Farmacologia da Histamina

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Farmacologia da Histamina
42
April W. Armstrong e Joseph C. Kvedar
Introdução
Caso
Fisiologia da Histamina
Síntese, Armazenamento e Liberação da Histamina
Ações da Histamina
Receptores de Histamina
Fisiopatologia
Manifestações Clínicas da Fisiopatologia da Histamina
Histamina e Anafilaxia
Classes e Agentes Farmacológicos
Anti-Histamínicos H1
Mecanismo de Ação
Classificação dos Anti-Histamínicos H1 de Primeira e de Segunda 
Gerações
Efeitos Farmacológicos e Usos Clínicos
Farmacocinética
Efeitos Adversos
Outros Anti-Histamínicos
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
INTRODUÇÃO
A histamina é uma amina biogênica encontrada em numero-
sos tecidos. Trata-se de um autacóide — isto é, uma molécula 
secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das 
células adjacentes. A histamina é um importante mediador dos 
processos inflamatórios: desempenha também funções significati-
vas na regulação da secreção de ácido gástrico e na neurotrans-
missão. O conhecimento das diversas ações da histamina levou ao 
desenvolvimento de vários agentes farmacológicos importantes, 
que regulam os efeitos da histamina nos estados patológicos. Este 
capítulo trata das ações farmacológicas dos anti-histamínicos H1; 
os anti-histamínicos H2 são discutidos no Cap. 45.
 Caso
Ellen, uma estudante de 16 anos de nível secundário, sofre de rinite 
alérgica. No início da primavera, ela vem apresentando rinorréia, 
prurido dos olhos e espirros. Para aliviar esses sintomas, ela vem 
fazendo uso de um anti-histamínico de venda livre, a difenidramina. 
Todavia, sente-se incomodada com os efeitos desagradáveis que 
acompanham a medicação antialérgica. Toda vez que toma esse 
anti-histamínico, Ellen sente-se sonolenta e com a boca seca. Deci-
de então marcar uma consulta com o médico, que, após realizar 
testes para alergia, aconselha a tomar loratadina. Com essa nova 
medicação antialérgica, seus sintomas são aliviados, e ela não apre-
senta mais sonolência nem outros efeitos adversos.
QUESTÕES
 1. Por que Ellen desenvolve rinite sazonal?
 2. Por que a difenidramina alivia os sintomas de Ellen?
 3. Por que a difenidramina provoca sonolência?
 4. Por que a loratadina não causa sonolência?
FISIOLOGIA DA HISTAMINA
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO 
DA HISTAMINA
A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina. 
A enzima histidina descarboxilase catalisa a descarboxilação 
da histidina a 2-(4-imidazolil)etilamina, comumente conhecida 
como histamina (Fig. 42.1). A síntese de histamina ocorre nos 
mastócitos e basófilos do sistema imune, nas células enterocro-
mafim-símiles (ECL) da mucosa gástrica e em certos neurônios 
no sistema nervoso central (SNC) que utilizam a histamina 
como neurotransmissor. As vias oxidativas no fígado degradam 
rapidamente a histamina circulante a metabólitos inertes. Um 
importante metabólito da histamina, o ácido imidazolacético, 
pode ser medido na urina, e o nível desse metabólito é utilizado 
para estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemica-
mente.
A síntese e o armazenamento da histamina podem ser divi-
didos em dois “reservatórios”: um reservatório de renovação 
lenta e um reservatório de renovação rápida. O reservatório 
de renovação lenta localiza-se nos mastócitos e basófilos. Nes-
sas células inflamatórias, a histamina é armazenada em grandes 
grânulos, e a sua liberação envolve a desgranulação completa 
das células. Esse processo é denominado reservatório de reno-
vação lenta, visto que são necessárias várias semanas para a 
reposição das reservas de histamina após a ocorrência de des-
granulação. O reservatório de renovação rápida localiza-se 
nas células ECL gástricas e nos neurônios histaminérgicos do 
720 | Capítulo Quarenta e Dois
SNC. Essas células sintetizam e liberam histamina quando esta 
se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e a neu-
rotransmissão, respectivamente. Ao contrário dos mastócitos e 
dos basófilos, as células ECL e os neurônios histaminérgicos 
não armazenam histamina. Na verdade, a síntese e a liberação 
de histamina nessas células dependem de estímulos fisiológi-
cos. Por exemplo, no intestino, a histidina descarboxilase é 
ativada após a ingestão de alimento.
AÇÕES DA HISTAMINA
A histamina possui um amplo espectro de ações, que envolvem 
numerosos órgãos e sistemas orgânicos. Para compreender as 
funções da histamina, é conveniente considerar seus efeitos fisi-
ológicos em cada tecido (Quadro 42.1). Esses efeitos incluem 
ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as terminações 
nervosas aferentes, o coração, o trato gastrintestinal e o SNC.
As ações celulares da histamina sobre o músculo liso provo-
cam contração de algumas fibras musculares e relaxamento de 
outras. A histamina causa contração do músculo liso brônquico 
nos seres humanos (embora esse efeito possa variar em outras 
espécies). A sensibilidade do músculo liso brônquico à histami-
na também varia entre indivíduos; pacientes com asma podem 
ser até 1.000 vezes mais sensíveis à broncoconstrição mediada 
pela histamina do que indivíduos não-asmáticos. Outras ações 
da histamina sobre o músculo liso envolvem a dilatação ou a 
constrição de determinados vasos sangüíneos. A histamina dila-
ta todas as arteríolas terminais e vênulas pós-capilares. Toda-
via, as veias sofrem constrição com exposição à histamina. O 
efeito dilatador sobre o leito de vênulas pós-capilares constitui 
o efeito mais proeminente da histamina sobre a vasculatura. 
