Farmacocinética

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Professor: Mônica / Aluna: Scarlett Sampaio.
MATÉRIA: PRÁTICAS VET. - SAÚDE ANIMAL - 2° aula (17/08)
Farmacocinética
É a área da farmacologia que estuda o destino dos fármacos no organismo animal. 
É O QUE O CORPO FAZ COM O FÁRMACO.
· Absorção: a absorção começa desde o local de administração permitindo a entrada do fármaco (direta ou indiretamente) no plasma (parte líquida do sangue, composta por água + proteína), é definida como a passagem da droga de seu local de administração para a corrente sanguínea (ADAMS, 2003).
· Distribuição: o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular (atravessa as células dos tecidos). Após ser absorvido o fármaco é distribuído dentro do organismo para os tecidos e os órgãos e finalmente para o seu local de ação específica.
· Biotransformação ou metabolização: o fármaco pode ser biotransformado (metabolizado) no fígado ou em outros tecidos. Ele é biotranformado em formas menos ativas ou inativas.
· Excreção: o fármaco e seus metabólitos (produtos ou resíduos do metabolismo) são eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes.
	OBS.: A ação de um fármaco, quando administrado a humanos ou animais, pode ser dividida em três fases: fase farmacêutica, fase farmacocinética e fase farmacodinâmica1 (Esquema 1). Na fase farmacêutica, ocorre a desintegração da forma de dosagem, seguida da dissolução da substância ativa. A fase farmacocinética abrange os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), ou seja, “o que o organismo faz com o fármaco”. A fase farmacodinâmica está relacionada com a interação do fármaco com seu alvo (receptor, enzimas etc.) e a consequente produção do efeito terapêutico, e pode ser entendida como “o que o fármaco faz no organismo”.
A farmacocinética estuda quantitativamente utilizando metodologia matemática para descrever a cronologia dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas as variações no tempo dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformações e eliminação das drogas (SILVA, 2010).
Algumas contribuições da farmacocinética:
· Determinação adequada da posologia;
· Ajustes da posologia;
· Interpretação de resposta inesperada ao medicamento;
· Compreensão da ação das drogas;
· Pesquisa de novos medicamentos.
Como a droga se movimenta no organismo?
Ligações receptores: as vezes essa ligação falha.
Efeito pós- receptor: pode causar efeito reverso no organismo.
Ou seja, segundo (SILVIA, 2010): É a ciência que estuda quantitativamente (prioriza a quantidade e não a qualidade) o efeito medicamentoso, utilizando metodologia matemática, assim descrevendo a cronologia dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas.
Fatores correlacionados:
· Fisiologia (função renal, hepática e desidratação);
· Constituição genética;
· Sexo;
· Idade.
Existem animais que você pode dar a dose mais alta do medicamento que não irá adiantar.
Para que um medicamento atue e produza seus efeitos característicos, deve primeiro ser absorvido e então atingir uma concentração eficiente em seu local de ação.
A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., necessidade de um início rápido de ação, necessidade de tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um local específico). As principais vias incluem as enterais como oral, sublingual, bucal e retal e as parenterais, como endovenosa, muscular e outras (WHALE et al., 2016).
Todo processo de absorção, independente da droga utilizada, começa de acordo com a via de administração.
· Em grandes animais, as principais vias de administração de medicamentos são as parenterais: endovenosa, sonda nasoesofágica/nasogástrica e intramuscular (músculos do pescoço e da região glútea).
· Enquanto, as principais vias de administração utilizadas em cães e gatos são a oral, a parenteral (subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa), cutânea ou tópica (oftálmica, otológica, transdermal).
l. Oral (melhor via de administração);
2. Via subcutânea, venosa e respiratória (melhor via de absorção).
Para que todos estes processos ocorram e para que um medicamento exerça seu efeito em um determinado local de ação no interior de um organismo vivo, é necessário que esse medicamento, após a dissolução da forma farmacêutica, consiga atravessar as barreiras celulares e alcance o seu local de ação (biofase).
Caminho farmacocinético percorrido por um medicamento no interior do organismo. IV: via intravenosa; IM: via intramuscular; SC: via subcutânea. 
