Farmacocinética

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<p>Ao fi nal desta unidade de aprendizagem, você será capaz de:</p><p>- Entender os conceitos e as particularidades de cada processo farmacocinético;</p><p>- Entender como cada processo pode exercer infl uência sobre a droga;</p><p>- Compreender que este conhecimento é determinante para a terapêutica farmacológi-</p><p>ca desempenhada pelo médico veterinário na prática clínica.</p><p>Na prática da clínica veterinária, compreender os processos relacionados à farma-</p><p>cocinética, bem como o emprego dos princípios farmacocinéticos na prática clínica</p><p>aumentam a probabilidade do sucesso terapêutico e a redução de efeitos colaterais</p><p>pelo uso. Desse modo, saber administrar os medicamentos, desde a absorção até a</p><p>eliminação, é crucial no uso das medicações na prática veterinária.</p><p>Compreender como os processos infl uenciam a concentração e a distribuição da</p><p>droga no organismo animal é essencial para a adequação e administração das me-</p><p>dicações. é importante ter em mente que através desse conhecimento também se</p><p>compreende como gerenciar possíveis efeitos adversos.</p><p>Assim, essa unidade tratará acerca de saberes essenciais para que os profi ssionais</p><p>realizem uma prática clínica mais precisa, personalizada e efi ciente. Assim, o conteú-</p><p>do desta unidade é imperativo à sua formação.</p><p>PROCESSOS DA FARMACOCINÉTICA</p><p>Absorção, Distribuição, Metabolismo e Eliminação de Drogas (ADME), são os pro-</p><p>cessos relacionados à farmacocinética. A compreensão desses processos e de suas</p><p>interações, bem como o emprego dos princípios farmacocinéticos na prática clínica,</p><p>aumentam a probabilidade da ocorrência de sucesso terapêutico, assim como reduz</p><p>a probabilidade da ocorrência de efeitos colaterais decorrentes do uso de medica-</p><p>mentos.</p><p>• Dizemos que um fármaco foi absorvido quando suas moléculas ativas chegam</p><p>a corrente sanguínea, após terem se difundido do local de administração do medi-</p><p>camento;</p><p>• A distribuição do fármaco ocorre principalmente pela circulação sistêmica, atra-</p><p>vés da qual o fármaco se distribui para todos os tecidos do corpo, alcançando in-</p><p>clusive o tecido-alvo;</p><p>• O metabolismo do fármaco ocorre nos tecidos do organismo animal, onde enzi-</p><p>mas irão interagir com o fármaco e modifi car a sua molécula na tentativa de trans-</p><p>formá-la para ser excretada do corpo;</p><p>• A excreção dos fármacos geralmente se dá por via renal ou biliar e é facilitada</p><p>devido à metabolização dos fármacos.</p><p>A absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de uma droga são pro-</p><p>cessos que dependem da passagem das moléculas da droga através de nume-</p><p>rosas membranas celulares. Embora as barreiras físicas ao movimento de drogas</p><p>possam ser uma única camada de células (por exemplo, epitélio intestinal) ou vá-</p><p>rias camadas de células e proteína extracelular associada (por exemplo, pele), a</p><p>membrana plasmática é a barreira básica.</p><p>A passagem ou transporte das moléculas da droga através das membranas</p><p>é infl uenciada pelas propriedades físico-químicas das moléculas, bem como das</p><p>membranas, fatores que infl uenciam essa transferência do fármaco para os mais</p><p>diversos tecidos e para o sangue, sendo fundamental para a compreensão da dis-</p><p>tribuição de fármacos no corpo animal. As características do fármaco que predizem</p><p>seu movimento e disponibilidade nos locais de ação são seu tamanho molecular</p><p>e características estruturais, grau de ionização, relativa lipossolubilidade de suas</p><p>formas ionizadas e não ionizadas e sua ligação a proteínas séricas e teciduais.