Na presença de infecção ou de lesão, a dilatação das vênulas 
induzida pela histamina faz com que a microvasculatura local 
seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das células 
imunes que iniciam os processos de reparo na área lesada. Esse 
ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos inflama-
dos. Embora outros músculos lisos — como os do intestino, da 
bexiga, da íris e do útero — sofram contração com a exposição 
à histamina, não se acredita que esses efeitos desempenhem um 
papel fisiológico ou clínico significativo.
A histamina também provoca contração das células endote-
liais vasculares. A contração das células endoteliais vasculares 
induzidas pela histamina provoca a separação dessas células, 
permitindo o escape de proteínas plasmáticas e líquido das 
vênulas pós-capilares, com conseqüente formação de edema. 
Por conseguinte, a histamina é um mediador-chave das respos-
tas locais nas áreas de lesão.
QUADRO 42.1 Principais Ações Fisiológicas da Histamina
TECIDO EFEITO DA HISTAMINA MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
SUBTIPO DE
RECEPTOR
Pulmões Broncoconstrição Sintomas semelhantes aos da 
asma
H1
Músculo liso vascular Dilatação das vênulas pós-capilares
Dilatação das arteríolas terminais
Venoconstrição
Eritema H1
Endotélio vascular Contração e separação das células endoteliais Edema, reação de pápula H1
Nervos periféricos Sensibilização das terminações nervosas aferentes Prurido, dor H1
Coração Pequeno aumento da freqüência e contratilidade 
cardíacas
Insignificantes H2
Estômago Aumento da secreção de ácido gástrico Doença ulcerosa péptica, pirose H2
SNC Neurotransmissor Ritmos circadianos, estado de 
vigília
H3
SNC, sistema nervoso central.
NH2
HO O
N
HN
OHN
HN O
NH2N
HN
NH2N
N
OHN
N O
Histidina
Histamina
Metil histamina ImAA
ImAA
ribosídio
Descarboxilação
(L-histidina descarboxilase)
Metilação do anel
(Imidazol N-
metiltransferase)
Desaminação oxidativa
(principalmente Diamina 
 oxidase)
Oxidação
(Monoamina oxidase) Conjugação 
com ribose
Metil ImAA
Fig. 42.1 Síntese e degradação da histamina. A histamina é sintetizada a 
partir da histidina, numa reação de descarboxilação catalisada pela L-histidina 
descarboxilase. O fígado metaboliza a histamina a subprodutos inertes. 
A histamina pode ser metilada no anel imidazol ou desaminada de modo 
oxidativo. A seguir, esses produtos de degradação podem sofrer oxidação 
adicional ou conjugação com ribose. A diamina oxidase é também conhecida 
como histaminase. ImAA, ácido imidazolacético.Farmacologia da Histamina | 721
As terminações nervosas sensitivas periféricas também res-
pondem à histamina. As sensações de prurido e de dor resul-
tam de uma ação despolarizante direta da histamina sobre as 
terminações nervosas aferentes. Esse efeito é responsável pela 
dor e prurido que ocorrem após uma picada de inseto, por 
exemplo.
As ações combinadas da histamina sobre o músculo liso 
vascular, as células endoteliais vasculares e as terminações 
nervosas são responsáveis pela resposta de pápula e eritema 
observada após a liberação de histamina na pele. A contração 
das células endoteliais provoca a resposta de pápula edematosa, 
enquanto o eritema doloroso resulta da vasodilatação e estimu-
lação dos nervos sensitivos.
Os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos 
aumentos na força e freqüência das contrações cardíacas. A 
histamina aumenta o influxo de Ca2+ nos miócitos cardíacos, 
resultando em aumento do inotropismo. O aumento da freqüên-
cia cardíaca é produzido por um aumento na taxa de despola-
rização de fase 4 nas células do nó sinoatrial.
O principal papel da histamina na mucosa gástrica consiste em 
potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina. A histamina 
é uma das três moléculas que regulam a secreção de ácido no 
estômago, sendo as outras duas a gastrina e a acetilcolina. A 
ativação dos receptores de histamina no estômago leva a um 
aumento do Ca2+ intracelular nas células parietais e resulta em 
secreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa gástrica.
A histamina também atua como neurotransmissor no SNC. 
Tanto a histidina descarboxilase quanto os receptores de hista-
mina estão expressos no hipotálamo, e os neurônios histami-
nérgicos do SNC possuem numerosas projeções difusas pelo 
cérebro e medula espinal. Embora as funções da histamina no 
SNC não estejam bem estabelecidas, acredita-se que a histami-
na seja importante na manutenção do estado de vigília e atue 
como supressor do apetite.
RECEPTORES DE HISTAMINA
As ações da histamina são mediadas pela sua ligação a quatro 
subtipos de receptores: H1, H2, H3 e H4. Todos os quatro 
subtipos consistem em receptores acoplados à proteína G, que 
atravessam sete vezes a membrana. As isoformas do receptor 
diferem nas vias de segundos mensageiros e na sua distribuição 
tecidual (Quadro 42.2).
