses)
A vacina HPV quadrivalente pode prevenir os cânceres relacionados aos HPV 16 e 18; de colo do útero; vulva e vagina; câncer peniano e cânceres de orofaringe e anal em homens e mulheres, além das verrugas genitais nos dois sexos relacionadas ao HPV 6 e 11. (Departamento de Doenças de Condições Crônicas e Infecções Sexualmente Transmissíveis)
*No particular: Meninas e mulheres entre 9 e 45 anos de idade e Meninos e homens entre 9 e 26 anos de idade
Vacinas contra HPV preventivas incluem:
· Uma vacina bivalente que protege contra os subtipos 16 e 18 (que causam a maioria dos cânceres cervicais)
· Uma vacina quadrivalente que protege contra os subtipos 16 e 18 mais 6 e 11
· A vacina nonovalente que protege contra os mesmos subtipos que a quadrivalente mais os subtipos 31, 33, 45, 52 e 58 (que provocam cerca de 15% dos cânceres cervicais)
Os subtipos 6 e 11 causam > 90% das verrugas genitais visíveis. As vacinas têm como objetivo prevenir o câncer do colo do útero, mas não tratá-lo.
Para pacientes imunocomprometidos entre 15 e 26 anos de idade, administram-se três doses ao longo de 6 meses (nos meses 0, 1 a 2 e 6). Para pacientes < 15 anos, duas doses são administradas em um intervalo de 6 a 12 meses.
A vacina contra o HPV é recomendada para meninos e meninas, idealmente antes de se tornarem sexualmente ativos. A recomendação padrão é vacinar meninos e meninas a partir dos 11 a 12 anos de idade, mas pode-se iniciar a vacinação aos 9 anos. (MSD MANUALS)
E quem já iniciou a vida sexual?
A vacina é mais efetiva em meninas que ainda não tiveram contato sexual e não foram expostas ao HPV, mas há evidências que destacam o benefício da vacina também em adultos. Como existem diversos tipos do vírus, é possível adquirir imunidade contra aqueles com os quais ainda não se teve contato. 
4. Identificar os fatores de risco para o câncer de útero 
Fatores de risco que podem ser alterados:
· Infecção pelo papilomavírus humano. O fator de risco mais importante para o câncer de colo do útero é a infecção pelo papilomavírus humano (HPV). Alguns provocam um tipo de crescimento denominado papilomas, que são mais comumente conhecidos como verrugas. Certos tipos de HPV podem causar verrugas nos órgãos genitais femininos e masculinos ou na região anal. Esses são chamados de baixo risco, porque raramente estão associados ao câncer. Outros tipos de HPV são denominados de alto risco, porque estão associados a cânceres, incluindo câncer de colo do útero, vulva e vagina em mulheres, câncer de pênis em homens e câncer de ânus, boca e garganta em homens e mulheres.
· Histórico sexual. Vários fatores relacionados ao histórico sexual podem aumentar o risco de desenvolver o câncer de colo do útero. Esse risco está provavelmente relacionado ao aumento das chances de exposição ao HPV, como se tornar sexualmente ativo antes dos 18 anos, ter muitos parceiros sexuais, ou ainda, ter um parceiro considerado de alto risco (com infecção pelo HPV ou que tenha muitos parceiros sexuais).
· Tabagismo. Mulheres que fumam têm o dobro de probabilidade de desenvolver câncer de colo do útero em relação àquelas que não fumam. Fumar expõe o corpo a muitos produtos químicos cancerígenos que afetam outros órgãos além dos pulmões. Essas substâncias prejudiciais são absorvidas pelos pulmões e transportadas pela corrente sanguínea por todo o corpo, além do que fumar torna as defesas do sistema imunológico menos eficazes no combate a infecções pelo HPV.
· Imunossupressão. Em mulheres portadoras do vírus da imunodeficiência humana (HIV) uma lesão pré-cancerígena do colo do útero pode evoluir para um câncer invasivo mais rápido do que o esperado.
· Infecção por clamídia. A clamídia é um tipo relativamente comum de bactéria, transmitida pelo contato sexual, que pode infectar o sistema reprodutivo. Essa infecção pode causar inflamação pélvica, levando a infertilidade. A infecção por clamídia geralmente não provoca sintomas nas mulheres.
