CONTROLE LOCAL E HUMORAL DO FLUXO SANGUÍNEO DOS TECIDOS

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CONTROLE LOCAL E HUMORAL DO FLUXO SANGUÍNEO DOS TECIDOS
· A maioria dos tecidos apresenta capacidade de controlar o seu próprio fluxo sanguíneo em proporção às demandas metabólicas.
· As necessidades dos tecidos em relação ao fluxo sanguíneo incluem:
· O suprimento de oxigênio aos tecidos
· O suprimento de glicose, aminoácidos e ácidos graxos
· A remoção de CO2 dos tecidos
· A remoção de H+ dos tecidos
· A manutenção de concentrações apropriadas de íons nos tecidos
· O transporte de vários hormônios e substâncias para diferentes tecidos
· Cada órgão tem a sua necessidade específica.
· O fluxo sanguíneo para a pele determina a perda de calor do corpo, auxiliando no controle térmico
· O fluxo sanguíneo ao rim permite que eles filtrem e excretem os produtos do metabolismo corporal, bem como regular os volumes e eletrólitos do líquido corporal
Variações no fluxo sanguíneo em diferentes tecidos e órgãos
· O fluxo sanguíneo basal de cada órgão ou tecido varia conforme a necessidade (Tabela 1).
· Embora os músculos constituam 30 a 40% da massa corporal total, o fluxo sanguíneo pode ser tão baixo quanto 750 mL/min para todos os músculos do corpo.
· No estado de repouso, a atividade metabólica muscular é extremamente baixa, bem como seu fluxo, que pode chegar a apenas 4 mL/min/100 g
· Durante intenso exercício, a atividade metabólica muscular pode elevar mais de 60 vezes, e o fluxo por 20 vezes, até valores muito altos de 16.000 mL/min no leito vascular total (ou 80 mL/min/100 g de músculo).
Tabela 1 - Fluxo sanguíneo em diferentes órgãos e tecidos sob condições basais
	
	Porcentagem do DC
	mL/min
	mL/min/100 g de tecido
	Cérebro
	14
	700
	50
	Coração
	4
	200
	70
	Brônquios
	2
	100
	25
	Rins
	22
	1.100
	360
	Fígado
	27
	1.350
	95
	Porta
	(21)
	(1.050)
	
	Arterial
	(6)
	(300)
	
	Músculo inativo
	15
	750
	4
	Osso
	5
	250
	3
	Pele (tempo frio)
	6
	300
	3
	Tireoide
	1
	50
	160
	Suprarrenais
	0,5
	25
	300
	Outros tecidos
	3,5
	175
	1,3
	Total
	100,0
	5.000
	
Importância do controle do fluxo sanguíneo pelos tecidos locais
· Seria impossível manter um fluxo sanguíneo grande através de todos os tecidos do corpo a fim de suprir todas as demandas teciduais, independentemente do nível de atividade – esse mecanismo requisitaria um fluxo sanguíneo maior do que o coração pode bombear.
· O fluxo sanguíneo para cada tecido é mantido no nível mínimo o suficiente para suprir as suas necessidades, nem mais, nem menos.
· Controlando o fluxo de forma precisa, os tecidos quase nunca passam por deficiência nutricional, e a carga de trabalho do coração é mantida no menor nível possível.
MECANISMOS DE CONTROLE DO FLUXO SANGUÍNEO
· O controle local do fluxo sanguíneo possui duas fases:
1. Controle agudo: feito por rápidas variações da vasodilatação ou vasoconstrição local das arteríolas, metarteríolas e esfíncteres pré-capilares, ocorrendo em segundos ou minutos para permitir a rápida manutenção do fluxo sanguíneo.
2. Controle a longo prazo: consiste em variações lentas e controladas do fluxo ao longo de dias, semanas ou meses. Essas variações resultam no melhor controle do fluxo em proporção às necessidades teciduais.
Controle agudo do fluxo sanguíneo local
· O aumento do metabolismo tecidual eleva o fluxo sanguíneo nos tecidos (Figura 1).
Figura 1 - Efeito do aumento do metabolismo sobre o fluxo sanguíneo tecidual.