O receptor H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol mediada 
pela proteína G, resultando em aumento do trifosfato de inositol 
(IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 desencadeia a liberação de 
Ca2+ das reservas intracelulares, aumentando a concentração 
citosólica de Ca2+ e ativando as vias distais. O DAG ativa a 
proteinocinase C, resultando em fosforilação de numerosas pro-
teínas-alvo citosólicas. Em alguns tecidos, como músculo liso 
brônquico, o aumento do Ca2+ citosólico provoca contração do 
músculo liso em decorrência da fosforilação da cadeia leve de 
miosina mediada por Ca2+/calmodulina. Em outros tecidos, par-
ticularmente nos esfíncteres arteriolares pré-capilares e vênulas 
pós-capilares, o aumento do Ca2+ citosólico provoca relaxa-
mento do músculo liso ao induzir a síntese do óxido nítrico 
(ver Cap. 21). A estimulação dos receptores H1 também leva à 
ativação do NF-kB, um fator de transcrição importante e ubíquo 
que promove a expressão de moléculas de adesão e citosinas 
pró-inflamatórias.
Os receptores H1 são expressos primariamente nas célu-
las endoteliais vasculares e nas células musculares lisas. Esses 
receptores medeiam reações inflamatórias e alérgicas. As res-
postas teciduais específicas à estimulação dos receptores H1 
incluem: (1) edema, (2) broncoconstrição e (3) sensibilização 
das terminações nervosas aferentes primárias. Os receptores 
H1 também são expressos em neurônios histaminérgicos pré-
sinápticos no núcleo túbero-mamilar do hipotálamo, onde atu-
am como auto-receptores para inibir a liberação adicional de 
histamina. Esses neurônios podem estar envolvidos no controle 
dos ritmos circadianos e no estado de vigília.
A principal função do receptor H2 consiste em mediar a 
secreção de ácido gástrico no estômago. Esse subtipo de recep-
tor é expresso nas células parietais da mucosa gástrica, onde a 
histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e a acetilco-
lina, regulando a secreção ácida (ver Cap. 45). Os receptores 
H2 também são expressos nas células musculares cardíacas, 
em algumas células imunológicas e em certos neurônios pré-
sinápticos. Os receptores H2 encontrados nas células parietais 
ativam uma cascata de AMP cíclico dependente da proteína G, 
resultando em liberação aumentada de prótons, mediada pela 
bomba de prótons, no líquido gástrico.
Enquanto os subtipos de receptores H1 e H2 foram bem 
caracterizados, os subtipos H3 e H4 e suas ações resultantes 
ainda constituem uma área de investigação ativa. Os receptores 
H3 parecem exercer uma inibição por retroalimentação em 
certos efeitos da histamina. Os receptores H3 foram localizados 
em vários tipos celulares, incluindo neurônios histaminérgicos 
pré-sinápticos no SNC e células ECL no estômago. Nas ter-
minações nervosas pré-sinápticas, os receptores H3 ativados 
suprimem a descarga neuronal e a liberação de histamina. Os 
receptores H3 também parecem limitar as ações histaminérgi-
cas na mucosa gástrica e no músculo liso brônquico. Os efeitos 
distais da ativação dos receptores H3 são mediados através de 
uma diminuição no influxo de Ca2+.
QUADRO 42.2 Subtipos de Receptores de Histamina
SUBTIPO DE RECEPTOR MECANISMO DE SINALIZAÇÃO PÓS-RECEPTOR DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL
H1 Gq/11 Aumento do IP3, DAG e Ca2+ intracelular, 
ativação do NF-kB
Músculo liso, endotélio vascular, cérebro (auto-
receptor)
H2 Gs Aumento do cAMP Células parietais gástricas, músculo cardíaco, 
mastócitos, cérebro
H3 Gi/o Diminuição do cAMP SNC e alguns nervos periféricos
H4 Gi/o Diminuição do cAMP, aumento do Ca2+ 
intracelular
Células hematopoiéticas, mucosa gástrica
G, proteína G; cAMP, monofosfato de adenosina cíclica; IP3, trifosfato de inositol; DAG, diacilglicerol; NF-kB, fator nuclear capa B; SNC, sistema nervoso 
central.
722 | Capítulo Quarenta e Dois
Os receptores H4 são encontrados em células de origem 
hematopoiéticas, principalmente em mastócitos, eosinófilos e 
basófilos. Os receptores H4 compartilham com os receptores 
H3 uma homologia de 40% e ligam-se a numerosos agonistas 
dos receptores H3, embora com menor afinidade. O acopla-
mento do receptor H4 à Gi/o leva a uma diminuição do cAMP 
e ativação da fosfolipase Cb, e os eventos distais resultam em 
aumento do Ca2+ intracelular. Os receptores H4 possuem inte-
resse particular, visto que se acredita que eles desempenham 
um importante papel na inflamação; foi constatado que a ati-
vação dos receptores H4 medeia a quimiotaxia dos mastócitos 
induzida pela histamina, bem como a produção de leucotrieno 
B4. Estão sendo desenvolvidos antagonistas dos receptores H4 
para o tratamento de doenças inflamatórias que envolvem mas-
tócitos e eosinófilos.
FISIOPATOLOGIA
A histamina é um mediador essencial das respostas imunes 
e inflamatórias. A histamina desempenha papel proeminente 
na reação de hipersensibilidade mediada por IgE, também 
co nhecida como reação alérgica. Numa reação alérgica local-
izada, um alérgeno (antígeno) penetra inicialmente numa super-
fície epitelial (por exemplo, pele, mucosa nasal). O alérgeno 
também pode ser transportado sistemicamente, como no caso 
de uma resposta alérgica à penicilina. Com a ajuda das células 
T auxiliares (TH), o alérgeno estimula os linfócitos B a produ-
zirem anticorpos IgE, que são específicos contra este alérgeno. 
