Farmacologia I - Antagonista da Histamina e Opióides

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Farmacologia I - Medicina Veterinária Mayara Carolina - 4º semestre 
Antagonista da Histamina 
A histamina além de funcionar como 
autacóide, também é um neurotransmissor 
liberado por neurônios histaminérgicos em 
algumas regiões do cérebro relacionados com 
estado de vigia, termoregulação e etc.
 Histamina 
É sintetizada a partir da descarboxilação do 
aminoácido histidina por ação da enzima L-
histidina descarboxilase 



Após sua síntese no complexo de Golgi, a 
histamina é transportada para o interior dos 
grânulos citoplasmáticos, onde fica 
armazenada em associação iônica de 
glicosaminoglicanos, heparina e proteases 
formando um complexo inativo.
Principais células com histamina: basófilos e 
mastócitos.
No interior dos mastócitos e basófilos a 
histamina é produzida lentamente e sua taxa 
de renovação e baixa, fora deles ela é 
sintetizada e liberada continuamente (efeitos 
farmacológicos e fisiológicos diferentes)
Lesão, agentes que causam lise na célula, 
agentes sensibilizantes ou estimulação 
medicamentosa direta - resposta - liberação 
de histamina
Biotransformação - pode ser de duas formas, 
através da metilação ou oxidação, de N-Metil-
histamina pela ação da N-metiltransferase ou 
imidazol-N-metiltransferase (sofre ação da 
MAO) formando ácido metilimidazol-acético. 
Ou pode passar por desaminação oxidatia 
atráves da reação catalisada pela histaminase 
(diamina oxidase) = ácido imizadol-acético. 

1% da histamina é eliminado na urina, após 
sofrer acetilação no TGI ou 2-3% na forma de 
histamina livre.
 Receptores da Histamina 
• H1, H2, H3, H4
• São receptores de superfície, localizados 
nas células-alvo
• Algumas funções esclarecidas
• Possui respostas diferentes em cada animal
• Realizam transdução de sinais 
extracelulares por meio da mensageiro 
mediados pela proteína G
Receptores H1 - encontrado em diversos 
tecidos do organismo, cérebro, musculatura 
lisa das células respiratórias 
(broncoconstrição) SGI (contração ML), 
adrenal, sistema imune, coração, endotélio 
vascular (aumenta a PV e estimula a liberação 
de oxido nítrico) e SGU
• É o principal receptor relacionado a 
inflamação aguda e processos alérgicos e 
anafiláticos (asma, rinite, alergia alimentar, 
picada de inseto, medicamentos e atopia).
• Ligação da Histamina nesse receptor 
aumenta a síntese de prostaglandina
Receptores H2 - encontrados no estômago, 
vasos, SNC, sistema respiratório (função 
desconhecida)
• O acumulo intracelular de AMP ciclico 
aumenta a tividade metabólica em célula 
mesenquimais, neurônios e sistema imune
• Apresenta efeitos inibitórios - reução da 
síntese de anticorpos, proliferação dos 
linfócitos T e produção de citocinas
Receptores H3 - são responsáveis pelo 
controle da liberação da histamina, são 
receptores pré-sinápticos (autorreceptores) 
que inibem a liberação de histamina.
• Podem atua como heterorreceptores pois 
estão presentes em outras terminações 
nervosas - inibem a síntese e liberação de 
outros neurotransmissores (acetilcolina, 
dopamina, norepinefrina e serotonina)
• Possui três isoformas em ratos - H3a, H3b e 
H3c
• Possui 2 isoformas em seres humanos - 
expressam de maneiras diferentes em 
diversas áreas do cérebro, processos de 
aprendizagem e memória e regulação de 
apetite
• Em suínos a ativação de receptores H3 
pode inibir a vasoconstrição simpática da 
mucosa nasal
Receptores H4 - estão associados aos 
receptores do tipo H3, são encontrados 
principalmente em mastócitos e eosinófilos 
em diversos tecidos do organismo como 
intestino baço, timo e sistema imune
 Funções Histamina nos receptores 
 I
Farmacologia I - Medicina Veterinária Mayara Carolina - 4º semestre 
• Vasodilatação arteriolar - H1 e H2 

Aumento da PC - H1 principalmente
• Secreção Gástrica - H2 principalmente
• Broncoconstrição - H1 principalmente
• Alteração da FC - H2 principalmente
• Participação nas reações anafiláticas e 
alérgicas (como asma, rinites, alergia 
alimentar, a picada de insetos ou a 
medicamentos, atopia e outras). 
Recentemente, foi demonstrado que a 
histamina pode regular a resposta de 
linfócitos T e de anticorpos por meio de 
receptores H1 e H2. Além disso, o receptor 
H4 também é relacionado a funções do 
sistema imunológico.
