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Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino SUMÁRIO 1. Introdução ..........................................................................................................3 2. Ciclo ovariano .....................................................................................................6 3. Ciclo uterino .....................................................................................................13 4. Interação hormonal ..........................................................................................16 Referências .......................................................................................................................19 Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 3 1. INTRODUÇÃO O sistema reprodutor feminino é composto por dois grupos de órgãos: os internos e os externos. Os órgãos internos são o útero, os ovários, as tubas uterinas e a vagi- na. Já os externos são: o monte do púbis, os grandes lábios, os pequenos lábios e o clitóris. Figura 1: Sistema reprodutor feminino. Fonte: Suwin/Shutterstock.com Conceito: A fertilização é a formação de um zigoto através da junção de um óvulo com um espermatozoide. Os ovários são órgãos pares, sendo o ovário direito e o esquerdo. Dentro deles, são originados os oócitos, que são os gametas ou as células germinativas femi- ninas. Além disso, os ovários exercem a função endócrina de produzir hormônios sexuais. Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 4 O útero é um órgão oco para onde o embrião é levado para se desenvolver. Ele é formado por 3 camadas concêntricas: o endométrio (mais internamente), o miomé- trio (camada média) e o perimétrio (camada mais externa). É o endométrio que vai sofrer alterações durante o ciclo menstrual que irão permitir o sangramento. As tubas uterinas também são órgãos pares e ligam os ovários ao útero, condu- zindo os oócitos liberados pelo ovário para o interior da cavidade uterina. É na tuba uterina que ocorre a fertilização. A vagina é um canal muscular que liga o colo do útero à superfície externa, atra- vés do óstio da vagina. O monte do púbis é uma região rica em tecido adiposo, localizada à frente da sínfi- se púbica. Os grandes lábios são pregas cutâneas que protegem o óstio da uretra, o clitóris e a vagina. Os pequenos lábios circundam o vestíbulo da vagina, também como fator de proteção. O clitóris é um órgão erétil com grande quantidade de terminações nervosas sen- sitivas que atuam exclusivamente na estimulação sexual. Durante o período fetal, entre a 6ª e 8ª semana de gestação, ocorre a diferencia- ção sexual do embrião, de acordo com o sexo cromossômico. Nesse momento incia- -se a diferenciação da gônada primordial em ovário. É nesse ovário que vai ocorrer a produção folicular. Conceito: O folículo é a unidade base do sistema reprodutor fe- minino. É uma estrutura que contêm uma célula em seu interior capaz de origi- nar um ovócito. Como já foi dito, a produção folicular da mulher se inicia ainda no período intrau- terino. A superfície externa dos ovários é formada por células germinativas, que dão origem às ovogônias. Essas células se dividem através de meiose e interrompem o processo de divisão celular na primeira fase da meiose, originando os ovócitos pri- mários. Então, cada ovócito primário é circundado por células foliculares (células da granulosa), gerando um folículo, denominado folículo primordial. Nesse momento, a maturação folicular é cessada até a puberdade. Por volta do 6º mês de vida intrauterina, os ovários contêm cerca de 7 bilhões de folículos. A partir desde ponto, muitos folículos sofrem atresia. Ao atingir a menarca, a mulher tem cerca de 300.000 folículos. Durante a puberdade, o hipotálamo inicia gradualmente a liberação do GnRH, que estimula a hipófise a secretar de hormônios gonadotróficos LH e FSH. Esses hor- mônios estimulam os ovários a produzir os hormônios sexuais femininos, levando à menarca, a primeira menstruação de uma mulher, que marca o início de sua vida Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 5 reprodutiva. A menarca pode ocorrer entre 9 e 16 anos, com idade média no Brasil de 12 anos e 4 meses. Os primeiros ciclos menstruais costumam ser irregulares e po- dem permanecer assim por até 2 ou 3 anos. Chamamos de menacme o período fértil