A seguir, a IgE liga-se a receptores Fc sobre os mastócitos e 
os basófilos, em um processo conhecido como sensibilização. 
Uma vez “sensibilizadas” com anticorpos IgE, essas células 
imunes são capazes de detectar e de responder rapidamente a 
uma exposição subseqüente a um mesmo alérgeno. Caso haja 
reexposição, o alérgeno liga-se e estabelece uma ligação cru-
zada dos complexosIgE/receptor Fc, desencadeando a des-
granulação da célula (Fig. 42.2).
A histamina liberada pelos mastócitos e basófilos liga-se a 
receptores H1 sobre as células musculares lisas vasculares e 
as células endoteliais vasculares. A ativação desses receptores 
aumenta o fluxo sangüíneo local e a permeabilidade vascular. 
Esse processo completa o estágio inicial da resposta inflama-
tória. A inflamação prolongada requer a atividade de outras 
células imunes. A vasodilatação local induzida pela histamina 
propicia um maior acesso dessas células imunes à área lesa-
da, enquanto o aumento da permeabilidade vascular facilita o 
movimento das células imunes para o tecido.
A desgranulação dos mastócitos também pode ocorrer como 
resposta à lesão tecidual local, na ausência de uma resposta 
imune humoral. Por exemplo, o traumatismo ou a ocorrência 
de lesão química podem romper fisicamente a membrana dos 
A Exposição inicial
Mastócito
Capilar
Célula B
Grânulos
Mastócito
IgE
Alérgeno
Alérgeno
B Exposição subseqüente
IgE
Ligação cruzada da IgE
Histamina
Desgranulação do mastócito
Mastócito 
desgranulado
Líquido de edema
Fig. 42.2 Fisiopatologia da reação de hipersensibilidade mediada pela IgE. A desgranulação dos mastócitos induzida por alérgeno requer duas exposições 
separadas ao alérgeno. A. Na exposição inicial, o alérgeno deve penetrar na superfície mucosa, de modo que possa entrar em contato com células do sistema 
imune. A ativação da resposta imune causa a secreção de anticorpos IgE específicos contra o alérgeno pelos linfócitos B. Essas moléculas de IgE ligam-se a 
receptores Fc nos mastócitos, resultando em sensibilização do mastócito. B. Em caso de exposição subseqüente, o alérgeno multivalente efetua uma ligação 
cruzada entre dois complexos IgE/receptor Fc na superfície do mastócito. A ligação cruzada do receptor provoca desgranulação do mastócito. A liberação local 
de histamina resulta em uma resposta inflamatória, mostrada aqui na forma de edema.
Farmacologia da Histamina | 723
mastócitos, deflagrando, assim, o processo de desgranulação. 
A liberação de histamina permite um maior acesso dos macró-
fagos e de outras células imunes, que começam o processo de 
reparo da área lesada.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA FISIOPATOLOGIA 
DA HISTAMINA
A reação de hipersensibilidade mediada pela IgE é responsável 
pelo desenvolvimento de certos distúrbios inflamatórios, inclu-
indo rinite alérgica e urticária aguda. No caso apresentado na 
introdução, Ellen sofria de rinite alérgica, com rinorréia, prurido 
dos olhos e espirros. Na rinite alérgica, um alérgeno ambiental, 
como pólen, atravessa o epitélio nasal e penetra no tecido subja-
cente. Nesse local, o alérgeno entra em contato com mastócitos 
previamente sensibilizados e efetua uma ligação cruzada dos 
complexos IgE/receptor Fc na superfície do mastócito. Em con-
seqüência, o mastócito sofre desgranulação e libera histamina, 
que se liga a receptores H1 presentes na mucosa nasal e tecidos 
locais. A estimulação dos receptores H1 provoca dilatação dos 
vasos sangüíneos e aumento da permeabilidade vascular, resul-
tando em edema. Essa tumefação da mucosa nasal é responsá vel 
pela congestão nasal que ocorre na rinite alérgica. O prurido, 
os espirros, a rinorréia e o lacrimejamento que acompanham o 
processo resultam da ação combinada da histamina e de outros 
mediadores inflamatórios, incluindo cininas, prostaglandinas e 
leucotrienos. Essas moléculas desencadeiam a hipersecreção e 
irritação que caracterizam a rinite alérgica.
Ocorre também ativação dos mastócitos na urticária agu-
da. Nessa afecção, um alérgeno, como a penicilina, penetra no 
organismo através de ingestão ou por via parenteral e alcança a 
pele através da circulação. A liberação de histamina resulta em 
uma resposta de pápula e eritema disseminada, criando placas 
pruriginosas, eritematosas e edematosas na pele.