</p><p>Disponível em: https://mundoeducacao.uol.com.br/biologia/transporte-ativo.htm</p><p>A membrana plasmática é seletivamente permeável. A membrana plasmática</p><p>consiste de uma bicamada de lipídios anfi páticos com suas cadeias de hidrocarbo-</p><p>netos orientadas para dentro do centro da bicamada formando uma fase hidrofóbica</p><p>contínua, com suas cabeças hidrofílicas orientadas para fora. As moléculas lipídicas</p><p>individuais na bicamada variam de acordo com a membrana particular e podem se</p><p>mover lateralmente e se organizar em microdomínios (por exemplo, regiões com es-</p><p>fi ngolipídios e colesterol, formando jangadas lipídicas), dotando a membrana de fl ui-</p><p>dez, fl exibilidade, organização, alta resistência elétrica e relativa impermeabilidade a</p><p>moléculas altamente polares.</p><p>MODOS DE PERMEAÇÃO E TRANSPORTE DA DROGA ATRAVÉS DA MEMBRANA</p><p>No transporte passivo, a molécula do fármaco geralmente atravessa a membrana</p><p>por difusão ao longo de um gradiente de concentração em virtude de sua solubilidade</p><p>na bicamada lipídica. Essa transferência é diretamente proporcional:</p><p>• À magnitude do gradiente de concentração existente através da membrana;</p><p>• Ao coefi ciente de partição lipídio:água do fármaco;</p><p>• À área superfi cial da membrana exposta ao fármaco.</p><p>Alguns pontos importantes de se lembrar nos modos de permeação da droga:</p><p>• A difusão facilitada é um processo de transporte mediado por proteínas de membra-</p><p>na cuja força motriz para o transporte é simplesmente o gradiente eletroquímico do</p><p>soluto transportado;</p><p>• A difusão facilitada é um processo de transporte mediado por proteínas de membra-</p><p>na cuja força motriz para o transporte é simplesmente o gradiente eletroquímico do</p><p>soluto transportado;</p><p>Para formas farmacêuticas sólidas, a absorção da droga requer que haja a prévia</p><p>dissolução do comprimido ou cápsula no local de administração do medicamento,</p><p>para que a droga seja liberada e transportada através das membranas.</p><p>Após a absorção, é avaliada a biodisponibilidade da droga. A biodisponibilidade des-</p><p>creve a fração da dose administrada de um fármaco que atinge seu local de ação ou</p><p>a circulação sanguínea sistêmica, a partir da qual o fármaco chegará ao seu local de</p><p>ação. A droga absorvida então passa pelo fígado, onde o metabolismo e a excreção</p><p>biliar podem ocorrer antes que a droga entre na circulação sistêmica. Se a capacidade</p><p>metabólica ou excretora do fígado e do intestino para a droga é grande, a biodisponi-</p><p>bilidade da droga será reduzida substancialmente, um efeito denominado como efeito</p><p>de primeira passagem. Com isso, destacamos que a via de administração da droga</p><p>tem forte infl uência sobre a biodisponibilidade da droga.</p><p>As vias parenterais (ou seja, aquelas que não tem o trato gastrointestinal como rota de</p><p>drogas) têm vantagens sobre a administração oral. Em alguns casos, a administração</p><p>parenteral é essencial para a liberação de um medicamento em sua forma ativa, como</p><p>no caso dos anticorpos monoclonais. As principais vias de administração parenteral</p><p>são a intravenosa, a subcutânea e a intramuscular. A absorção nos sítios subcutâneo</p><p>e intramuscular ocorre por difusão simples ao longo do gradiente do fármaco entre o</p><p>local de administração e o plasma sanguíneo.</p><p>A taxa de absorção é limitada pela área de superfície das membranas capila-</p><p>res e pela própria solubilidade da substância localizada no fl uido intersticial. Canais</p><p>aquosos relativamente grandes na camada endotelial são responsáveis pela difusão</p><p>irrestrita de moléculas, independentemente do seu grau de lipossolubilidade. Molé-</p><p>culas maiores, como proteínas, acessam lentamente à circulação por meio de canais</p><p>linfáticos. Drogas administradas na circulação sistêmica por qualquer via, excluindo a</p><p>intra-arterial, estão sujeitas a eliminação de primeira passagem no pulmão antes da</p><p>distribuição para o resto do corpo.