LEC (líquido extracelular) --> O LEC é um componente plasmático que garante a perfusão tecidual. 
LIC (líquido intracelular)
SITIO DE LIGAÇÃO
TRANSPORTE DE MEMBRANA
1. ABSORÇÃO:
Consiste na passagem da droga, do local que foi administrada até a corrente circulatória. É a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea (se não tiver a passagem do fármaco ao sangue não vai ter absorção). A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características químicas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade) (WHALEN et al., 2016).
Para que um fármaco seja absorvido pelo corpo e possa se distribuir pelos líquidos corporais, é preciso transpor barreiras teciduais que são compostas, em última análise, por membranas celulares que apresentam natureza lipoproteica. Assim, um composto químico, para se difundir através dessas membranas, dependerá de suas propriedades físico-químicas de miscibilidade em um meio predominantemente oleoso (LEONARDI,2019).
I. Passagem do fármaco para a circulação sistêmica;
II. Transporte através de membranas;
III. Barreiras: epitélio GI (gastro intestinal), endotélio vascular e membranas plasmáticas;
IV. Membrana celular.
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos do Trato Gastrointestinal (TGI) por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou endocitose.
· Difusão passiva ou simples: O fármaco se move da região de concentração alta para a de concentração baixa (do menor para o maior). A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo. 
Sem gasto de ATP. São mais absorvidos no intestino devido as vilosidades.
· Difusão facilitada: Os fármacos entram na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem de moléculas grandes. Ele não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador.
É um tipo de transporte sem gasto de energia, mediado por carreador no qual o substrato (medicamento) se move a favor do gradiente de concentração. A velocidade de difusão é consideravelmente maior que o da difusão simples. Como exemplo desse processo pode-se citar a entrada de glicose para o interior da maioria das células do organismo.
· Transporte ativo: Esse processo é saturável. Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas.
Um tipo de transporte no qual a substância é movida através de carreadores contra o gradiente de concentração (ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para outra com concentração mais elevada), necessitando de gasto de energia derivada da hidrólise de ATP ou de outras ligações ricas em energia. Na maioria dos casos, este processo exibe alto grau de especificidade estrutural e estereoquímica. Assim, durante o transporte, se duas substâncias físico quimicamente correlatas se oferecerem para o transporte ao mesmo tempo, uma poderá inibir o transporte da outra.
· Endocitose ou exocitose: Estes tipos de absorção são usados para transportar fármacos excepcionalmente grandes atravésda membrana celular.
A endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose. 
A velocidade de absorção varia de acordo com a via de administração, do peso molecular e da composição (geralmente, são ácidos ou bases fracas), e também dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido.
	OBS.: Fármacos lipofílicos são mais absorvidos, sendo metabolizados no fígado para ser excretado. Esta metabolização visa torná-los mais hidrofílicos para sua excreção na urina.
OBS. 2: Quanto mais facilmente as moléculas de fármacos atravessarem as membranas ou barreiras, melhor o fármaco será absorvido.
	OBS.: Para um mesmo fármaco, existe uma velocidade com a qual é liberado o P.A. das FF de uso oral: A solução é absorvida mais rapidamente.
A absorção de um PA presente em formulações de uso oral pode ser retardada mediante a incorporação de certos agentes são as formulações de liberação lenta ou “retard”, torna a absorção gradual e aumenta a permanência da droga no organismo. Suas principais vantagens são níveis sanguíneos contínuos e diminuição de efeitos colaterais e comodidade do paciente. Não devem ser partidas.
Influência do pH: nos medicamentos 
· Ácido + ácido= não ioniza
· Base + base= não ioniza
· Caráter diferente: ioniza
· Substância ÁCIDA em meio ÁCIDO = APOLAR
· Substância ÁCIDA em meio BÁSICO = POLAR
· Substância BÁSICA em meio ÁCIDO = POLAR 
· Substância BÁSICA em meio BÁSICO = APOLAR
(Atravessam facilmente as membranas)
Fatores que interferem na absorção: 
· Via de administração;
· Forma farmacêutica;
· Concentração;
· pH do meio;
· pK do fármaco; 
· Coeficiente partição lipídeo/água 
· Fluxo de sangue no local 
· Área da superfície para absorção 
· Tempo de contato com a superfície 
· Instabilidade química 
· Fórmula farmacêutica.