HISTAMINA E ANAFILAXIA
A desgranulação de mastócitos sistêmicos pode causar uma 
condição potencialmente fatal, conhecida como anafilaxia. Tipi-
camente, o choque anafilático é desencadeado em um indivíduo 
previamente sensibilizado por uma reação de hipersensibili-
dade a uma picada de inseto, a um antibiótico, como a penici-
lina, ou a ingestão de certos alimentos altamente alergênicos 
(por exemplo, nozes). Um alérgeno de distribuição sistêmica, 
como, por exemplo, através de injeção intravenosa ou absorção 
da circulação, pode estimular os mastócitos e basófilos a libe-
rar histamina em todo o corpo. A conseqüente vasodilatação 
sistêmica provoca uma redução maciça da pressão arterial; a 
hipotensão também resulta do acúmulo sistêmico de líquido, 
devido ao extravasamento de plasma no interstício. A liberação 
maciça de histamina também provoca broncoconstrição grave e 
edema da epiglote. Esse estado de choque anafilático pode ser 
letal em questão de minutos se não for rapidamente tratado pela 
administração de epinefrina, conforme descrito adiante.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
A farmacologia da histamina emprega três abordagens, que 
levam, cada uma delas, à inibição da ação da histamina 
(Quadro 42.3). A primeira abordagem, que é a mais freqüente-
mente utilizada, consiste na administração de anti-histamí-
nicos, que tipicamente são agonistas inversos ou antagonistas 
competitivos seletivos dos receptores H1, H2, H3 ou H4. Os 
anti-histamínicos H1 são discutidos detalhadamente adiante: 
seu mecanismo de ação envolve a estabilização da conformação 
inativa do receptor H1, diminuindo os eventos de sinalização 
que levariam à resposta inflamatória. A segunda estratégia 
consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida 
pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos 
mastócitos. O cromolin e o nedocromil utilizam essa estratégia 
para evitar as crises de asma (ver Cap. 46). Esses compostos 
interrompem a corrente de cloreto através das membranas dos 
mastócitos, que constitui uma etapa essencial no processo de 
desgranulação. A terceira estratégia consiste em administrar 
um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da 
histamina. O uso da epinefrina no tratamento da anafilaxia 
fornece um exemplo dessa abordagem. A epinefrina, que é um 
agonista adrenérgico, induz broncodilatação e vasoconstrição 
(ver Cap. 9); essas ações anulam a broncoconstrição, a vaso-
dilatação e a hipotensão causadas pela histamina no choque 
anafilático.
ANTI-HISTAMÍNICOS H1
Mecanismo de Ação
Historicamente, os anti-histamínicos H1 eram designados como 
antagonistas dos receptores H1, com base em experimentos 
realizados no músculo liso da traquéia, que mostravam um des-
vio paralelo na relação de concentração de histamina-resposta. 
Entretanto, os avanços recentes na farmacologia da histamina 
demonstraram que os anti-histamínicos H1 são agonistas inver-
sos, mais do que antagonistas dos receptores.
Os receptores H1 parecem coexistir em dois estados de con-
formação — as conformações inativa e ativa — que estão em 
equilíbrio na ausência de histamina ou de anti-histamínico (Fig. 
42.3). No estado basal, o receptor tende à sua ativação cons-
titutiva. A histamina atua como agonista para a conformação 
ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para o estado ativo do 
receptor. Em comparação, os anti-histamínicos são agonistas 
inversos. Os agonistas inversos ligam-se preferencialmente à 
conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio 
para o estado inativo. Por conseguinte, mesmo na ausência de 
QUADRO 42.3 Estratégias da Farmacologia da Histamina
ESTRATÉGIA EXEMPLO DE AGENTE FARMACOLÓGICO EXEMPLO DE DOENÇA TRATADA
Administração de agonistas inversos do receptor 
de histamina
Difenidramina Alergia
Prevenção da desgranulação dos mastócitos Cromolin, nedocromil Asma
Administração de antagonistas fisiológicos para 
anular os efeitos patológicos da histamina
Epinefrina Anafilaxia
724 | Capítulo Quarenta e Dois
histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a atividade 
constitutiva do receptor.Classificação dos Anti-Histamínicos H1 de Primeira 
e de Segunda Gerações
O achado de que a histamina constitui um importante media-
dor da reação de hipersensibilidade alérgica levou à descoberta 
dos primeiros anti-histamínicos H1 por Bovet e Staub, em 
1937. Na década de 1940, começaram a aparecer fármacos 
clinicamente úteis, capazes de inibir ações da histamina. Na 
atualidade, os anti-histamínicos H1 são divididos em duas 
categorias: os anti-histamínicos H1 de primeira geração e de 
segunda geração (ver Resumo Farmacológico para detalhes 
sobre a classificação dos anti-histamínicos H1).
A estrutura básica dos anti-histamínicos H1 de primei-
ra geração consiste em dois anéis aromáticos ligados a um 
arcabouço de etilamina substituído. Esses fármacos são divi-
didos em seis subgrupos principais, com base nas suas cadeias 
laterais substituídas—etanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, 
pipe razinas, fenotiazinas e piperidinas (Fig. 42.4). A difeni-
β
γ
GDP
αq/11 αq/11
GTP
A
Estado inativo Estado ativo
Agonista 
(histamina)
Histamina
Agonista inverso
(Anti-histamínicos H1)
β
γ
GDP GTP
B
Estado inativo Estado ativo
β
γ
GDP GTP
C
Estado inativo Estado ativo
αq/11 αq/11
αq/11 αq/11
Anti-histamínico H1
Fig. 42.3 Modelo simplificado de dois estados do receptor H1. A. Os 
receptores H1 coexistem em dois estados de conformação — os estados inativo 
e ativo — que estão em equilíbrio conformacional entre si. B. A histamina atua 
como agonista para a conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio 
para a conformação ativa. C. Os anti-histamínicos atuam como agonistas 
inversos, que se ligam à conformação inativa do receptor H1 e a estabilizam, 
desviando, assim, o equilíbrio para o estado inativo do receptor.