· A disponibilidade reduzida de oxigênio eleva o fluxo sanguíneo tecidual, conforme acontece: (1) nas grandes altitudes; (2) na pneumonia; (3) na intoxicação por CO; (4) na intoxicação por cianeto.
· Quando a saturação arterial de O2 diminui para 25% do normal, o fluxo sanguíneo pode aumentar até 3 vezes, quase conseguindo manter o suprimento de oxigênio para os tecidos (Figura 2).
· Há duas teorias que tentam explicar esse fenômeno: a teoria da vasodilatação e a teoria da demanda de oxigênio.
Figura 2 - Efeito da redução da saturação de oxigênio arterial sobre o fluxo sanguíneo na pata isolada de um cão.
Teoria da vasodilatação
· Quanto maior a intensidade do metabolismo ou menor a disponibilidade de O2 para o tecido, maior será a intensidade e velocidade de formação de substâncias vasodilatadoras para células teciduais.
· As substâncias vasodilatadoras (adenosina, CO2, histamina, íons potássio, íons hidrogênio e compostos fosfatados de adenosina) se difundem pelos tecidos até os esfíncteres pré-capilares, metarteríolas e arteríolas, causando vasodilatação.
· Essas substâncias vasodilatadoras são liberadas pelo tecido em resposta à deficiência de oxigênio.
· O CO2, o ácido lático e os íons potássio tendem a aumentar em tecidos quando o fluxo sanguíneo é diminuído e o metabolismo celular é subitamente aumentado. Tais compostos provocam vasodilatação a nível arteriolar, aumentando assim o fluxo sanguíneo local e levando de volta ao normal a concentração tecidual dos metabólitos.
· A adenosina constitui um importante vasodilatador local. 
· A maior atividade, por exemplo, da musculatura cardíaca, aumenta o consumo de O2 pelo miocárdio, seguido por (1) diminuição da [O2] nos miócitos com (2) consequente degradação de ATP, levando a (3) liberação de adenosina, resultando em (4) vasodilatação coronariana e melhora da perfusão para suprir as demandas.
· Essa teoria explica de forma mais satisfatória o aumento do fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética.
Teoria da demanda de oxigênio
· O oxigênio é um dos metabólitos necessários que provocam a contração do músculo vascular.
· Na ausência de quantidades adequadas de O2, os vasos sanguíneos simplesmente relaxam, aumentando o fluxo sanguíneo local.
· O metabolismo aumentado do tecido diminui a disponibilidade de oxigênio para a musculatura lisa nos vasos sanguíneos locais, acarretando em vasodilatação.
· Na origem do capilar, existe o esfíncter pré-capilar, e ao redor da metarteríola existem diversas outras fibras musculares lisas (Figura 3). 
· Os esfíncteres pré-capilares e as metarteríolas abrem e fecham de forma cíclica muitas vezes por minuto (vasomotilidade); a duração das fases abertas é proporcional às necessidades de oxigênio pelo tecido.
· Como o músculo liso precisa de oxigênio para permanecer contraído, a força de contração dos esfíncteres aumenta após elevação da [O2]. Consequentemente, quando a concentração de oxigênio no tecido se eleva, os esfíncteres pré-capilares e as metarteríolas fecham até que as células teciduais consumam o excesso de oxigênio. Quando o excesso de oxigênio é consumido e sua concentração cai o suficiente, os esfíncteres se abrem, reiniciando o ciclo.
· Provavelmente, a verdade quanto a regulação da microcirculação reside em uma combinação da teoria da vasodilatação e a teoria da demanda de oxigênio.
Figura 3 - Diagrama de uma unidade tecidual para a explicação do controle local agudo por feedback do fluxo sanguíneo, de acordo com a teoria da demanda de oxigênio.
Papel de outros nutrientes no controle do fluxo sanguíneo local
· Há evidências demonstrando que a falta de glicose no sangue que perfunde os tecidos pode provocar vasodilatação tecidual local.
· É possível que outros nutrientes também exerçam o mesmo efeito (aminoácidos, ácidos graxos).
· A vasodilatação, por exemplo, ocorre na deficiência vitamínica (tiamina, niacina e riboflavina) do beribéri; nessa doença, o fluxo sanguíneo vascular periférico pode aumentar por duas a três vezes em quase todas as partes do corpo.
