7- Vírus e INFLUENZA- Mecanismos de ação

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❖ Patologia → Conceitos: 
• Patógenos: Agentes causadores de doenças; 
• Patogenicidade: Capacidade de provocar doença; 
• Virulência: Intensidade que o patógeno vai provocar doença; 
 
❖ VÍRUS: Parasitas obrigatórios, não-vivos. Utiliza-se do maquinário celular para se 
multiplicar. 
Composto por: 
- Ácido nucleico (DNA ou RNA) 
- Capsídeo 
- Envelope 
(facultativo) 
 
 
 
➢ Fatores de Transmissão: 
▪ Inóculo viral: Carga viral; Quantidade de vírus sérico; 
▪ Tropismo: Afinidade para com as células do hospedeiro; 
▪ Evasão das defesas: proteína NS1, por ex; 
 
➢ Tipos de transmissão: 
▪ Horizontal: água, alimentos, vetores, contato direto. 
▪ Vertical: Útero e leite materno; 
 
➢ Determinantes de transmissão: 
Vírus envelopados x não envelopados; 
 
➢ INFECÇÃO VIRAL: 
Penetração → Replicação Primária 
Disseminação→Tropismo 
Replicação segundaria 
Dano celular → Dano tecidual 
Recuperação 
➢ Disseminação: 
▪ Localmente 
▪ Gânglios linfáticos 
▪ Nervos periféricos 
▪ Sangue → Viremia: quando o vírus cai na corrente sanguínea 
 
Período de incubação: tempo entre a infecção e o dano celular e tecidual; 
Proteínas estruturais 
Proteínas não-estruturais 
que auxiliam na replicação 
da carga gênica 
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➢ Tipos de Infecção: 
▪ Aguda; 
▪ Persistente: Crônica, Latentes, Evolução lenta, infecções tumorigênicas; 
 
➢ RESPOSTA IMUNE contra vírus: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
❖ ORTOMIXOVÍRUS: Influenza A, B e C; 
Composto por envelope de lipoproteínas [contém a Hemaglutinina e Neuroaminidase → 
Característica antigênica→ Disseminação célula a célula 
• Proteínas virais: 
Ex.: Gripe e H1N1 – 
H de: 
▪ Hemaglutinina (1-18)→ Responsável pela adsorção do vírus na célula 
hospedeira; 
N de: 
▪ Neuroaminidase (1-11)→ Responsável pela liberação da carga genética viral; 
 
▪ M1: Liberação do vírus na célula; 
▪ M2: Entrada do vírus na célula (por meio da acidificação necessária do meio); 
 
▪ RNA polimerase [PA, PB1 e PB2]: A RNA Polimerase humana só lê RNA de 
polaridade positiva, então o vírus tem que carregar a sua própria enzima para 
a tradução, transcrição e duplicação do genoma viral; 
▪ Proteínas Não-estruturais [NS1 e NS2]: Conferem disseminação célula a célula, 
produção de proteínas pro-inflamatórias e inibição do IFN (NS1) 
▪ RNA Viral e Núcleo Proteína (NP): Formam a estrutura do capsídeo helicoidal 
do vírus influenza [1 capsídeo para cada partícula de RNA viral] 
FIGURA: A resposta imunitária a vírus inicia-se com a 
estimulação, por componentes do vírus, das células da 
imunidade inata, como as células dendríticas (1). 
Estas, estimulam as células NK através de fatores 
solúveis, citocinas, e apresentam os antigénios virais 
às células T CD4+ e T CD8+; as células T CD4+ 
diferenciam-se em T auxiliares (Taux), que estimulam 
as células B, produtoras dos anticorpos, e as células 
fagocíticas (2). 
Estas, com a ajuda dos anticorpos (3), 
 internalizam os vírus, destruindo-os no seu interior. 
As células Taux também ajudam as células T CD8+ a 
adquirir função citotóxica (Tc ) e, juntamente com as 
células NK, efetuar a lise das células infetadas (4). 
Terminada a eliminação do vírus e das células 
infetadas, algumas células B e T específicas para esse 
vírus permanecem como células de memória, de vida 
longa (5). 
 