N
X
N
N
N
S
N
N
N
O
N
N
N
Cl
N
N
N
Estrutura geral 
(X = C, O ou omitido)
Éteres ou etanolaminas
Etilenodiaminas Fenotiazinas
Piperazinas
Alquilaminas
Difenidramina
Tripelenamina
Prometazina
Ciclizina
Piperidinas
Ciproeptadina
Clorfeniramina
Fig. 42.4 Estrutura dos anti-histamínicos H1 de primeira geração. A 
estrutura geral dos anti-histamínicos H1 de primeira geração consiste em 
um arcabouço de etilamina substituído, com dois anéis aromáticos terminais. 
(Observe a semelhança entre a etilamina nesses fármacos e a cadeia lateral de 
etilamina da histamina mostrada na Fig. 42.1.) Cada uma das seis subclasses 
é uma variação dessa estrutura geral. Os anti-histamínicos H1 de primeira 
geração são compostos neutros em pH fisiológico, que atravessam rapidamente 
a barreira hematoencefálica. Em contrapartida, os anti-histamínicos H1 de 
segunda geração (por exemplo, loratadina, cetirizina, fexofenadina) são 
ionizados em pH fisiológico e não atravessam apreciavelmente a barreira 
hematoencefálica (não-ilustrados). Essa diferença na penetração da barreira 
hematoencefálica responde pelo grau diferencial de sedação associado ao uso 
dos anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações.
Farmacologia da Histamina | 725
dramina, a hidroxizina, a clorfeniramina e a prometazina 
estão entre os anti-histamínicos H1 de primeira geração mais 
freqüentemente utilizados. Os anti-histamínicos H1 de primeira 
geração são compostos neutros em pH fisiológico que atraves-
sam rapidamente a barreira hematoencefálica.
Os anti-histamínicos H1 de segunda geração podem ser 
estruturalmente divididos em quatro subclasses — alquilami-
nas, piperazinas, talazinonas e piperidinas. Os anti-histamíni-
cos H1 de segunda geração amplamente utilizados incluem a 
loratadina, a cetirizina e a fexofenadina. Os anti-histamínicos 
H1 de segunda geração são ionizados em pH fisiológico e não 
atravessam apreciavelmente a barreira hematoencefálica. As 
diferenças na lipofilicidade entre os anti-histamínicos H1 de 
primeira e de segunda gerações respondem pelos seus perfis 
de efeitos adversos diferenciais, notavelmente a tendência a 
causar depressão do SNC (sonolência).
Efeitos Farmacológicos e Usos Clínicos
Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no tratamento de dis-
túrbios alérgicos para aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, 
urticária e prurido. Os anti-histamínicos H1 bloqueiam forte-
mente o aumento da permeabilidade capilar necessário para for-
mação de edemas e pápulas. As propriedades antiinflamatórias 
dos anti-histamínicos H1 são atribuíveis à supressão da via do 
NF-kB. Os anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gera-
ções são igualmente eficazes no tratamento da urticária crônica; 
entretanto, não são efetivos contra a vasculite urticariforme ou 
o angioedema hereditário (deficiência do inibidor de C1).
A hidroxizina e o doxepin são potentes agentes antiprurigi-
nosos, e a sua eficiência clínica provavelmente está relacionada 
com seus efeitos pronunciados sobre o SNC. O doxepin, um 
antidepressivo tricíclico, é mais bem utilizado em pacientes 
com depressão, visto que até mesmo a administração de peque-
nas doses pode causar confusão e desorientação em pacientes 
não-deprimidos. Em comparação com os anti-histamínicos H1 
orais, os anti-histamínicos H1 tópicos (incluindo preparações 
nasais e oftálmicas) apresentam início mais rápido de ação; 
entretanto, necessitam de múltiplas doses por dia. As prepara-
ções cutâneas de anti-histamínicos, administradas no tratamento 
de dermatoses pruriginosas, podem causar paradoxalmente der-
matite alérgica. Os anti-histamínicos H1 administrados como 
única medicação são freqüentemente ineficazes para a anafi-
laxia sistêmica ou o angioedema grave com edema da laringe. 
Nessas condições, as contribuições de outros mediadores locais 
não são afetadas pelo tratamento com anti-histamínicos H1, e a 
epinefrina continua sendo o tratamento de escolha.
Os anti-histamínicos H1 possuem eficácia limitada na asma 
brônquica e não devem ser utilizados como única terapia para 
a asma. Enquanto os anti-histamínicos H1 parecem inibir a 
constrição do músculo liso brônquico de cobaias, esse efeito 
terapêutico é muito menos pronunciado nos seres humanos, 
devido à contribuição de outros mediadores, como leucotrienos 
e serotonina.
Os anti-histamínicos H1 também podem ser utilizados no 
tratamento da cinetose, náusea e vômitos associados à quimio-
terapia e insônia. Ao inibir os sinais histaminérgicos do núcleo 
vestibular para o centro do vômito na medula oblonga, os anti-
histamínicos H1 como o dimenidrinato, a difenidramina, a 
meclizina e a prometazina mostram-se úteis como agentes 
antieméticos. Em virtude de seus efeitos depressores proemi-
nentes no SNC, os anti-histamínicos H1 de primeira geração, 
como a difenidramina, a doxilamina e a pirilamina, também 
são utilizados no tratamento da insônia.