Hiperemia reativa
· Quando a irrigação sanguínea para um tecido é bloqueada por um período (de segundos a minutos, até 1 hora) e subitamente é desbloqueada, o fluxo sanguíneo para o tecido aumenta imediatamente para até sete vezes o normal.
· Esse fluxo aumentado persiste de forma diretamente proporcional ao tempo de oclusão.
· A hiperemia reativa é uma manifestação prática do mecanismo de regulação metabólica local do fluxo sanguíneo, enfatizando a conexão entre a regulação local e a oferta de O2 e de outros nutrientes aos tecidos.
Hiperemia ativa
· Quando qualquer tecido se torna muito ativo, como ocorre no músculo durante o exercício, nasglândulas gastrintestinais durante período de hipersecreção, ou até mesmo no cérebro durante aumento da atividade mental, a intensidade do fluxo sanguíneo pelos tecidos aumenta.
· O aumento do metabolismo local faz com que consumam os nutrientes no líquido tecidual de forma rápida e também liberem substâncias vasodilatadoras.
· A hiperemia ativa no músculo esquelético pode aumentar o fluxo sanguíneo muscular local por até 20 vezes.
	
	
Figura 4 - Gráficos demonstrando o fluxo sanguíneo muscular na hiperemia ativa e hiperemia reativa.
Autorregulação do fluxo sanguíneo durante as variações na pressão arterial
· A elevação da pressão arterial provoca aumento do fluxo sanguíneo; entretanto, após segundos, o fluxo sanguíneo na maioria dos tecidos retorna praticamente a seu nível normal, embora a pressão arterial seja mantida elevada (autorregulação).
· Entre pressões arteriais de 70 mmHg e 175 mmHg, o fluxo sanguíneo aumenta por apenas 20 a 30%, embora a pressão arterial aumente por 150% (Figura 5).
· A teoria metabólica e a teoria miogênica tentam explicar esse mecanismo.
· Teoria metabólica: quando a pressão arterial fica muito alta, o excesso de fluxo fornece oxigênio em demasia aos tecidos e lava os vasodilatadores liberados pelos tecidos. Esses nutrientes (principalmente o oxigênio) e níveis reduzidos de vasodilatadores provocam então a vasoconstrição dos vasos sanguíneos e retorno do fluxo para valores próximos aos normais.
· Teoria miogênica: o estiramento súbito de pequenos vasos sanguíneos provoca contração reflexa do músculo liso vascular, reduzindo o fluxo sanguíneo para o normal. Ao contrário, sob baixas pressões, o nível de estiramento do vaso é menor, de modo que o músculo relaxa, reduzindo a resistência vascular e aumentando o fluxo. Essa resposta é inerente ao músculo, podendo ocorrer na ausência de influências neurológicas ou hormonais.
· A contração miogênica é desencadeada pela despolarização vascular induzida por estiramento (efeito mecânico da pressão sobre o citoesqueleto), que aumenta a [Ca2+] intracelular, provocando a sua contração.
Figura 5 - Efeitos de diferentes níveis de pressão arterial sobre o fluxo sanguíneo pelo músculo. A curva cheia mostra o efeito quando a pressão arterial é elevada durante alguns minutos. A curva tracejada mostra o efeito quando a pressão é elevada lentamente ao longo de semanas.
Mecanismos especiais para o controle agudo do fluxo sanguíneo
· Nos rins, o controle do fluxo sanguíneo depende, em grande parte, do mecanismo de feedback tubuloglomerular, no qual a composição do líquido no início do túbulo distal é detectada pela mácula densa, epitélio adjacente às arteríolas aferentes e eferentes, no aparelho justaglomerular do néfron. Quando quantidade excessiva de líquido é filtrada pelo glomérulo para o sistema tubular, sinais de feedback da mácula densa provocam a constrição das arteríolas aferentes, reduzindo, assim, o fluxo sanguíneo renal e a filtração glomerular.
· No cérebro, além do controle do fluxo sanguíneo pela [O2] tecidual, a [CO2] e de [H+] provoca vasodilatação dos vasos cerebrais, permitindo rápida eliminação de seus excessos. Esse mecanismo é importante, porque o nível da excitabilidade neuronal é muito dependente do controle preciso da concentração de CO2 e de H+.