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OBS: O álcool 70% atua dissolvendo esse envelope fazendo com que o vírus perca sua 
capacidade de infecção na célula hospedeira; 
 
➢ Material genético: RNA de fita simples e polaridade negativa → induz a produção de 
INTERFERON→ Principal citocina antiviral → responsável pela sintomatologia do período 
prodrômico (sintomas inespecíficos); 
 
• Influenza A: Alta capacidade antigênica → promove surtos e pandemias 
▪ 8 segmentos; 
▪ Infecta humanos e animais; 
 
• Influenza B: 
▪ 8 segmentos 
▪ Infecta humanos e focas; 
 
• Influenza C: 
▪ 7 segmentos: garante menos patogenicidade ao vírus em comparação aos outros 
tipos; 
o Não infecta o TRI → Não causa síndrome gripal; Ou seja: 
Restrito ao TRS → Causa apenas resfriado; 
▪ Infecta apenas humanos; 
 
➢ Variação antigênica: é uma estratégia caracterizada por mutações genéticas que 
podem modificar os epítopos que eram anteriormente reconhecidos por anticorpos ou 
outros componentes do sistema imune; 
▪ Drift: pontual; 
▪ Shift: Influenza A → Mudança drástica; 
 
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➢ Transmissão: Principalmente por gotículas, aerossóis e objetos contaminados; 1m de 
distância 
➢ Período de incubação: 1-2 dias de aumento de carga viral assintomática 
o Carga viral continua aumentando de 5-10 dias 
o 1 semana já não tem mais transmissão do vírus 
 Exceto crianças e imunodeprimidos!  Principais alvos de infecção! 
 
➢ Patogenia: 
Gotículas → Hemoaglutinina → Epitélio respiratório → Mediadores inflamatórios → Inflamações 
 
 
 
 
 
 
➢ Sintomatologia: 
✓ Cefaleia; 
✓ Coriza; 
✓ Diarreia; 
✓ Dor articular ; 
✓ Dor abdominal; 
✓ Crupe (laringotraqueobronquite); 
✓ Mal-estar; 
✓ Anorexia; 
✓ Espirros; 
 
➢ Diagnóstico: 
• Exame laboratorial: PCR 
 
➢ Tratamento: Sintomáticos + Tamiflu → Oseltamivir 75mg – 12-12h – 5 dias 
(Nos primeiros 3 dias de sintomas) 
o Diminuição do tempo de evolução da doença (10d→5d) 
o Diminuição da transmissibilidade, carga viral, infecções secundárias; 
 
➢ Complicações: 
Principalmente em grupos de risco: 
▪ Idosos; 
▪ Crianças < 2 anos; 
▪ Comorbidades [Hipertensão, Diabetes]; 
▪ Indígenas; 
Função de aderência Vírus Lesiona o 
epitélio estimulando 
Lesiona mais ainda 
causando 
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▪ Uso crônico de AAS; → Síndrome de Reye* 
▪ Gestantes; 
▪ Pneumopatas; 
▪ Obesos; 
▪ Imunodeprimidos; 
 
• Otite → em crianças 
• Pneumonia → em adultos 
• Raras: Miosite, Asma; 
• Queda do estado geral, prostração, dispneia → Gestantes, idosos e pacientes imunodeprimidos 
• Descompensação das doenças crônicas 
• *Inflamação no tecido cerebral e hepático! 
Prevenção: Vacinação e higiene pessoal; 
 
❖ Síndrome Gripal: Segue com 3 dias de febre de 38-40ºC; 
Gripe x Resfriado: Gripe é mais forte, diferença clínica apenas. 
Agente etiológico: Vírus Influenza, SARS-CoV-2 etc... 
 
➢ BIOSSÍNTESE VIRAL: 
1ª Etapa: Adsorção → Interação da [Vírus] Hemaglutinina + Ácido Siálico [Célula] → 
Entrada do vírus na célula hospedeira mediada por endocitose receptor; Ação dos 
anticorpos neutralizantes 
2ª Etapa: Penetração → Por meio da acidificação necessária para a clivagem da 
hemaglutinina mediada pela M2. Essa fusão do endossoma com o envelope viral, depende 
de uma clivagem realizada por serinoproteases presentes dentro desse endossoma. Essa 
clivagem só acontece em pH ácido. Temos assim, antivirais como a Amantadina e a 
Rimantadina que promovem a inativação da proteína M2 e consequentemente impedem 
que o vírus penetre na célula; 
Existem bactérias do TR que produzem serinoproteases as quais vão estimular a 
entrada do vírus Influenza nas células hospedeiras; 
esse é o motivo do uso de antibióticos por infecções virais (por influenza); 
 
3ª Etapa: Desnudamento → Biossíntese do capsídeo e genoma viral (e indução da 
formação de proteínas no citoplasma) no núcleo celular; Proteínas sintetizadas no 
citoplasma vão para o núcleo para formar a partícula viral e serem empacotadas no 
Complexo de Golgi → secretadas; 
 