Farmacocinética
Os anti-histamínicos H1 por via oral são bem absorvidos pelo 
trato gastrintestinal (GI) e alcançam concentrações plasmáticas 
máximas em 2 a 3 horas. A duração do efeito varia, depen-
dendo do anti-histamínico H1 específico utilizado. Enquanto os 
anti-histamínicos H1 de primeira geração distribuem-se ampla-
mente por todos os tecidos periféricos, bem como no SNC, os 
anti-histamínicos H1 de segunda geração exigem menos pene-
tração no SNC. Os anti-histamínicos H1 são metabolizados, 
em sua maioria, pelo fígado, e deve-se considerar um ajuste da 
dose em pacientes com doença hepática grave. Como indutores 
das enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti-histamínicos 
H1 podem facilitar o seu próprio metabolismo. A loratadina, 
um histamínico H1 de segunda geração, é metabolizada por 
enzimas do citocromo P450 a um metabólito ativo. Os fárma-
cos que são substratos ou inibidores das enzimas do citocromo 
P450 podem afetar o metabolismo da loratadina, e os anti-
histamínicos também podem afetar o metabolismo de outros 
fármacos que são substratos das mesmas enzimas P450.
Efeitos Adversos
Os principais efeitos adversos dos anti-histamínicos H1 con-
sistem em toxicidade do SNC, toxicidade cardíaca e efeitos 
anticolinérgicos. Enquanto o perfil de efeitos adversos dos anti-
histamínicos H1 de segundageração foi extensamente inves-
tigado, não foram conduzidos estudos de segurança a longo 
prazo dos anti-histamínicos H1 de primeira geração, a despeito 
de seu uso por mais de 6 décadas.
Em virtude de sua alta lipofilicidade, os anti-histamíni-
cos H1 de primeira geração penetram rapidamente na barrei-
ra hematoencefálica. Esses fármacos antagonizam os efeitos 
neurotransmissores da histamina sobre os receptores H1 no 
SNC (particularmente no hipotálamo) e na periferia. Conforme 
assinalado anteriormente, a alta penetração desses fármacos no 
SNC é responsável pela sua ação sedativa. No caso apresentado 
na introdução, Ellen teve um efeito sedativo quando tomou 
difenidramina para a rinite alérgica. Os fatores que aumentam 
o risco de desenvolvimento de toxicidade do SNC incluem 
baixa massa corporal, disfunção hepática ou renal grave e uso 
concomitante de drogas, como o álcool, que comprometem a 
função do SNC.
A baixa penetração dos anti-histamínicos H1 de segunda 
geração no SNC é atribuível a duas características dessas molé-
culas. Em primeiro lugar, conforme assinalado anteriormente, 
esses compostos são ionizados em pH fisiológico, razão pela 
qual não sofrem rápida difusão através das membranas. Em 
segundo lugar, ligam-se altamente à albumina e, portanto, estão 
menos livres para difundir-se no SNC. Os anti-histamínicos H1 
de segunda geração são freqüentemente preferidos para uso 
extenso, devido a seus efeitos sedativos limitados. Por exemplo, 
os anti-histamínicos H1 de segunda geração loratadina, deslora-
tadina e fexofenadina são os únicos anti-histamínicos H1 orais 
permitidos para uso por pilotos de aeronaves.
Os anti-histamínicos H1 que prolongam o intervalo QT 
podem causar cardiotoxicidade, particularmente em pacientes 
com disfunção cardíaca preexistente. Alguns anti-histamínicos 
H1 de segunda geração mais antigos apresentam graves efei-
tos cardiotóxicos em concentrações plasmáticas elevadas. Dois 
desses fármacos, a terfenadina e o astemizol, foram retirados 
do mercado pela U. S. Food and Drug Administration (FDA), 
visto que causavam prolongamento do intervalo QT, que algu-
mas vezes resultava em arritmias ventriculares. Acredita-se que 
726 | Capítulo Quarenta e Dois
o mecanismo pelo qual os anti-histamínicos H1 prolongam o 
intervalo QT envolva a inibição da corrente IKr. O gene humano 
relacionado com ether-a-go-go (HERG) codifica a subunidade 
a do canal de potássio que medeia a corrente IKr, e, na atualida-
de, dispõe-se de um teste in vitro que utiliza variantes do HERG 
para avaliar se uma determinada medicação tem o potencial de 
inibir a corrente IKr.
Os efeitos adversos anticolinérgicos, que são mais proe-
minentes com os anti-histamínicos H1 de primeira geração 
do que com os de segunda geração, consistem em dilatação 
da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e retenção e 
hesitação urinárias. A overdose fatal dos anti-histamínicos H1 
de primeira geração deve-se, mais provavelmente, aos efeitos 
adversos profundos sobre o SNC do que aos efeitos cardíacos 
adversos.