· Na pele, o controle do fluxo sanguíneo está intimamente relacionado à regulação térmica. O fluxo cutâneo e subcutâneo regula a perda calórica do corpo pela medida do fluxo do coração do núcleo para a superfície do corpo, onde ocorre a perda para o ambiente. É controlado, em grande parte, pelo sistema nervoso central, por meio do sistema simpático.
Controle do fluxo por fatores de relaxamento e de constrição derivados do endotélio
· O óxido nítrico (NO) é um gás lipofílico liberado pelas células endoteliais em resposta a estímulos químicos e físicos, e produz intensa vasodilatação, através da ativação de guanilato-ciclases solúveis nas células vasculares do músculo liso ()Figura 6. Possui meia-vida no sangue de cerca de 6 segundos e age principalmente nos tecidos locais onde é liberado.
· O fluxo sanguíneo pelo leito vascular provoca estresse por cisalhamento do endotélio, provocando aumento da liberação de NO que então relaxa os vasos sanguíneos de pequeno calibre (efeito benéfico). Ainda, quando o fluxo de sangue por parte microvascular da circulação aumenta, essa ação secundariamente estimula liberação de NO em vasos mais largos devido ao cisalhamento, relaxando também os diâmetros dos vasos mais proximais, aumentando o fluxo sanguíneo microvascular distalmente.
· Quando o endotélio está danificado por hipertensão crônica ou aterosclerose, a síntese comprometida de NO pode contribuir para a vasoconstrição excessiva e piora da hipertensão e do dano endotelial.
· As aplicações do uso do NO incluem o tratamento de angina pectoris em pacientes cardiopatas, pois promove vasodilatação com melhora da perfusão miocárdica; a confecção de drogas que inibem a fosfodiesterase-5 (sildenafil) no tratamento de disfunção erétil; dentre outros.
Figura 6 - Enzima NO-sintetase em células endoteliais sintetiza NO a partir de arginina e de O2.
O papel da endotelina
· A endotelina é um potente vasoconstritor liberado pelas células endoteliais em resposta à lesão (esmagamento de tecido ou injeção de agente químico traumatizante ao vaso).
· Após dano grave ao vaso sanguíneo, a liberação de endotelina local e a vasoconstrição subsequente auxiliam a prevenção de hemorragia extensa das artérias (até 5 mm de diâmetro) que podem ter sido rompidas por esmagamento.
Regulação do fluxo sanguíneo a longo prazo
· Após o controle agudo da microcirculação, é necessário dispor de mecanismos de regulação a longo prazo a fim de manter o fluxo sanguíneo ao longo de anos diante da nova demanda. Por exemplo, se o tecido passa a ser cronicamente hiperativo, em geral, as arteríolas e os vasos capilares aumentarão em número e em tamanho após algumas semanas, para suprir as necessidades tissulares. 
· Um mecanismo-chave na regulação do fluxo sanguíneo local a longo prazo consiste, em grande parte, na alteração da vascularização dos tecidos, mediado por angiogênese em casos de aumento da demanda, ou diminuição da vascularização em caso de diminuição do metabolismo, ocorrendo uma verdadeira reconstrução física do leito vascular tecidual.
· O oxigênio também faz parte do mecanismo a longo prazo – um exemplo dessa importância é a vascularização aumentada nos tecidos de animais que vivem em altas atitudes, onde o O2 atmosférico é baixo.
· Alguns fatores de crescimento também fazem parte desse mecanismo (fator de crescimento do endotélio vascular, fator de crescimento de fibroblastos, fator de crescimento derivado de plaquetas e angiogenina). São encontrados em tecidos com irrigação sanguínea inadequada.
· Presume-se que a deficiência de oxigênio tecidual leve à formação desses fatores de crescimento (fatores angiogênicos).
· A angiogênese começa com o brotamento de novos vasos a partir de outros.
· Ocorre a dissolução da membrana basal endotelial no local do brotamento.
· Há rápida reprodução de novas células endoteliais emergindo da parede vascular em direção à fonte do fator angiogênico.
· As células em cada cordão continuam a se dividir e em pouco tempo se curvam formando um tubo.