</p><p>Aplicação Tópica na Pele: Absorção Transdérmica: A absorção de fármacos capazes</p><p>de penetrar na pele intacta depende da extensão e da solubilidade lipídica da área de</p><p>superfície sobre a qual serão aplicados os fármacos. A absorção sistêmica de drogas</p><p>ocorre muito mais facilmente através da pele abrasada, queimada ou desnudada.</p><p>Em medicina veterinária, em decorrência da pele ser coberta por pelos, deverá ser</p><p>avaliado em qual região do corpo o medicamento poderá ser aplicado. Efeitos tóxi-</p><p>cos podem resultar da absorção cutânea de substâncias altamente lipossolúveis (por</p><p>exemplo, um inseticida preparado em um solvente orgânico).</p><p>Aplicação Tópica no Olho: drogas oftálmicas</p><p>aplicadas topicamente são usadas prin-</p><p>cipalmente objetivando efeito local.</p><p>Administração Retal: em torno de 50% da droga que é absorvida no reto não sofrerá</p><p>o metabolismo hepático de primeira passagem. Apesar disso, a absorção retal pode</p><p>ser irregular e incompleta, e certas drogas podem causar irritação da mucosa retal. A</p><p>administração retal pode ser desejável, principalmente quando são desejadas rápida</p><p>absorção e efeito.</p><p>BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE DROGAS</p><p>Dizemos que dois medicamentos são bioequivalentes quando eles apresentam</p><p>total similaridade entre seus parâmetros farmacocinéticos. Assim, os medicamentos</p><p>são considerados como bioequivalentes se possuem os mesmos ingredientes ativos,</p><p>mesma concentração e se a forma de dosagem e a via de administração são equi-</p><p>valentes. Dois medicamentos farmacêuticos equivalentes são considerados bioequi-</p><p>valentes quando as taxas e extensões de biodisponibilidade do ingrediente ativo nos</p><p>dois produtos não são signifi cativamente diferentes. Por exemplo, os medicamentos</p><p>genéricos, os similares e os de marca (medicamentos de referência) são bioequiva-</p><p>lentes, pois eles preenchem todos os critérios descritos anteriormente. Na prática, o</p><p>que muda mesmo é a embalagem dos medicamentos, com o medicamento similar</p><p>exibindo um nome comercial diferente e o genérico exibindo na embalagem o nome</p><p>do princípio ativo.</p><p>Disponível em:</p><p>https://drauziovarella.uol.com.br/medicamentos/genericos-similares-e-de-marca-</p><p>-qual-a-diferenca/</p><p>DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS</p><p>A droga não se distribui em quantidades iguais para todos os tecidos. Após absor-</p><p>ção ou administração sistémica na corrente sanguínea, um fármaco distribui-se em</p><p>fl uidos intersticiais e intracelulares como resultado de suas propriedades físico-quími-</p><p>cas da droga, da taxa de entrega da droga para órgãos individuais e compartimentos,</p><p>e das diferentes capacidades daquelas regiões para interagir com a droga. Inicialmen-</p><p>te, fígado, rim, cérebro e outros órgãos bem perfundidos recebem a maior parte da</p><p>droga biodisponível. A chegada da droga ao músculo, à maioria das vísceras, à pele e</p><p>à gordura ocorre mais lentamente. Esta segunda fase de distribuição mais lenta pode</p><p>requerer minutos ou até várias horas antes que a concentração da droga no tecido</p><p>esteja em equilíbrio com a concentração no sangue.</p><p>DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS</p><p>A droga não se distribui em quantidades iguais para todos os tecidos. Após absor-</p><p>ção ou administração sistémica na corrente sanguínea, um fármaco distribui-se em</p><p>fl uidos intersticiais e intracelulares como resultado de suas propriedades físico-quími-</p><p>cas da droga, da taxa de entrega da droga para órgãos individuais e compartimentos,</p><p>e das diferentes capacidades daquelas regiões para interagir com a droga. Inicialmen-</p><p>te, fígado, rim, cérebro e outros órgãos bem perfundidos recebem a maior parte da</p><p>droga biodisponível. A chegada da droga ao músculo, à maioria das vísceras, à pele e</p><p>à gordura ocorre mais lentamente. Esta segunda fase de distribuição mais lenta pode</p><p>requerer minutos ou até várias horas antes que a concentração da droga no tecido</p><p>esteja em equilíbrio com a concentração no sangue.