Matriz extracelular

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Biologia da interação célula-matriz extracelular (MEC)
● A vitamina C é precursora do colágeno
● A falta de colágeno pode causar escorbuto
● As proteínas estão mergulhadas em um gel hidrofílico
● Aparência viscosa para a matriz
● Proteínas como: laminina
Qual a composição dos tecidos?
● Células
● A matriz dá a característica rígida para o tecido
● No meio das substância é descartado sais de cálcio (dá a rigidez ao osso)ma
● O sentido das fibras de colágeno tem o sentido de uma grade #
● Tecidos são constituídos por células. Entre uma célula e a outra, há a matriz que permite a união dessas células
Variações na quantidade e qualidade das células e da MEC, assim como o modo que estão organizados é responsável pela
diversidade morfológica e funcional e patológica dos tecidos
● A MEC funciona como uma barreira física para evitar metástases – ela separa um tecido do outro evitando que as células
cancerígenas se espalhem
● Problemas relacionados à MEC pode gerar patologias graves
● Gel hidrofílico (tem afinidade por água – catalisa grandes sais de sódio). É aquosa pois entre uma célula e outra há o
transito de nutrientes e mediadores químicos entre uma célula e outra
● Constituição da MEC: proteínas fibrosas, como colágeno e elastina (estão mergulhadas em um gel hidrofílico de
polissacarídeos (glicosaminoglicanos e proteoglicanos)). A glicosaminoglicanos e proteoglicanos vão formar um leito e
dar uma característica viscosa e sustentação
● Matriz possui fibra colágena, elastina
● Integrina (principal família de proteínas de superfície celular mediadoras de interações intercelulares e com a matriz
extracelular) faz a ligação de todo o conteúdo externo com o interno
● Apoiado à integrina podemos ter actina (fazem parte do citoesqueleto), fibra colágena
● Os polissacarídeos podem estar ou não ligados à outras proteínas, que vamos chamar de glicoproteínas, como a laminina
● A laminina vai ser essencial para formar a lamina basal (faz a conexão entre tec. Epitelial e conjuntivo)
● O problema de usar colágeno é que ele pode necrosar a célula – morte celular
● A MEC é viscosa – promove adesão. É fibrosa também
Matriz extra celular
Conceito: complexo de componentes viscosos e fibrosos localizados no espaço extracelular.
Funções:
● Preenchimento
● Resistência aos tecidos: compressão e estiramento
● Elasticidade (laminina, elastina)
● Transporte de nutrientes às células e eliminação de resíduos
metabólicos
● Migração celular
● Defesa (proteínas que degradam a barreira física de MEC: algumas
enzimas, como as metaloproteinases – se eu receber muita enzima para
degradar há um prejuízo pois é uma barreira física)
Obs.: Quem produz os componentes da matriz é o tecido conjuntivo, que
está à todo o momento fabricando polissacarídeos.
Posso bloquear as metástases tratando a MEC, se tiver correlacionado
● Diversidade morfológica (tipo de tecido, se é mais rígido, mais
flexível – se tiver depósito de cálcio, o tecido se torna rígido como
osso, dente. Se não tiver depósito de cálcio, mas tiver uma “trama”
em forma de grade (#) , eu tenho uma rede de fibras colágenas,
como o tendão), funcional (dependendo, se está treliça forma a
lâmina basal que conecta o tecido conjuntivo e epitelial) e patológica dos tecidos
Constituição
- Componente fluído: Substância fundamental amorfa
● Integrina inserida na membrana plasmática. Apoiado à essa
integrina, eu tenho uma cadeia de polissacarídeos. Se eu pensar nos
polissacarídeos gerais, eu tenho glicosaminoglicanas e
proteoglicanas(obs: a integrina faz parte da composição da matriz)
● Apoiado em uma outra proteína, a fibronectina, eu tenho o
colágeno. Posso ter elastina nesse lugar também.