2. DISTRIBUIÇÃO:
Passagem da droga da corrente sanguínea e outros fluidos para os diversos tecidos, ou seja, o medicamento será distribuído pelo sistema circulatório, chegando aos tecidos e células para que ocorra ação. 
Os tecidos mais vascularizados (a distribuição é maior), exemplo: rins, fígado, coração recebem maior quantidade de droga, já os menos vascularizados como: pele, tecido adiposo, cartilagem, tecido ósseo, recebem menor quantidade de droga.
	OBS.: O fármaco circula ligado a proteínas plasmáticas. 
PORÉM ANTES DE SER DISTRIBUIDO, O MESMO SERÁ METABOLIZADO.
Fármacos ligados a proteína:
Após sua absorção, um medicamento pode ficar sob a forma livre no sangue, ligar-se a proteínas plasmáticas ou, então, ser sequestrado para depósitos no organismo. Um fato de importância é que somente o medicamento na forma livre é distribuído para os tecidos. Moléculas em sua forma livre são farmacologicamente ativas e capazes de atravessar membranas.
Uma quantidade significativa de medicamento absorvido por um organismo tende a ligar-se de forma reversível às proteínas plasmáticas. Moléculas que estão ligadas a proteínas plasmáticas são farmacologicamente inativas e não podem sair da circulação sem antes ser “liberadas” de suas ligações.
Cabe ressaltar que somente a fração livre do medicamento tem a capacidade de deixar o plasma para alcançar seu local de ação. Entre a fração ligada a proteínas plasmáticas e livre do medicamento, existe um equilíbrio dinâmico. Quando a fração livre abandona a circulação, uma nova porção do medicamento ligado se libera das proteínas, refazendo este equilíbrio. Desta forma, pode-se considerar a ligação com proteínas plasmáticas como um reservatório circulante do medicamento potencialmente ativo. Por outro lado, com a mudança nos níveis destas proteínas plasmáticas, como, por exemplo, nas hipoproteinemias, ocorre aumento da toxicidade de medicamentos que apresentam alta afinidade a essas proteínas.
A administração concomitante de dois medicamentos com alta porcentagem de ligação plasmática pode ocasionar um aumento da atividade ou da toxicidade de um deles. Isto ocorre porque estes dois medicamentos competem com os mesmos sítios de ligação dessas proteínas, havendo, portanto, o deslocamento de um deles para a forma livre, responsável pelos efeitos farmacológicos e/ou tóxicos. Assim, por exemplo, o uso de anti-inflamatórios e anticoagulantes orais, conjuntamente, leva a um aumento significativo no tempo de coagulação, quando comparado ao obtido com a utilização somente de anticoagulantes orais.
Uma porcentagem de ligação de um medicamento a proteínas plasmáticas acima de 80% restringe sua distribuição extravascular e pode retardar ou facilitar sua eliminação, dependendo dos processos envolvidos.
A albumina é a principal proteína plasmática, o fármaco pode se ligar a essa albumina e se tornar uma molécula muito grande (pode prejudicar a distribuição).
A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e da lipofilicidade relativa do fármaco. 
A quantidade de um fármaco que se liga as proteínas vai depender de três fatores:
· Concentração do fármaco livre; 
· Afinidade do fármaco pelos locais de ligação; 
· Concentração das proteínas.
A distribuição do fármaco pelo corpo não é igual, pois o suplento sanguíneo é variável dependendo do local. 
Drogas lipofílicas podem ser armazenadas em tecidos gordurosos e removidos da corrente sanguínea.
3. BIODISPONIBILIDADE/ METABOLISMO:
Biodisponilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado alcança a circulação sistêmica. Indica a fração absorvida do fármaco, resultado da via de administração, de propriedades físico-químicas do fármaco e de certos fatores presentes nos pacientes, como ocorre com os transportadores. 
A dose, a forma farmacêutica e a via de administração influem na biodisponibilidade das drogas. As soluções que são administradas por via intravenosa, por exemplo, criam níveis plasmáticos de concentração imediatos e elevados.