 Inflamação e hipersensibilidade 
• Histamina é um dos mediadores da 
inflamação liberada principalmente por 
mastócitos e basófilos sanguíneos após 
estimulo por reação inflamatório, danos 
físicos ou reações alérgicas
• Promove sensação de dor e prurido que é 
levada ao SNC pelas terminações nervosas 
sensitivas
• Funciona como neurotransmissor - 
neurônios histaminérgicos no SNC
• Nervos histaminérgicos eferentes periféricos 
causam vasodilatação 
• Intensifica a resposta inflamatória por ser 
quimiotática para eosinófilos e neutrófilos
• Imunoglobulina IgE participa das reações 
alérgicas, se ligam a mastócitos e basófilos 
- ruptura da célula libera grânulos - libera os 
mediadores (bradicinina, serotonina, 
heparina...) - causa edema e hipotensão que 
pode evoluir para choque circulatório e 
morte
• Liberação de histamina pode estar 
relacionada ao cAMP - quando aumenta a 
concentração de cAMP reduz a liberação de 
histamina
• Catecolaminas podem inibir a liberação da 
histamina
• Liberação lenta - permite sua inativação 
antes de atingir a circulação sanguínea = 
reação localizada
• Liberação rápida - impede sua inativação = 
reação generalizada 
 Secreções 
• Estimula a secreção do pâncreas e das 
glândulas lacrimais e brônquicas 
• Maior importância na secreção gástrica - 
ácido clorídrico e pepsina (H2)
• Principais neurotransmissores envolvidos na 
secreção de ácido gástrico - acetilcolina, 
histamina e gastrina
• Produção de secreção de ácido clorídrico 
pelas células parietais é proporcional a 
quantidade de histamina liberada
 Sistema Cardiovascular 
• Vasodilatação e hipotensão 
• Vasos de maior calibre - contrai com ação 
da histamina
• Coelhos - vasoconstrição promove aumento 
da resistência vascular e aumento da 
pressão arterial (hipertensão) 
• Quando administrada localmente - causa 
vasodilatação
• Ação final - depende da espécie do animal e 
balanço entre vasocontrição em vasos de 
maior calibre e vasodilatação em pequenos 
vasos
• Receptores H1 presentes na musculatura 
lisa e vasos sanguíneos alta afinidade e são 
estimulados por baixas doses, efeito rápido 
e de curta duração (aumenta a PV)
• Receptor H2 -presentes na musculatura lisa 
e vasos sanguíneos, respondem a doses 
altas causando dilatação lenta e persistente
• No coração provoca estimulação dos 
receptores H2 e liberação de norepinefrina - 
efeito inotrópico positivo
 Musculatura Lisa extravascular 
• Receptores H1 - contração da musculatura 
lisa dos brônquios na maioria dos 
mamíferos (cobaia é sensível a este efeito) 
• Ovinos - relaxa a musculatura lisa atráves 
do receptor H2 
• Gatos - relaxamento da musculatura lisa da 
traqueia por meio dos receptores H1 e H2 
• Na maioria das espécies promove contração 
uterina (exceto ratos) e contração intestinal 
(H1) 
 Sistema Nervoso Central 
• Receptores H1, H2 e H3
• Complexo
• Controle vigilia-sono, apetite, aprendizado, 
memória, comportamento agressivo e 
emoção
 II
Farmacologia I - Medicina Veterinária Mayara Carolina - 4º semestre 
 Agonistas da Histamina 
• Sem importância na MV
• Usado em modelos experimentais 
• Doses altas de alguns medicamentos são 
capazes de promover liberação de 
histamina - efeitos colaterais
• Morfina, Coreína, Meperidina, Curares, 
Atropina, Papaverina e Polimixina
• Alguns peixes apresentam concentrações 
de histidina em sua musculatura e em 
condições inadequadas de refrigeração 
permite que bactérias promovem a 
descarboxilação desseaa formando 
histamina. O cozimento de carne ou 
processamento não destrói a toxina 
formada. Ingestão causa quadro tóxico 
chamado escombrotoxicose (histamina do 
peixe). Os sinais clínicos são os de reações 
alérgicas
 Antagonistas da Histamina 
• Anti-histamínicos
• interagem de maneira reversível impedindo 
a ação da histamina
• Antagonismo competitivo, bloqueio pode 
ser revertido quando aumentar a 
concentração da histamina ou de outro 
agonista destes receptores
• São classificados em quatro categorias de 
acordo com seu local de ação (H1, H2, H3 e 
H4)
• Apenas os antagonistas de receptores H1 e 
H2 tem aplicação em clinica MV
Antagonista de receptores H1 
• Estrutura química é resultante das 