● Glicosaminoglicanas
Exemplo: ácido hialurônico (alta afinidade por cátion – se chama
sódio, chama também a água e deixa o tecido liso, como a pele),
sulfato de queratana e dermatana, sulfato de condroitina e heparana
– estudar quais doenças causam com a falta dessas
glicosaminoglicanas para a prova
● Proteoglicanas (proteína ligada à carboidrato)
Exemplo: agricana, sindicana
● Glicoproteínas adesivas
Exemplos: fibronectina, laminina
- Função da fibronectina: adesão de células não epiteliais a
matriz
- Função da laminina: adesão de células epiteliais à matriz
● Água
● Por que a glicosaminoglicana dá esse perfil hidrofílico? É um
polissacarídeo e na sua extremidade há a presença de ácido
urônico – tem atração por cátion – chama sódio e
automaticamente chama água também. Se faltar um desses
glicosaminoglicanos, há a presença de uma doença)
- Componente fibroso
● Fibras de colágeno (dá resistência)
- Resistência
● Fibras de elastina (dá elasticidade)
- Elasticidade
● Fibras reticulares (participa junto com a fibronectina e
laminina do processo de adesão)
- Adesão
- Entre o tecido epitelial e o tecido conjuntivo, eu tenho lâmina basal. Quando se aplica ácido hialurônico, ele chama a água e dá o
preenchimento, deixando a pele mais lisa
Componentes que se agregam e não formam fibrilas – substância amorfa
Glicosaminoglicanas (GAGs)
● Polissacarídeos longos e lineares, compostos de
unidades (2 dissacarídeos) dissacarídicas de
repetição;
● Geralmente sulfatadas, alta carga aniônica: atração
de Na+ e água, conferindo resistência à
compressão
● Prendem-se por covalência à cadeia proteicas,
formando as proteoglicanas
Proteoglicanas
● Formadas por ligações covalentes entre glicosaminoglicanas e proteínas
● Tamanhos variados:
- Grandes: agrecana
- Pequenas: decorina
● Fornecem um espaço hidratado ao redor das células; (principal função é promover hidratação)
● Filtram e regulam a passagem de moléculas para o meio extracelular
● Bloqueiam, apoiam ou guiam a migração de células pela matriz
- O problema de usar ácido hialurônico é que se chegar ao vaso sanguíneo, pode necrosar
➢ Mucopolissacaridoses (MPS) – Doenças de depósito lisossômico
- Ausência de enzimas lisossomais – acúmulo de GAGs e proteoglicanas
- Com o acúmulo de GAGs e proteoglicanas, pode haver a presença de algumas MPS (veja na tabela)
- Na MPS tipo I, eu tenho a falta de alfa L Iduronidase (enzima que degrada) dentro do lisossomo que degradaria o
sulfato de dermatan e de heparana
- Na MPS II, eu tenho a falta de iduronato sulfatase que degradaria sulfato de dermatan e de heparana
- Descobrimos essas doenças através do mapeamento genético
- Dentro do lisossomo eu tenho a enzima que degrada X coisa, se eu não tenho essa enzima, eu tenho o acúmulo de X
coisa
➢ Sintomas das MPS
Glicoproteías de adesão
● Fibronectina
- Contém locais de adesão às células, à outras moléculas de
fibronectina e componentes fibrosos da matriz
- Ponte entre célula e matriz
- 2 cadeias polipeptídicas unidas por ponte de sulfeto
- A fibronectina possui locais de adesão à célula
- Fibronectina ligada a integrina dando sustentação ao
colágeno
- Fibronectina entre o córion e a decídua, eu tenho a
fibronectina (proteína de adesão que permite a adesão do bebê ao útero. Se faltar fibronectina pode causar descolamento
e a pessoa pode ter um parto prematuro – quando a paciente se enquadra nesse laudo, o médico começa a fazer um exame
nos últimos 3 meses para detectar a presença de fibronectina na vagina, caso haja a presença o bebê nascerá
possivelmente uns 10 dias após essa coleta)