· O tubo se conecta a outro tubo, brotando de outro vaso doador e forma uma alça capilar, pela qual o sangue começa a fluir.
· Se o fluxo sanguíneo for suficientemente intenso, as células musculares, por fim, invadem a parede, formando novas arteríolas ou vênulas.
· Essa nova vascularização é determinada pela necessidade máxima do fluxo sanguíneo sob determinado estímulo, e não pela necessidade média.
· Esse fenômeno de angiogênese também explica a formação de circulação colateral em situações onde há bloqueio vascular, a fim de promover nova irrigação parcial de sangue para o tecido afetado.
· Quando a pressão arterial está elevada de forma crônica, as grandes e pequenas artérias e arteríolas são remodeladas para acomodar a maior tensãomecânica das paredes. A vasoconstrição como resposta aguda reduz o diâmetro luminal, o que, por sua vez, tende normalizar a tensão da parede vascular (T), de acordo com a equação de Laplace (T = raio ⨉ pressão). 
· Ao longo de dias e semanas, as células da musculatura lisa vascular e as células endoteliais organizam-se gradualmente em torno de um menor diâmetro luminal (remodelação eutrófica para dentro), sem que ocorram alterações na área de secção transversal da parede vascular.
· Nas grandes artérias que não se contraem em resposta ao aumento da pressão, a parede do vaso fica exposta a uma maior tensão da parede, estimulando uma resposta de remodelação hipertrófica e um aumento na área em secção transversal da parede vascular; essa resposta também enrijece os vasos, um sinal distintivo de hipertensão crônica.
Figura 7 - Remodelação vascular em resposta a um aumento crônico da pressão arterial ou do fluxo sanguíneo.
CONTROLE HUMORAL DA CIRCULAÇÃO
Agentes vasoconstritores
· A norepinefrina e a epinefrina são hormônios vasoconstritores (em especial a norepinefrina).
· Quando o sistema nervoso simpático é estimulado durante o estresse, as terminações simpáticas nos tecidos liberam norepinefrina, que excita o coração e contrai veias e arteríolas (efeito α1 e β1-adrenérgico).
· A epinefrina também é liberada através das medulas adrenais (efeito α1, β1 e β2-adrenérgico).
· A angiotensina II é um potente agente vasoconstritor. 
· Até mesmo 1 ⨉ 10-6 g de angiotensina II pode aumentar a pressão arterial do ser humano por 50 mmHg.
· O efeito da angiotensina II é de contrair as pequenas arteríolas.
· A importância fisiológica da angiotensina II está no fato de que, em condições normais, ela age ao mesmo tempo em muitas arteríolas do corpo, aumentando a resistência periférica total e reduzindo a excreção hidrossalina nos rins, o que eleva a pressão arterial.
· A vasopressina (hormônio antidiurético) tem efeito vasoconstritor ainda mais intenso do que a angiotensina II, formada nas células nervosas do hipotálamo no cérebro.
· A vasopressina tem a função principal de aumentar bastante a reabsorção de água nos túbulos renais de volta para o sangue, auxiliando assim no controle do volume de líquido corporal.
Agentes vasodiladatores
· A bradicinina provoca intensa dilatação arteriolar e aumento da permeabilidade capilar.
· As cininas desempenham papel especial na regulação do fluxo sanguíneo e no extravasamento capilar de líquidos nos tecidos inflamados.
· A histamina é liberada em praticamente todos os tecidos corporais se o tecido for lesado, tornar-se inflamado ou passar por reação alérgica.
· A histamina exerce efeito vasodilatador nas arteríolas, aumentando também a permeabilidade capilar.
Controle vascular por íons e outros fatores químicos
· O aumento da concentração de íons cálcio provoca vasoconstrição, pelo seu efeito de estimular a contração do músculo liso.
· O aumento da concentração de íons potássio provoca vasodilatação, resultado da capacidade do íon potássio de inibir a contração do músculo liso.
· O aumento da concentração de íons magnésio provoca intensa vasodilatação pela mesma explicação do potássio.
· O aumento da concentração de íons hidrogênio provoca dilatação das arteríolas.
· O aumento da concentração de CO2 provoca vasodilatação moderada na maioria dos tecidos, mas vasodilatação acentuada no cérebro.