4ª Etapa: Montagem → Empacotamento no Complexo de Golgi e secreção pela membrana 
citoplasmática; 
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5ª Etapa: Brotamento → Liberação do vírus: Ação da enzima Neuraminidase que cliva o 
Ácido Siálico do endossoma celular impedindo que ele se apresente nos envelopes de 
endossoma dos vírus que estão sendo brotados. 
Isso é importante pois se vírus possuírem esse Ácido Siálico em suas membranas, elesvão 
interagir entre si, pois os mesmos também possuem Hemaglutinina; deixando então de 
interagirem com a célula alvo; 
Esse é o mecanismo de ação do Oseltamivir: Inibe a neuraminidase → Ácido Siálico não é 
clivado → Vírus saem com Ácido Siálico em seus envelopes → Hemaglutinina dos vírus 
interagem com esse Ácido Siálico entre si, ao invés de infectar novas células do 
hospedeiro; 
 
❖ Vírus e Imunidade: 
A infecção viral é prevenida inicialmente por IFN-1 da imunidade inata e anticorpos 
neutralizantes da imunidade adaptativa. 
→ IFN-1 estimulam a atividade das NKs da Inata que eliminam as células 
infectadas, posteriormente há ação das CTLs da Adaptativa; 
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FIGURA 16-7 Respostas imunológicas inata e adaptativa contra vírus. 
A, cinética das respostas imunológicas inata e adaptativa para uma infecção viral. B, Mecanismos 
pelos quais a imunidade inata e adaptativa previne e erradica as infecções de vírus. A imunidade inata 
mediada por interferons do tipo I, que impedem a infecção e pelas células NK, que eliminam as células 
infectadas. A imunidade adaptativa é mediada por anticorpos e pelos CTLs, que bloqueiam a infecção e 
destroem as células infectadas, respectivamente. 
Imunidade Inata contra Vírus: 
Inibição da infecção pela produção de IFN-1 (especialmente por células dendríticas 
plasmocitóides) e destruição das células infectadas mediadas pelas células NK. 
Ocorre o reconhecimento do RNA ou DNA viral pelos TLRs e ativação da via STING: 
Desencadeiam a produção de Interferons; 
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Os IFN tipo I tem a função de ativar enzimas que bloqueiam a replicação viral; 
As expressão do MHC-1 é desligada nas células infectadas como um mecanismo de fuga das 
CTLs. Isso faz com que as NKs destruam células infectadas porque a ausência de MHC-1 
liberam as células NK de um estado normal de inibição; 
Imunidade Adaptativa contra Vírus: É mediada por anticorpos, que bloqueiam a ligação do 
vírus com as células hospedeiras e CTLs que eliminam por citotoxidade as células infectadas; 
Os anticorpos mais eficazes são os de alta afinidade produzidos nos centro germinativo 
dependente de célula T; 
Os anticorpos sção eficazes apenas durante a fase extracelular do vírus 
(no inicio da infecção, antes de infectar céluals hospedeiras ou quando liberados das células 
infectadas por brotamento ou na lise das células infectadas). 
 
Atuam como barreiras impedindo a infecção do vírus na célula alvo ou podem opsonizar as 
partículas virais para sofrerem ação dos fagócitos; 
Além da participação do Sist. Complemento 
 
IgA → atuam no TR e TGI; [a imunização contra a poliomielite funciona através da indução da 
imunidade das mucosas] 
Os anticorpos neutralizantes bloqueiam a infecção viral de células e a disseminação de vírus de 
célula a célula, mas uma vez que os vírus entram nas células e começam a replicar 
intracelularmente, eles se tornam inacessíveis aos anticorpos. 
Por isso a vacinação por si só não pode erradicar uma infecção estabelecida. 
 
As CTLs além de matar as células infectadas, podem secretar citocinas como IFN-γ (tipo 2) que 
ativa fagócitos podendo representar a atividade antiviral. 
Os vírus podem alterar seus antígenos de superfície como glicoproteínas do envelope 
escapando assim dos anticorpos. Entretanto ainda expressam proteínas virais não-variantes as 
quais ativam a atividade citotóxica das TCD8 
 
Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas células do hospedeiro, mas o vírus não 
se replica ou destrói as células infectadas. 
A latência é frequentemente um estado de equilíbrio entre a infecção e a resposta imune. Os 
CTLs são produzidos em resposta ao vírus que pode controlar a infecção, mas não erradicá-la. 
Como resultado, o vírus persiste nas células infectadas, por vezes, durante toda a vida do 
indivíduo. 
Qualquer deficiência na resposta imune do hospedeiro pode resultar na reativação da infecção 
latente.