➢ Relação entre fibronectina e o câncer de próstata: ánalise de genes e microRNAs
- A fibronectina pode estar relacionada ao câncer de próstata também. O padrão de expressão da fibronectina é alterado,
com secreção desregulada e falta de organização da matriz, então, há a desregulação da fibronectina
➢ O papel das proteínas da matriz extracelular e das metaloproteinases em carcinomas de cabeça e pescoço: uma
atualização bibliográfica
- Tecido conjuntivo restabelece a MEC e metaloproteinases degradam a MEC
- Se tiver uma degradação muito grande da MEC, pode ter a presença de câncer de cabeça e esse tipo de câncer tem
muita metaloproteinases
- Interações entre células neoplásicas e constituintes da matriz extracelular (MEC) interferemfortemente no
desenvolvimento tumoral, incluindo os localizados em cabeça e pescoço, pois influenciam a proliferação e sobrevivência
celular, bem como a sua capacidade de migrar do sítio primário para outros tecidos e formar metástases
➢ Fibronectina e migração celular
- Estabelecem os trajetos seguidos pelas células migratórias e medeiam as ligações temporárias dos filopódios com as
fibras colágenas
- Importante na comunicação celular
Glicoproteínas de adesão
● Laminina
- Regiões que ligam-se ao colágeno, sulfato de heparana (glicosaminoglicanas),
proteoglicanas, células
- Ponte de ligação entre as células e a lâmina basal
● Outros tipos de adesão:
- Entactina, tenascina, condronectina, osteonectina
Integrinas
● Complexo de receptores celulares que prendem as células à matriz
● Cada um desses receptores constitui-se de duas glicoproteínas alongadas
● Proteína transmembrana com a extremidade externa se ligando a matriz e a outra se liga à actina (citoesqueleto) por
intermédio da talina
● Proteínas em forma de alfa hélice que atravessam a extremidade
● Na extremidade interna ela apoia uma proteína adaptadora, chamada de talina
Integrinas e deficiência de adesão leucocitária (LAD-1)
● Se a matriz extracelular dos leucócitos não estiver bem estruturadas, os leucócitos não conseguem migrar (para fazer a
resposta imunológica)
● Mutação gênica – ITGB2
● Ausência da cadeia polipeptídica beta
● Deficiência no fator de adesão dos leucócitos (MAC-1, LFA-1)
● Infecções recorrentes (visto que os leucócitos não vão conseguir trabalhar)
● Retardo na formação de pus
● Dificuldade na cicatrização
Integrinas e doenças de Glanzmann
● Não forma integrina plaquetária
● Mutação gênica-ITGA2B
● Deficiência em integrinas plaquetárias (GPIIB/IIIA)
● Ausência de interação com fibrinogênio (liga uma plaqueta à outra) – não tem junção plaquetária
● Falha na formação do coágulo
● Distúrbios hemorrágicos
Glicoproteínas transmembrana CAM (cell adesion molecules)
● Ng-CAM: neurônios, células gliais
● N-CAM: neurônios
● L-CAM ou Caderina E (hepatócitos, células epiteliais)
● Caderina P: placenta
● Adesão e reconhecimento celular durante o desenvolvimento embrionário
Componentes fibrosos
Fibras colágenas: colágeno (é uma proteína)
● Proteína mais abundante no organismo humano
● Tipos I, II, III, IV (depende da disposição das moléculas de colágeno)
- Graus de polimerização
● As fibrilas de colágeno estão organizadas em feixes – se entrelaçam
● Erro pós traducional e mutações gênicas causam doenças relacionadas à
produção de colágeno (pessoas que possuem mais elastina do que colágeno)
● Os tipos de colágeno possuem diferenças, como a variação de
diâmetro, comprimento, estrutura molecular, localização e composição
de aminoácidos.
● O pró - colágeno precisa ser processado para se tornar colágeno. O que
acontece?