da mulher. Esse intervalo de tempo ocor- re entre a menarca e a menopausa. Durante o menacme, acontecem os ciclos sexu- ais mensais femininos ou ciclos menstruais. A duração média do ciclo menstrual é de 28 dias, variando entre 25 e 35 dias. Nesse período de 28 dias, existem 2 diferen- tes ciclos que ocorrem ao mesmo tempo: o ciclo ovariano e o ciclo endometrial. Se liga! O primeiro dia de menstruação é o primeiro dia do ciclo se- xual mensal feminino. A menopausa é o período no qual há uma diminuição dos hormônios femininos a quase zero e o ciclo menstrual é cessado. Isso ocorre entre 40 e 50 anos, devido ao esgotamento ovariano. Menarca A primeira menstruação da mulher. Menacme O período fértil da mulher. Menopausa Última menstruação da mulher. Para que o ciclo sexual mensal feminino ocorra, é necessário um bom funciona- mento do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. O hipotálamo é o órgão do diencéfalo que faz conexão entre o sistema nervoso central e o sistema endócrino. Ele produz o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH). Ele se relaciona intimamente com a hipófise. A hipófise é uma glândula en- dócrina que libera o hormônio folículo estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH) através do feedback com GnRH. As gônadas femininas (os ovários) produzem os hormônios sexuais através do feedback com FSH e LH. Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 6 2. CICLO OVARIANO O ciclo ovariano ocorre devido às alterações cíclicas dos hormônios gonado- tróficos FSH e LH secretados pela hipófise anterior, que estimulam as células-alvo ovarianas. O ciclo ovariano é divido em 2 partes: a fase folicular (do desenvolvimento do folí- culo até a ovulação) e a fase lútea (a partir da ovulação). A fase folicular é a primeira etapa do ciclo ovariano. Nela ocorre a foliculogênese, processo capaz de transformar um folículo primordial em um folículo ovulatório. O objetivo da foliculogênese é produzir um folículo dominante a partir de folículos em desenvolvimento. Se liga! A primeira etapa da foliculogênese é o recrutamento de fo- lículos primordiais para reiniciar o desenvolvimento. Isso ocorre entre os dias 1 e 4 do ciclo menstrual. O aumento da secreção de FSH, cerca de 1 dia antes da menstruação, permite a iniciação desse processo. Figura 2: Etapas da ovulação. Fonte: udaix/Shutterstock.com Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 7 O recrutamento folicular provavelmente é controlado por fatores autócrinos e parácrinos no ovário, de forma independente de gonadotrofinas. Como já falamos, o aumento do FSH inicia o recrutamento de folículos primor- diais. Ocorre inicialmente síntese de RNA e de proteínas e aumento no número de cé- lulas da granulosa (lembra que tinha uma única camada? Agora tem duas ou mais). As células da granulosa adquirem um formato cuboide e surgem também canais de comunicação com o oócito, viabilizando a troca de nutrientes. Após todas essas mudanças, o folículo primordial passa a ser chamado de folículo primário. Ou seja, o folículo primário é um oócito coberto por duas ou mais camadas de células da gra- nulosa com junções comunicantes entre si. Conceito: As células da granulosa são células que circundam o folículo, protegendo-o e dando suporte para o desenvolvimento do óvulo. Uma vez formado o folículo primário, ele progride para o estágio pré-antral (tam- bém chamado de folículo secundário). O oócito aumenta de tamanho e passa a ser circundado por uma camada de matriz extracelular (chamada de zona pelúcida) que encapsula o oócito. As células da granulosa sofrem proliferação e atingem de 2 a 10 camadas de células cuboides a colunares baixas. Nesse estágio, as célulasda gra- nulosa já são capazes de sintetizar esteroides e possuem receptores para FSH. Ocorre, também, a proliferação de células da teca no estroma. A formação da ca- mada tecal é um estágio de grande importância do desenvolvimento folicular; é nes- se momento que há formação de pequenos vasos capazes de levar as substâncias necessárias ao seu desenvolvimento. Na camada tecal existe prevalência de recep- tores de LH. Conceito: As células da teca são células localizadas externamen- te às células da granulosa que produzem os andrógenos necessários para o desenvolvimento folicular. Alem disso, dão suporte vascular até a ovulação. Ainda nesse estágio, a enzima aromatase age, pelo estímulo do FSH, convertendo androgênios em estrogênios nas células da granulosa, processo conhecido como aromatização. Um ambiente com quantidade de androgênios leva à atresia folicular. Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 8 Fluxograma 1: Aromatase. O estrógeno e o FSH favorecem um aumento do líquido folicular, que contêm gran- de quantidade de estrógeno. O acúmulo desse líquido forma uma cavidade dentro das células da granulosa, chamada de antro. Nesse estágio, o folículo é chamado de folículo terciário, folículo antral ou folículo De Graaf. A camada de células da granu- losa que circunda imediatamente o oócito é chamada de cumulus ooforus. O FSH estimula o surgimento de receptores de LH nas células do cumulus oofo- rus, para que o folículo responda ao pico de LH que ocorre no meio do ciclo. O folícu- lo está pronto para ovulação. Entre o quinto e o sétimo dia do ciclo menstrual, ocorre a seleção do folículo do- minante. Um folículo começa a crescer acima dos demais e os outros folículos en- tram em atresia. O mecanismo pelo qual esse processo ocorre ainda não está bem estabelecido, mas acredita-se que o estrogênio do folículo em maior crescimento aja no hipotálamo inibindo um pouco a secreção de FSH; dessa forma, bloqueia o cresci- mento dos folículos menos desenvolvidos. O processo de atresia é importante para Fígado Colesterol Estriol (E3) Testosterona Aromatase Estriona (E1) Estradiol (E2) Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 9 que, em cada ciclo, um único folículo cresça o suficiente para ovular. Além disso, a ação do LH sob os folículos em atresia eleva a produção de androgênio, o que esti- mula o desejo sexual feminino no período pré-ovulatório. As células da granulosa crescem e o folículo entra no estágio pré-ovulatório. Então, ele produz mais estrogênio, alcançando o pico 3 dias antes da ovulação. Um dia depois, ocorre o pico do LH, que permite a luteinuzação das células da granulosa. Isso leva a maior produção de progesterona, cerca de 12 horas antes da ovulação. A progesterona age na hipófise contribuindo para o pico de LH e FSH. Folículo primordial Oócito circundado por uma única camada com uma ou mais células pavimentosas da granulosa. Folículo primário Oócito circundado por uma ou mais camadas de células cuboides da granulosa com junções comunicantes. Folículo secundário ou pré-antral Oócito desenvolvido circundado pela zona pelúcida, com 2 a 10 camadas de células da granulosa e camada tecal com pequenos vasos. Folículo terciário ou antral Folículo maduro, composto pelo antro e cumulus ooforus. Folículo pré-ovulatório Folicuro maduro, com crescimento superior. A ovulação ocorre no 14º dia de um ciclo de 28 dias. Um pouco antes da ovula- ção, a parede externa do folículo forma um bico que rompe e libera o líquido folicular. Esse líquido contêm o óvulo cercado por células da granulosa, a coroa radiada. Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 10 LH Progesterona Colagenase Enfraquecimento de parede folicular Ruptura do folículo Liberação do óvulo Prostaglandina Fluxograma 2: Ovulação. Se liga! A ovulação ocorre sempre 14 dias antes da menstruação, e não no meio do ciclo. Dois dias antes da ovulação, ocorre um aumento da secreção de LH pela hipófise, atingindo o pico cerca de 16 horas antes da ovulação. O LH aumenta rapidamente a secreção de esteroides pelos folículos. Duas horas depois, a teca externa libera enzi- mas proteolíticas, principalmente colagenase, que enfraquece a parede do folículo, e há liberação de prostaglandinas, que dilatam os vasinhos da parede folicular. Esses eventos permitem o rompimento do folículo. Simultaneamente ao pico de LH, há au- mento da secreção de FSH pela hipófise, que também dilata o folículo. Lembra que o ciclo ovariano possui 2 partes? Já falamos sobre a fase folicular e agora vamos falar sobre a segunda etapa, que é a fase lútea. Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 11 Se liga! A fase lútea é fixa e dura 14 dias. Após a ovulação, as célu- las da granulosa e da teca interna se enchem de capilares e se transformam em células luteínicas. Acumulam lipídios no citoplasma e produzem progesterona aceleradamente. Nesse momento, está formado o corpo lúteo. Se liga! A lutei- nização é dependente da secreção pulsátil do LH. O corpo lúteo dura 12 dias. Tem atividade máxima entre 7 e 8 dias, quando atinge o tamanho de 1,5 cm, e começa a regredir cerca de 3 a 4 dias antes da menstruação. Então, ele perde sua característica lipídica amarela e se torna o corpus albicans, que é absorvido por meses. Conceito: O corpus albicans é a cicatriz de tecido fibroso que aparece em decorrência da degeneração do corpo lúteo. Os produtos produzidos pelo corpo lúteo são a progesterona e o estrogênio, prin- cipalmente a progesterona. O corpo lúteo tira da circulação o LDL para síntese de progesterona; por isso, durante essa fase, os níveis de LDL circulantes sofrem uma queda de até 25%. As células tecais produzem andrógenos, que sofrem aromatiza- ção e se transformam em estrogênios. Principalmente o estrogênio, mas também a progesterona, têm efeito de feedback na hipófise anterior para diminuição da secreção de LH e FSH. As células luteínicas também secretam um hormônio chamado de inibina que também inibe a secreção de FSH e LH. A concentração reduzida desses hormônios possibilita a involução do corpo lúteo. Dois dias antes da menstruação, o corpo lúteo alcança sua involução final. Nesse momento, ocorre a parada brusca de secreção de estrogênio e inibina; assim, a hi- pófise volta a secretar FSH e LH. Esses hormônios dão origem ao crescimento de novos folículos. Assim, se inicia um novo ciclo ovariano. Se liga! Alguns autores consideram que o ciclo ovariano possui três fases: a fase folicular, a ovulação e a fase lútea. Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 12 CICLO OVARIANO Foliculogênese Folículo pré-ovulatório Luteinização Aromatização Fase folicular (Dia 1 ao 14) Ovulação (Dia 14) Corpo lúteo Involução do corpo lúteo (Dia 26) Fase lútea (Dia 15 ao 28) Recrutamento de folículos primordias Folículo primário Folículo terciário Folículo dominante Folículo secundário FSH antro FSH Androgênios Estrogênios Cumulus ooforus Progesterona FSH LH Inibina Granulosa + teca Progesterona Atresia de demais foliculos Pico de FSH (dia 11) Pico de FSH (dia 12) Zona pelúcida Teca FSH LH Estrogênio Inibina Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 13 Figura 3: Ciclo menstrual. Fonte: Designua/Shutterstock.com 3. CICLO UTERINO O ciclo uterino ocorre devido às alterações sofridas pelo endométrio durante o ciclo ovulatório, como resposta a atividade das progestinas e dos estrogênios. O estrogênio prolifera células responsáveis pelo desenvolvimento das características sexuais femininas, enquanto a progesterona prepara o útero para a gravidez e as ma- mas para a lactação. O ciclo uterino também é divido em duas partes: a fase proliferativa ou estrogêni- ca e a fase secretória ou progestacional. Se liga! O marco de divisão, assim como no ciclo ovulatório, é a ovulação. Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 14 Equivalência entre os ciclos Ciclo ovariano Ciclo uterino Fase folicularFase proliferativa Fase lútea Fase secretiva Na fase proliferativa ou estrogênica, tem-se a proliferação do endométrio. Ela ocorre do primeiro dia do ciclo menstrual até a ovulação, correspondendo à primeira fase do ciclo ovariano. Nesse momento, ocorre a proliferação progressiva de células epiteliais e do estroma endometrial, levando ao aumento da espessura do endomé- trio, pela estimulação do estrogênio. Na fase proliferativa, as glândulas endometriais que se encontravam estreitas e pequenas se alongam e assumem um formato mais curvado. O pico do estradiol ocorre entre os dias 8 e 10 do ciclo. Nesse momento o endométrio se encontra com sua máxima capacidade glandular. O endométrio que inicialmente tinha 1 a 2 mm cresce e chega a 10 mm na pré-ovulação. Depois da ovulação, cerca de 48 a 72 horas, ocorre a fase secretória ou proges- tacional. Ela ocorre após a ovulação, pela ação da progesterona. Nessa fase, o en- dométrio uterino está se preparando para receber um embrião, então há aumento de glicogênio e lipídios, aumento das glândulas endometriais e, consequentemente, da produção de muco e aumento do fluxo sanguíneo do endométrio, para melhor aporte de oxigênio e nutrientes. Vacúolos com glicogênio são formados pelas glândulas do endométrio, o glicogê- nio é secretado no endométrio e atinge sua capacidade máxima no sexto dia após a ovulação. Nesse tempo, o endométrio é capaz de receber um blastocisto para implantação. Quando não ocorre fecundação e, consequentemente, implantação