· É a transformação química da droga, ação do organismo sobre a droga, transformando-a em um composto mais facilmente excretado (ou seja, a biotransformação serve para inativar o fármaco (ex.: lipofílico em polar hidrofílico) facilitando a excreção).
· O objetivo de tal processo é acelerar a excreção da droga, pois os fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo. 
· Principal órgão de biotransformação é o fígado. 
· É uma reação química catalisada por enzimas que transformam o fármaco em ATIVO, ou INATIVO.
· A fração ativa, circulará livre ou ligada as proteínas plasmáticas até o receptor para fazer seu efeito. 
Toda substância química absorvida pelo sistema gastrintestinal vai obrigatoriamente até o fígado através da veia porta, no qual é biotransformada (efeito de primeira passagem), para posteriormente poder alcançar o restante do organismo. No entanto, o fígado não é o único local em que se dá a biotransformação de medicamentos e agentes tóxicos. Muitos outros órgãos e tecidos possuem enzimas que normalmente biotransformam substratos endógenos, podendo também biotransformar substratos exógenos com suficiente semelhança molecular com seus substratos endógenos naturais
	PSIU: Qualquer patologia hepática, compromete a eliminação da droga. 
PSIU 2: Extremos etários podem ter a biotransformação alterada. 
Exemplo: Filhotes - Sistema enzimático em amadurecimento. Idoso - Sistema enzimático lento (Aumenta o tempo da droga no organismo).
De acordo com Silva (2010) o metabolismo das drogas apresenta as quatro modalidades seguintes:
A biotransformação envolve duas fases:
Fase 1: As reações de fase I acontecem, normalmente, no sistema microssomal hepático no interior do retículo endoplasmático liso. Estas reações em geral convertem o medicamento original em metabólitos mais polares por oxidação, redução ou hidrólise. Os metabólitos resultantes podem ser mais ativos do que a molécula original (substânciascom estas características são denominadas de profármacos ou promedicamentos), menos ativos ou inativos. Um dos processos básicos das reações de fase I é a hidroxilação, que é catalisada por uma das isoenzimas CYP, aqui denominada genericamente de citocromo P­450, e exige também a nicotinamida­-adenina-dinucleotídio­fosfato (NADPH), a nicotinamida-­adenina­-dinucleotídio (NADH) e oxigênio molecular. Esta via oxidativa, análoga à cadeia de transporte de elétrons que ocorre na mitocôndria, tem como principal componente uma proteína heme (famílias CYP1, CYP2 e CYP3) que catalisa a oxidação de medicamentos. Estas enzimas também são denominadas de “oxigenases de função mista” ou ainda “mono­oxigenases”.
· Transforma o lipofílico em fármaco polar ou hidrofílico;
· Usa a família de proteínas CYP450;
· Usa os mecanismos de redução, oxidação e hidrólise.
Fase 2: denominadas também de reações sintéticas ou de conjugação, envolvem o acoplamento entre o medicamento ou seu metabólito a um substrato endógeno, como ácido glicurônico, radicais sulfatos, acetatos ou ainda aminoácidos. Os produtos das oxidações originados da fase I podem, na fase II, sofrer reações mais profundas, que, em geral, inativam os medicamentos quando estes ainda apresentam atividade farmacológica, levando frequentemente a um aumento na sua hidrossolubilidade. Algumas destas reações são catalisadas por enzimas citoplasmáticas e algumas por enzimas citocrômicas, agindo separadamente ou em combinação. Dentre estas, uma das mais importantes é a conjugação com ácido glicurônico. O ácido uridino-­difosfoglicurônico (UDPGA) é capaz de combinar-se com moléculas receptoras, que podem ser bases ou ácidos fracos, fenóis ou álcoois, formando os glicuronídeos.
· Quando a fase I não é o suficiente;
· Reações de conjugação (conjuga alguma molécula pra ajudar na excreção);
· GLICURONIDAÇÃO é a mais importante (ácido glicurônico);
· Fármacos que possuem OH, NH2 ou COOH podem ir direto para a fase II.
4. EXCREÇÃO:
A excreção implica na saída do fármaco do organismo. 