OUTROS ANTI-HISTAMÍNICOS
Foram também desenvolvidos antagonistas competitivos 
e agonistas inversos contra os receptores H2, H3 e H4. O 
desenvolvimento de antagonistas dos receptores H2 sele-
tivos, que inibem a secreção de ácido gástrico induzida pela 
histamina, despertou considerável interesse. Os antagonistas 
dos receptores H2, que são discutidos de modo pormenorizado 
no Cap. 45, diferem dos anti-histamínicos H1 quanto à sua 
estrutura, visto que contêm um anel imidazol intacto e uma 
cadeia lateral sem carga (Fig. 42.5). Esses agentes atuam 
como antagonistas competitivos e reversíveis da ligação da 
histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas e, 
portanto, reduzem a secreção de ácido gástrico. As indicações 
clínicas incluem a doença de refluxo ácido (pirose) e a doença 
ulcerosa péptica. Muitos desses agentes também estão dis-
poníveis como medicamentos de venda livre para tratamento 
sintomático da pirose. A cimetidina e a ranitidina são dois 
dos antagonistas dos receptores H2 mais comumente utiliza-
dos. Um efeito adverso significativo da cimetidina envolve a 
inibição do metabolismo de fármacos mediado pelo citocromo 
P450, podendo resultar em elevações indesejáveis dos níveis 
plasmáticos de certos fármacos administrados concomitan-
temente. Os receptores H2 também são expressos no SNC 
e no músculo cardíaco; entretanto, as doses terapêuticas dos 
antagonistas dos receptores H2 são suficientemente baixas, 
de modo que os efeitos adversos cardiovasculares e do SNC 
são insignificantes.
A farmacologia dos receptores H3 e H4 constitui uma área 
de investigação ativa. Até o momento, nenhum fármaco seletiva-
mente dirigido contra os receptores H3 e H4 foi aprovado para 
uso clínico. Acredita-se que os receptores H3 fornecem uma 
inibição por retroalimentação de certos efeitos da histamina no 
SNC e nas células ECL. Em estudos de animais, os antagonistas 
dos receptores H3 induzem um estado de vigília e melhoram 
a atenção, e acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela 
hiperestimulação de receptores H1 corticais. Foram desenvol-
vidos antagonistas dos receptores H3 para uso experimental, 
incluindo tioperamida, clobenpropit, ciproxifan e proxifan.
À semelhança dos receptores H3, os receptores H4 acoplam-
se à Gi/o, diminuindo as concentrações intracelulares de cAMP. 
Como os receptores H4 são seletivamente expressos em células 
de origem hematopoiética, particularmente mastócitos, basófilos 
e eosinófilos, existe considerável interesse em elucidar o papel 
dos receptores H4 no processo inflamatório. Os antagonistas dos 
receptores H4 representam uma área promissora de desenvolvi-
mento de fármacos para o tratamento de condições inflamatórias 
que envolvem os mastócitos e os eosinófilos.
 Conclusão e Perspectivas Futuras
A descoberta da histamina e de seus receptores ampliou sig-
nificativamente as opções farmacológicas para o tratamento 
da alergia e da doença ulcerosa péptica. O uso seletivo de 
receptores como alvos permitiu o tratamento específico de 
cada um desses processos mórbidos sem afetar as outras ações 
fisiológicas da histamina. A seletividade do fármaco é obtida 
pela existência de subtipos de receptores de histamina (H1, H2, 
H3 e H4), que são utilizados como alvos.
A identificação e a elucidação dos receptores H3 e H4 deverão 
permitir o desenvolvimento de novos anti-histamínicos dirigidos 
contra esses subtipos de receptores. Os antagonistas H3 têm o 
potencial de aumentar o estado de vigília e melhorar a atenção e 
a aprendizagem. O receptor H4 é um alvo molecular particular-
mente interessante para o desenvolvimento de fármacos, visto que 
se acredita que ele desempenha um importante papel em condi-
ções inflamatórias que envolvem os mastócitos e os eosinófilos. 
Agentes dirigidos contra os receptores H4 poderão algum dia ser 
utilizados no tratamento de uma ampla variedade de condições 
inflamatórias, como asma, rinite alérgica e artrite reumatóide.
 Leituras Sugeridas
Leurs R, Church MK, Taglialatea M. H1-antihistamines: inverse 
agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp 
Allergy 2002;32:489–498. (Discussão baseada no mecanismo dos 
anti-histamínicos H1 como agonistas inversos.)
Nicolas JM. The metabolic profile of second-generation antihistamine. 
Allergy 2000;55:46–52. (Discussão das diferenças entre os fárma-
cos de segunda geração.)
Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med 2004; 
351:2203–2217. (Resumo abrangente do mecanismo de ação e 
dos usos clínicos dos anti-histamínicos H1.)
Simons FE. H1-antihistamines: more relevant than ever in the tre-
atment of allergic disorders. J Allergy Clin Immunol 2003;112(4 
Suppl):S42–S52. (Revisão baseada em evidências do uso de anti-
histamínicos H1 nos transtornos alérgicos.)
Timmerman H. Factors involved in the absence of sedative effects 
by the second generation antihistamines. Allergy 2000;55:5–10. 
(Discussão dos anti-histamínicosde segunda geração.)
S
H
N
H
N
NO2
O
N
S
HN
N
H
N
H
N
N
C
N
Cimetidina 
Ranitidina
Fig. 42.5 Estrutura dos antagonistas dos receptores H2. Os antagonistas dos 
receptores H2 possuem um arcabouço de tioetanolamina (indicado no boxe 
azul), que é N-substituído com uma cadeia lateral volumosa e que termina em 
um anel de cinco membros. (Comparar a cadeia lateral N-substituída volumosa 
dos antagonistas H2 com a amina terciária simples dos anti-histamínicos H1 
na Fig. 42.4 e comparar o pequeno anel de imidazol ou furano de cinco 
membros dos antagonistas H2 com o par de anéis aromáticos volumosos dos 
anti-histamínicos H1.) Em virtude dessas diferenças estruturais, a cimetidina, a 
ranitidina e outros antagonistas H2 ligam-se seletivamente aos receptores H2 
na mucosa gástrica, diminuindo, assim, a produção de ácido gástrico.