modificações da molécula de histamina
• São bem absorvidos pela via oral em 
animais monogástricos, período de latência 
30min e pico de ação de 1 a 6 horas
• Poligástricos - latência de 20 a 45min e 
duração de efeito de 3 a 12 horas
• Alta lipossolubilidade 
• Alguns podem atravessar a BHE - causando 
sedação (evitar via IV porque pode causar 
efeitos centrais devido a alta 
biodisponibilidade)
• Anti-histamínicos de 2ª geração não 
atravessam a BHE (loratadina)
• Biotransformação - é hepática, e pode ativar 
o sistema microssomal hepático
• Pode controlar reações alérgicas e 
inflamatórias
• Cinetose - náuseas causadas pelo 
movimento, indução do sono é indicada 
(dimenidrato e prometazina - ação 
anticolinérgica muscarinica)
• Na anafilaxia e alergia outros mediadores 
também são liberados e outros 
medicamentos podem ser fundamentais 
para reversão do quadro clínico 
Antagonista de receptores H1 - fármacos 
Etanolaminas - Difenidramina, Dimenidrinato, 
Clemastina
Etilenodiaminas - Tripelenamina
Alquilaminas - Clorfeniramina
Piperazinas - Hidroxizina
Fenotiazina - Prometazina
 Efeitos colaterais - H1 
• Sedação + comum
• Incoordenação motora
• Prostração
• Doses altas causam alucinações, excitação, 
ataxia, convulsão, hipertermia, colapso 
cardiorrespiratório e morte
• Medidas de suporte, sem antídoto 
especifico 
• Reações de sensibilidade 
• Náuseas, êmese, constipação intestinal e 
diarreia 
• Efeitos anticolinérgico - midríase, 
taquicardia e boca seca
• Pacientes em tratamentos com inibidores da 
MAO não devem utilizar anti-histamínicos 
pois aumentam os efeitos anticolinérgicos
• Teratogenicidade em roedores - cautela em 
animais prenhes 
Antagonista de receptores H2 
• Pouca ou nenhuma afinidade com receptor 
H1
• Cimetidina primeiro fármaco de importância 
clínica
• Principal uso - redução de secreção 
gástrica, reduzem a concetração intracelular 
de cAMP, usados em tratamentos de 
gastrites e úlceras
• Inibição do ácido gástrico estimulada pela 
histamina, pouca ou nenhuma ação contra 
sereção induzida pela Ach e gastrina
Antagonista de receptores H2 - fármacos 
1ª geração - Cimetidina
 III
Farmacologia I - Medicina Veterinária Mayara Carolina - 4º semestre 
2ª geração - Ranitidina (ação superior a 
Cimetidina, porém pararam de comercializar), 
possuem efeitos prócinético 
(anticolinesterásico) aumentando a motilidade 
GI
3ª geração - Nizatidina (ação semelhante a 
ratidina) e Famotidina (efeito superior a 
ranitidina) 
 Efeitos colaterais - H2 
• Náuseas
• Diarreia
• Constipação Intestinal
• Prurido
• Perda da libido
• Alucinações - idosos ou pela via IV
• Pode interferir na biotransformçao de outros 
fármacos, inibe o sistema oxigenase de 
função mista no fígado
• Reduz pH gástrico - alterando absorção de 
alguns fármacos que dependem do pH 
ácido
Opióides - Hipnoanalgésicos 
• Civilizações antigas descobriram o ópio da 
papoula
• Acreditavam que promovia excitação
• Qualquer espécie de animal pode receber 
• Podem ser classificados em cinco grupos
• Opióides - Morfina, Metadona, Tramadol, 
Meperidina, Butorfanol, Fentanil e Codeína
• Opiódes fortes - morfina, metadona, fentanil
• Opióides fracos - tramadol, codeína e 
butorfenol
• Ligam-se de forma reversível a receptores 
especificos no SNC e medula espinhal - 
Nocicepção, Percepção e liberação de 
serotonina
 Efeitos Farmacológicos 
• Alteram a nociocepção e a percepção da 
dor
• Habilidade em inibir diretamente a 
transmissão da informação
• Ativação de circuitos de controle da dor
• Atuam também nos componentes 
emocionais da dor
 Fisiopatologia da dor 
 Receptores opióides 
• Designados com letras gregas
• Receptor μ (mi) - MOP
• Receptor κ (kappa) - KOP
• Receptor δ (delta) - DOP
 Efeitos Adversos 
• Depressão respiratória
• Excitação, euforia, disforia
• Sedação
• Bradicardia - (estimulo vagal) e Hipotensão 
(histamina) 
• Ofegante - centro termorregulador
• Náuseas, salivação e defecação seguida de 
constipação
 Classificação dos Opióides 
• Agonistas - morfina, metadona, meperidina, 
tramadol, codeína, fentanil e remifentanil
• Agonistas parciais - buprenorfina 
• Agonista-Antagonista - butorfanol e 
nalbufina
• Antagonista - naloxona
 IV