· Pílulas anticoncepcionais. Existem evidências que fazer uso de contraceptivos orais por um longo período de tempo aumenta o risco de desenvolver câncer de colo do útero, mas esse risco tende a desaparecer depois de um tempo que a mulher pare de fazer uso dessa medicação. Entretanto, a questão se os benefícios do uso das pílulas anticoncepcionais superam os riscos potenciais deve ser discutida entre a mulher e seu médico.
· Idade. Mulheres que tiveram a primeira gravidez com menos de 20 anos são mais propensas a ter câncer de colo do útero do que as mulheres que engravidaram pela primeira vez após os 25 anos de idade.
· Múltiplas gestações. Mulheres que tiveram três ou mais gestações têm um risco maior de desenvolver câncer de colo do útero. Acredita-se que muitas dessas mulheres tenham relações sexuais desprotegidas, tornando-as mais expostas ao HPV. Alguns estudos mostraram que alterações hormonais durante a gravidez, podem tornar as mulheres mais suscetíveis à infecção pelo HPV ou desenvolvimento do câncer. Outro estudo aponta que as mulheres grávidas podem ter sistemas imunológicos mais fracos, permitindo a infecção pelo HPV e o desenvolvimento da doença.
· Situação econômica. Muitas mulheres de baixa renda por não terem acesso adequado aos serviços de saúde, não fazem o exame de Papanicolau e HPV, logo não são rastreadas ou tratadas para pré-cânceres ou cânceres de colo do útero.
· Dieta. Mulheres com dietas pobres em frutas e vegetais podem ter um risco aumentado para desenvolver câncer de colo do útero. 
Fatores de risco que não podem ser alterados
· Dietilestilbestrol. O dietilestilbestrol (DES) é um medicamento hormonal que foi administrado, entre 1938 e 1971, para evitar o aborto.Mulheres cujas mães tomaram DES quando grávidas delas podem desenvolver a doença com uma frequência acima do esperado. Existe cerca de 1 caso deste tipo de câncer em cada 1000 mulheres cujas mães tomaram DES durante a gravidez, o que significa que cerca de 99,9% das filhas, cujas mães fizeram uso do DES não desenvolverão esse tipo de câncer. O risco parece ser maior em mulheres cujas mães tomaram o medicamento durante as primeiras 16 semanas de gravidez.
· Histórico familiar. Mulheres com parentes de primeiro grau (mãe ou irmã) que tiveram câncer de colo do útero têm um risco maior de desenvolver a doença do que aquelas que não tem casos de doença na família. Alguns pesquisadores suspeitam que alguns casos dessa tendência familiar são causados por uma condição hereditária que torna algumas mulheres menos capazes de combater a infecção pelo HPV do que outras. Em outros casos, as mulheres da mesma família de uma paciente já diagnosticada têm um ou mais fatores de risco não genéticos para a doença.
Fatores que podem diminuir o risco
· Dispositivo intrauterino. Algumas pesquisas sugerem que mulheres que usaram um dispositivo intrauterino (DIU) apresentaram um risco menor de desenvolver câncer de colo de útero. O efeito sobre o risco foi observado mesmo em mulheres que usaram um DIU por menos de um ano e o efeito protetor permaneceu após a remoção do mesmo. As mulheres que desejam fazer uso do DIU devem antes discutir os possíveis riscos e benefícios do mesmo com seu médico.
Texto originalmente publicado no site da American Cancer Society, em 03/01/2020, livremente traduzido e adaptado pela Equipe do Instituto Oncoguia
5. Justificar histofuncionalmente a maior incidência de câncer de colo de útero
A cérvice é a extensão inferior do útero. Ela se comunica com a cavidade uterina e com a vagina através do óstio externo do canal cervical, cuja mucosa é denominada endocérvice. A endocérvice contém glândulas tubulares secretoras de muco revestidas por um epitélio simples, e células ciliadas esparsas. As glândulas endocervicais são circundadas por um estroma formado por tecido conjuntivo denso fibroso, rico em colágeno, contendo fibras musculares entremeadas e abundantes vasos sangüíneos. As glândulas tubulares endocervicais são profundas invaginações (criptas) do epitélio de revestimento superficial que aumentam a área de superfície das células secretoras de muco.