</p><p>LIGAÇÃO DA DROGA ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS</p><p>A distribuição de uma droga nos tecidos depende do grau de ligação às proteínas</p><p>plasmáticas e aos tecidos. Na corrente sanguínea, os fármacos são transportados</p><p>parte como fármaco livre (sem qualquer ligação) e parte como droga ligada reversi-</p><p>velmente a proteínas plasmáticas e células sanguíneas.</p><p>As proteínas plasmáticas mais importantes são a albumina, a alfa-1-glicoproteína</p><p>ácida e as lipoproteínas. As drogas ácidas, em geral, ligam-se mais extensivamente à</p><p>albumina, as drogas básicas ligam-se mais amplamente à alfa-1-glicoproteína ácida</p><p>e às lipoproteínas. Muitas drogas se distribuem para os tecidos circulando livremente</p><p>pela corrente sanguínea ou ligadas às proteínas plasmáticas. É importante sempre</p><p>lembrar que a ligação das drogas às proteínas é geralmente reversível.</p><p>Além disso, certas drogas podem se ligar às proteínas que funcionam como proteí-</p><p>nas carreadoras de hormônios específi cos, como a ligação do estrogênio ou testoste-</p><p>rona à globulina ligadora de hormônios sexuais. Por fi m, é importante mencionar que</p><p>certa ligação inespecífi ca de drogas a outras proteínas plasmáticas geralmente ocorre</p><p>em menor extensão.</p><p>Modifi cado de: Antibiotics | Free Full-Text | Protein Binding in Translational Antimicro-</p><p>bial Development-Focus on Interspecies Differences (mdpi.com)</p><p>A ligação de uma droga às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos te-</p><p>cidos e em seu local de ação, porque apenas a droga livre está em equilíbrio através</p><p>das membranas. Assim, após o equilíbrio da distribuição ser alcançado, a concentra-</p><p>ção da droga livre no citosol é a mesma que no plasma. A ligação de uma droga para</p><p>a proteína plasmática limita a fi ltração glomerular da droga e pode também limitar o</p><p>transporte e o metabolismo de drogas.</p><p>Disponível em: autoria própria</p><p>A transferência de drogas através da placenta é de importância crítica porque drogas</p><p>podem afetar o feto ou causar anomalias em seu desenvolvimento. O grau de liposso-</p><p>lubilidade da droga, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização de ácidos</p><p>e bases fracos são fatores determinantes e importantes para analisar a transferência</p><p>de drogas através da placenta. A placenta funciona como uma barreira seletiva para</p><p>proteger o feto contra os efeitos nocivos das drogas.</p><p>Entretanto, a ideia de que a placenta é uma barreira absoluta para drogas é imprecisa,</p><p>em parte porque um número de proteínas transportadoras estão também presentes</p><p>na barreira placentária, e isto, até certo ponto, revela que o feto é potencialmente ex-</p><p>posto a todas as drogas tomadas pela mãe.</p><p>METABOLISMO DE DROGAS</p><p>As diversas drogas que são lipofílicas não são transportadas para o ambiente aquo-</p><p>so que forma a urina. Assim, a metabolização de drogas em metabólitos mais hidrofí-</p><p>licos é essencial para que a droga possa ser eliminada pela urina, bem como para ina-</p><p>tivar as suas atividade biológica e farmacológica. O principal sistema metabolizador</p><p>de drogas é constituído por enzimas indutíveis. Estas enzimas possuem um amplo</p><p>espectro de atividade, além de também apresentarem variações genéticas previsí-</p><p>veis interespecífi cas. Se duas drogas distintas são substratos de uma mesma enzima</p><p>metabolizadora, então podemos admitir que uma droga interferirá no metabolismo da</p><p>outra; também é verdade que uma droga pode induzir ou melhorar o metabolismo de</p><p>si mesmo ou de outras drogas.