· Retira o fármaco do organismo ou reabsorve.
· O principal órgão de excreção são os rins (urina), porém pode ocorrer em menor porcentagem pelo intestino (fezes), pulmões (processo respiratório), glândulas mamarias (leite), glândula salivar (saliva), glândula lacrimal (lágrima), glândula sudorípara (suor).
· As três principais vias de eliminação são biotransformação hepática, eliminação biliar e eliminação urinária.
· O medicamento deve ser excretado após biotransformação ou na forma inalterada.
· Órgãos responsáveis: Rins (medicamentos hidrossolúveis são excretados); Fígado (após biotransformação, os medicamentos são excretados pela via biliar); Pulmões (excreção de medicamentos voláteis).
· Pequenas quantidades de medicamentos podem também ser excretadas pela saliva ou suor. Em animais de produção ganha importância também a excreção pelo leite e pelo ovo.
· Os fármacos são eliminados do organismo sem alterações pelo processo de excreção ou convertidos em metabólitos, com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficientemente os compostos polares que as substâncias alta mente lipos solúveis.
· Os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que sejam metabolizados em compostos mais polares. 
· O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabólitos.
· As substâncias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos não absorvidos depois da ingestão oral, ou metabólitos excretados na bile ou secretados diretamente no TI e que não foram reabsorvidos.
· A excreção dos fármacos no leite materno é importante não apenas em razão das quantidades eliminadas, mas também porque os fármacos excretados produzem efeitos farmacológicos indesejáveis no lactente amamentado. 
· A excreção pulmonar é necessária principalmente para a eliminação dos gases anestésicos.
· A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os processos de filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
A administração simultânea de dois medicamentos que sirvam de substrato para o mesmo processo de excreção mediada por transportador tende a prejudicar a excreção de um deles. 
A eliminação de um medicamento pode ser expressa pela depuração renal ou clearance renal, que é definida como o volume de plasma que contém a quantidade de substância que é removida pelo rim por unidade de tempo. A depuração renal de um medicamento é o resultado de três processos: (a) filtração glomerular; (b) secreção ativa nos túbulos proximais; e (c) reabsorção passiva da urina para o sangue ao longo de todo o túbulo renal. Ou seja:
a. Filtração glomerular: 20% 
· Como todo o sangue existente no organismo passa através dos glomérulos renais, cerca de 10% deste é filtrado para os túbulos renais (taxa de filtração glomerular) e somente o medicamento não ligado às proteínas plasmáticas passa para este filtrado. A creatinina e a inulina são substâncias que não se ligam às proteínas plasmáticas, não são secretadas e nem reabsorvidas. Isto permite que suas depurações sejam utilizadas como medidas da taxa de filtração glomerular.
· Filtram molécula com peso ↓ 20.000 Da 
· Albumina não é filtrada.
b. Secreção tubular:
· Substâncias que não sofreram filtração anteriormente;
· Mecanismos de transporte ativo (diferente para substâncias ácidas e básicas) – Interação medicamentosa;
· Excreta fármaco ligado a proteínas.
· Baixa especificidade;
· Pode ocorrer competição por transportadores.
c. Reabsorção tubular distal (passiva da urina para o sangue ao longo de todo o túbulo renal):
· Reabsorção passiva de fármaco não ionizado;
· grande parte do filtrado plasmático é reabsorvida durante sua passagem pelos túbulos renais, sendo que somente 1% do filtrado inicial aparecerá finalmente na urina.
· PH da urina pode evitar reabsorção;
A reabsorção do medicamento dos túbulos renais de volta para o sangue fica na dependência da capacidade deste de atravessar as membranas dos túbulos e retornar aos capilares sanguíneos, e também do grau de ionização do medicamento no pH urinário. Sabe-se que medicamentos não ionizáveis no pH urinário atravessarão mais facilmente as células dos túbulos e cairão novamente na corrente sanguínea. Portanto, a depuração renal varia com a concentração do medicamento no filtrado, bem como com o pH urinário. Porém, cabe ressaltar que quando existe no animal uma disfunção renal, a depuração de creatinina fornecerá um guia simplificado para a redução de dose de medicamentos que são excretados por esta via.