O segmento externo da cérvice, a ectocérvice, é revestido por um epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado. Existe uma abrupta transição epitelial entre a endocérvice e a ectocérvice, denominada zona de transformação. Na zona de transformação pode ocorrer displasia, uma condição anormal, porém reversível. A displasia é caracterizada por células epiteliais desorganizadas que são descamadas antes de atingirem a sua completa maturação durante a estratificação do epitélio. Entretanto, a displasia pode progredir para um carcinoma in situ, uma doença na qual a proliferação de células epiteliais é muito ativa, porém dentro dos limites da lâmina basal (neoplasia intraepitelial cervical ou NIC). Esta doença pode ser reversível ou pode progredir (caso não lenha sido detectada) para um carcinoma invasivo que rompe a continuidade da lâmina basal e invade o tecido conjuntivo subjacente. (KIERSZENBAUM)
 
A região compreendida entre a JEC original e a nova junção é denominada zona de transformação (ZT), a qual se caracteriza por epitélio escamoso metaplásico. O reconhecimento da ZT tem grande importância no estudo das lesões do colo uterino, já que virtualmente todas as neoplasias cervicais se iniciam na nova JEC e porque a extensão e os limites das lesões precursoras coincidem com os da distribuição da ZT. Ao exame direto com colposcópio, instrumento que permite a visualização da mucosa através de uma lupa, pode-se identificar a ZT, que é conhecida como zona de transformação típica (ZTT). Quando os mesmos processos irritativos indutores da transformação metaplásica se perpetuam, muitas vezes surgem inflamação crônica ou displasias, as quais resultam em alterações no padrão colposcópico da zona de transformação, que passa a ser denominada zona de transformação atípica (ZTA). Assim, a ZTA representa o marcador colposcópico dos dois processos patológicos cervicais mais prevalentes, as cervicites crônicas e as displasias, muitas vezes concomitantes. (BOGLIOLO)
6. Apresentar o protocolo de rastreio, estadiamento, diagnóstico e prognóstico de câncer de colo de útero 
RASTREAMENTO: Utilizam-se dois tipos de exames de triagem para anomalias cervicais:
· Exame de Papanicolau
· Teste para HPV
Em 2020, a American Cancer Society (ACS) publicou novas diretrizes para o rastreamento do câncer de colo do útero como a seguir:
· A triagem deve começar aos 25 anos, em vez de aos 21 anos.
· Se os testes de papilomavírus humano (HPV) primário (testes para rastreamento aprovados pela FDA) estiverem disponíveis, eles devem ser iniciados aos 25 anos, em vez de aos 30 anos, e feitos a cada 5 anos; exame citológico (p. ex., testes de Papanicolau) não é necessário.
· Se o teste de HPV como rastreamento primário não está disponível, deve-se realizar exame de Papanicolau a cada 3 anos ou exame de Papanicolau e HPV a cada 5 anos.
· Para mulheres com mais de 65 anos, as orientações permanecem as mesmas: os testes são interrompidos se os resultados foram normais nos 10 anos anteriores; deve-se continuar os testes se os resultados não foram normais nos últimos 10 anos. (MSD MANUALS)
Teste de HPV é o método preferido para avaliação de acompanhamento em todas as mulheres com ASCUS (células escamosas atípicas de significado indeterminado), um resultado inconclusivo detectado por testes de Papanicolau. Se os testes de HPV mostrarem que a mulher não tem HPV, a triagem deve continuar nos intervalos programados de rotina. Se HPV estiver presente, deve-se fazer colposcopia.
DIAGNÓSTICO: O exame preventivo do câncer do colo do útero (exame de Papanicolau - citopatológico) consiste na coleta de material citológico do colo do útero, uma amostra da parte externa (ectocérvice) e outra da parte interna (endocérvice). Para a coleta do material, é introduzido um espéculo na vagina e procede-se à escamação ou esfoliação da superfície externa e interna do colo através de uma espátula de madeira e de uma escovinha endocervical
Durante o exame, utiliza-se dois reagentes: o ácido acético 3 ou 5%, e o iodo (Teste de Schiller) para visualizar as lesões que possam existir na região, sejam elas benignas ou malignas, principalmente as alterações decorrentes da infecção por HPV. Esses reagentes nos ajudam a identificar as lesões e definir o local de biópsia, quando necessário. Pacientes com alergia a iodo podem fazer o exame, utilizamos nesse caso, somente o ácido acético.
O teste de Schiller é um exame de diagnóstico que consiste na aplicação de uma solução com iodo, o Lugol, na região interna da vagina e no colo do útero e tem como objetivo verificar a integridade das células dessa região. Quando a solução reage com as células presentes na vagina e no colo do útero e ficam marrons, diz-se que o resultado está normal, no entanto quando não consegue colorir uma área específica, é sinal de que há alteração, sendo necessária a realização de exames mais específicos.