</p><p>Como resultado da metabolização de drogas são gerados metabólitos, moléculas</p><p>polares e inativas (sem atividade biológica) que são prontamente excretados do corpo</p><p>por via renal. No entanto, em alguns casos, a metabolização produz metabólitos com</p><p>potente atividade biológica ou propriedades tóxicas. Os mesmos sistemas enzimá-</p><p>ticos que transformam drogas em metabólitos inativos, geram também metabólitos</p><p>biologicamente ativos.</p><p>Várias reações estão envolvidas no metabolismo das drogas, incluindo reações</p><p>de oxidação, redução, hidrólise, hidratação e conjunção. Esses processos podem ser</p><p>divididos em reações de Fase I e Fase II. Na fase I estão as reações que introduzem</p><p>grupos funcionais nas moléculas da droga, preparando a molécula para as reações</p><p>da Fase II, que envolvem principalmente conjugação. Isto resultará na conjugação da</p><p>droga com compostos endógenos, que aumentam ainda mais a solubilidade da dro-</p><p>ga e sua polaridade em água, retardando a distribuição tecidual da droga e facilitando</p><p>a sua excreção pelo organismo.</p><p>Duas organelas subcelulares são as mais importantes na etapa de metabolização</p><p>da droga, o retículo endoplasmático (RE) e o citoplasma. As enzimas de oxidação de</p><p>Fase I são quase exclusivamente localizadas no ER, assim como ocorre com a enzi-</p><p>ma de Fase II, a glucuronil transferase. Em contrapartida, as outras enzimas de Fase</p><p>II estão principalmente</p><p>presentes no citoplasma. As frações microssomais dos REs</p><p>dos hepatócitos retêm muito, se não toda, da atividade enzimática no metabolismo</p><p>de drogas. Diz-se isso porque o sistema microssomal, contendo as enzimas do siste-</p><p>ma citocromo P450 desempenham papel central na regulação metabólica de muitas</p><p>drogas e xenobióticos. A compreensão dessa via é determinante para o médico vete-</p><p>rinário compreender questões interespécies relacionadas ao tema.</p><p>ELIMINAÇÃO DE DROGAS</p><p>A rota defi nitiva para a eliminação de drogas do corpo é o rim. No entanto, drogas</p><p>podem ser eliminadas pela bile, suor, saliva, lágrimas, leite e o ar expirado. Mas, para</p><p>a maioria dos medicamentos terapêuticos essas vias geralmente não são quantita-</p><p>tivamente importantes para que o corpo elimine a droga metabolizada. Geralmente,</p><p>apenas drogas dissolvidas no plasma ou ligadas a proteínas do sangue estão dispo-</p><p>níveis para excreção. O parâmetro farmacocinético estimado para esta abordagem</p><p>é a depuração (Clearance) renal da droga. A depuração é um conceito amplamente</p><p>utilizado para medir a efi ciência da eliminação de drogas de um órgão ou de todo o</p><p>corpo. O problema de simplesmente medir a concentração da droga na urina como</p><p>um índice de sua excreção renal é que o rim também modula o volume de urina</p><p>produzido em associação com sua missão primária de regular o volume de água do</p><p>corpo. Assim, a concentração da droga poderá ser maior ou menor dependendo do</p><p>volume urinário fi nal. Para avaliar com precisão a quantidade de droga eliminada, o</p><p>produto do volume de urina produzido e a concentração da droga na urina (massa/</p><p>volume) devem ser determinados para fornecer o quantidade excretada (massa).</p><p>BRUNTON, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª</p><p>ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.</p><p>BUXTON, I.L.O. Pharmacokinetics: The Dynamics of Drug Absorption, Distribution,</p><p>Metabolism, and Elimination. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of</p><p>Therapeutics. BRUNTON, L.L.; CHABNER, B.A.; KNOLLMANN, B.C. (Eds). thirteenth</p><p>edition. McGraw-Hill. 2011.</p><p>KATZUNG, B.G.; TREVOR, A.J. Farmacologia Básica e Clínica. Décima-terceira edi-</p><p>ção. McGraw Hill. 2017.</p><p>SILVA, P. Farmacologia.Oitava edição. Guanabara Koogan. 2010.</p><p>RANG, H.P., DALE, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson, G. Farmacologia. 7ª ed.</p><p>Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.</p>