- Temos uma região central e esse pró -
colágeno está contido na vesícula, quando cai
no citoplasma há algumas enzimas que vão
clivar o colágeno, ou seja, vão cortar as
extremidades e deixa de ser pró – colágeno
para ser colágeno funcional
● O colágeno funcional pode ficar na forma de
fibra colágena de forma paralela, podendo ser
inserida à nível celular
Colágeno tipo I
● Moléculas associam-se paralelamente formando fibrilas, fibras e feixes de fibras
● Grau de organização: feixe de fibras após passar por fibrilas e fibras
● Células produtoras: fibroblastos (células do tecido conjuntivo)
● Presente na derme, ossos, tendões
● Resistência à tensões
Colágeno tipo II
● Moléculas associam-se paralelamente formando fibrilas
● Polimerização estaciona na fase de fibrila – exemplo: cartilagem (não chega no estágio de feixe de fibras –
formam fibra e fibrila, apenas)
● Células produtoras: condrócitos
● Associa-se com proteoglicanas como sulfato de condroitina: hidrofilia e compressibilidade
● Função: resistir à pressão
Colágeno tipo III
● Moléculas associam-se paralelamente formando fibrilas e chegando a fibras reticulares
● Fibrilas fibras
● Fibras reticulares
● Células produtoras: músculo liso e células reticulares
● Tecidos que alteram volume e forma com frequência: artérias, músculo liso sistema digestivo, útero –
flexibilidade
● Função: resistir à tensão
Colágeno tipo IV (#)
● Não está mais de forma paralela
● Moléculas associam-se formando malha
submicroscópica
● Presente nos tecidos que alteram volume e
forma com frequência: artérias, músculo liso,
sistema digestivo, útero
● Células produtoras: epiteliais, endoteliais e
musculares
● Função: suporte, filtração, barreira
Síndrome de Ehlers – Danlos – Síndrome do homem elástico
● Produz pouco colágeno e muita elastina
● Doenças resultantes da síntese defeituosa do colágeno
● Mutações gênicas e alterações pós - traducionais
● Afrouxamento dos tendões, ligamentos, pele (hemorragias, perda de dentes)
Escorbuto
● Falha na renovação de colágeno pela carência de vitamina C
● A vitamina C é importante na hidroxilação das cadeias polipeptídicas do colágeno
● Ausência da formação de fibrilas
● Indivíduos apresentam ulceração gengival, hemorragias, perda dos dentes, olhos
afundados, palidez
● Doença dos marinheiros
Osteogênese imperfeita – doença de Ekman – Lobstein – Ossos de vidro
● Mutação nos genes COL1A1 e COL1A2 – Colágeno tipo 1 está presente no ossos, quando a pessoa apresenta essa
síndrome, ela possui falha nesse colágeno
● Enfermidades ósseas e fraturas decorrentes
Fibras elásticas
● Glicoproteína elastina (pode estar contraída, relaxada..), fibrilina (confere a
capacidade de dilatação, por exemplo)...
● Alta elasticidade
● Abundante na pele, artéria e pulmões
Síndrome de Marfan
● Mutação gênica no gene FBN1 – codifica fibrilina (cromossomo 15)
- Hiperxtensibilidade das articulações
- Deslocamento do cristalino do globo ocular com deficiência visual
- Dilatação da artéria aorta
Rugas
● Degeneração de matriz – destrói colágeno, GAGs, por exemplo (pode ser por exposição solar)
Defesa
● Viscosidade retarda a penetração de microrganismos nos tecidos
● Staphylococcus aureus
- Hialuronidase (degrada e causa doença)
● Clostridium sp
- Produz colagenase que degrada colágeno, podendo chegar ao ponto de ter gangrena
Lâmina Basal
● Treliça de moléculas de colágeno tipo IV embebidas em diversas
proteínas, como laminina, e a proteoglicana do sulfato de dermatana
● Componentes produzidos pelas células epiteliais, endoteliais e
musculares
● Malha filtrante de carga aniônica:
- Rins: formação da urina – nosso rim filtra por causa da lâmina basal
- Pulmões: dificulta penetração de microrganismos