As células epiteliais escamosas normais (tanto originais quanto metaplásicas maduras) contêm depósitos de glicogênio que se coram de castanho escuro ou quase preto quando é aplicada uma solução que contém iodo, como a solução de Lugol. Em contraste, o epitélio colunar normal não contém glicogênio e não capta o iodo nem é corado. De modo semelhante, a metaplasia escamosa imatura, o epitélio inflamatório e em regeneração e a zona de transformação congênita contêm muito pouco ou quase nenhum glicogênio e não se coram ou se coram apenas parcialmente com iodo. Os condilomas também se coram apenas parcialmente com iodo. As zonas de transformação anormal, como aquelas que apresentam NIC ou neoplasia invasiva, contêm muito pouco ou nenhum glicogênio.O grau de diferenciação das células em uma lesão escamosa pré-neoplásica determina a quantidade de glicogênio intracelular e, portanto, a intensidade de coloração observada. Como resultado, de acordo com os diversos grau de NIC, é de se esperar uma variedade de coloração, do castanho claro ao amarelo-mostarda. Em geral, a NIC de alto grau capta menos iodo e produz áreas de coloração amarelo-mostarda ou cor de açafrão. Em alguns casos de NIC de alto grau, a aplicação enérgica ou repetida de iodo às vezes pode fazer com que o epitélio anormal se solte e o estroma tecidual subjacente pode parecer pálido, já que ele não contém glicogênio (https://screening.iarc.fr/colpochap.php?lang=4&chap=5)
O teste do ácido acético tem uma lógica semelhante, mas o mecanismo é diferente. O ácido acético desidratada as células de forma heterogênea, sendo o seu efeito mais pronunciado nas células atípicas que nas células sadias. O resultado final é uma coloração brancacenta em todo o tecido que for composto por células suspeitas. Não há grandes diferenças de resultado entre ambos os testes.  A coloração com o ácido acético deve ser o teste de escolha para as mulheres com história de alergia ao iodo.
Colposcopia: Trata-se de um exame realizado através de um aparelho conhecido como “colposcópio”, que possui lentes de aumento onde examinamos trato anogenital feminino. Seu objetivo é analisar de forma detalhada a saúde do colo do útero e vagina, região vulvar e anal, conforme a solicitação médica. A colposcopia serve para analisar os tecidos presentes no colo do útero e vagina, assim diagnosticar possíveis lesões benignas, pré-malignas e malignas do trato ano genital feminino. Além disso, o exame também é capaz de identificar processos inflamatórios benignos, pólipos, sangramentos a esclarecer, lesões causadas pelo HPV, sejam elas simples ou as lesões precursoras do câncer de colo uterino e vagina. Em caso de lesões, biópsias podem ser realizadas durante o exame.
ESTADIAMENTO E PROGNÓSTICO:
6. Discutir o papel da ESF na conscientização e prevenção do câncer de colo de útero 
Atingir alta cobertura da população definida como alvo é o componente mais importante no âmbito da atenção primária, para que se obtenha significativa redução da incidência e da mortalidade por câncer do colo do útero. Países com cobertura superior a 50% do exame citopatológico realizado a cada três a cinco anos apresentam taxas inferiores a três mortes por 100 mil mulheres por ano e, para aqueles com cobertura superior a 70%, essa taxa é igual ou menor a duas mortes por 100 mil mulheres por ano.
A forma mais comum do desenvolvimento de um câncer do colo de útero é a partir de alterações pré-cancerígenas. Existem duas maneiras de impedir o desenvolvimento da doença: a primeira é diagnosticar e tratar as lesões pré-cancerígenas antes que se tornem malignas, e a segunda é prevenir as condições pré-cancerígenas.
Detecção de lesões pré-cancerígenas: Uma maneira comprovada para prevenir o câncer do colo do útero é a realização de exames, como o exame Papanicolau e o exame de detecção do papilomavírus humano (HPV), para diagnosticar a presença de lesões pré-cancerígenas antes que elas se transformem em tumores malignos. Uma lesão pré-cancerígenas encontrada pode ser tratada, evitando que se torne um câncer.
Como evitar lesões pré-cancerígenas: Vacina. Evitar exposição ao HPV e usar preservativo. Fonte: American Cancer Society (03/01/2020)