uterina, a in- volução do corpo lúteo leva à redução de progesterona, o que faz com que as altera- ções endometriais ocorram. Inicia-se o processo de vasoconstrição pelo aumento de protaglandinas, principalmente PGF2alfa. Como as células estavam sendo irrigadas por vasos que agora estão constritos, ocorre atrofia e necrose celular da camada superficial do endométrio por falta de aporte de oxigênio. Assim, essas células co- meçam a descamar. Para eliminar as células descamadas, o útero se contrai. A des- camação do endométrio é chamada de menstruação. O fluxo menstrual é cessado pela combinação da ação reparadora do estrogênio, estase vascular e colapso tecidual. Como a camada basal do endométrio não foi afe- tada durante a menstruação, ela pode iniciar a reparação da camada funcional. Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 15 Saiba mais! Caso ocorra gravidez, o embrião libera a gonadotrofi- na coriônica humana (hCG), que estimula o corpo lúteo e impede sua degenera- ção. O corpo lúteo gravídico mantém a liberação de estrogênio e progesterona capaz de garantir as condições adequadas no endométrio e dar suporte ao em- brião por cerca de 8 a 12 semanas. CICLO UTERINO Estrogênio (Pico dia 8-10) Involução do corpo lúteo Menstruação Necrose celular Alongamento de glândulas Espessura endometrial (10 mm) Fase secretória (dia 1-14) Ovulação Sem fecundação Glicogênio e lipídios Glândulas Fluxo sanguíneo Progesterona (Pico ?) Fase proliferativa (dia 1-14) Vasoconstricção Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 16 4. INTERAÇÃO HORMONAL O hipotálamo recebe estímulo dos núcleos arqueados para secretar o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) de forma pulsátil, com pulsos que duram de 5 a 25 minutos em intervalos de 1 a 2 horas. Essa forma de liberação permite, por me- canismos ainda desconhecidos, a secreção de FSH e LH pela hipófise anterior. O LH também é liberado de forma pulsátil pela hipófise a cada 90 minutos. Se o GnRH fos- se liberado de forma contínua, não haveria secreção suficiente das gonadotrofinas. O estrogênio age por feedback, de forma a inibir a secreção de LH e FSH pela hi- pófise. A progesterona tem pouco efeito inibitório, porém, quando associados, ela tem a capacidade de multiplicar o efeito inibidor do estrogênio. Outros hormônios também atuam na regulação da secreção de hormônios hipo- fisários. A inibina secretada pelas células da granulosa do corpo lúteo é capaz de diminuir a secreção de FSH e LH, principalmente FSH. Após a ovulação, o corpo lúteo secreta progesterona, estrogênio e inibina em altas quantidades. Esses hormônios fazem feedback negativo na hipófise anterior e no hipotálamo, diminuindo a secreção de FSH e LH; assim , 3 a 4 dias antes da menstru- ação, os hormônios hipofisários atigem seus níveis mais baixos. Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 17 Hipófise Ovário FSH LH Inibina Androgênios Progestina Estrogênios Hipotálamo GnRH Fluxograma 3: Hipótalamo-hipofise-ovário. Com a involução do corpo lúteo, a secreção de progesterona, estrogênio e inibina cessa; assim, o efeito de feedback negativo sobre a hipófise diminui. Então, cerca de 1 dia depois (durante a menstruação), a hipófise aumenta a liberação de FSH, e alguns dias depois, a de LH. Então, como já vimos, inicia-se a recrutação de novos folículos. Como na primeira fase do ciclo há grande circulação de estrogênio, o fee- dback negativo é mantido de forma menos intensa. Por motivos ainda não compreendidos, ocorre o pico pré-ovulatório de FSH e LH (supõe-se que o alto nível e estrogênio favoreça essa elevação pelo feedback positi- vo na hipófise anterior). O aumento de LH leva à ovulação e ao desenvolvimento do corpo lúteo, que levará a um novo ciclo. Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 18 Foliculogênese MAPA RESUMO FSH LH FSH LH Inibina Pico de FSH (dia 11) Pico de FSH (dia 12) Progesterona Folículo primário Menstruação Segunda fase (Dia 15 ao 28) Ovulação (Dia 14) Corpo lúteo Involução do corpo lúteo (Dia 26) Folículo secundário Folículo terciário Folículo dominante Glicogênio e lipídios Glândulas Fluxo sanguíneo Necrose celular Primeira fase (Dia 1 ao 14) Vasoconstricção Proliferação endometrial Estrogênio Inibina Fisiologia do Sistema Reprodutor Feminino 19 REFERÊNCIAS Guerreiro, D., de Andrade Carvalho, A., Lima, L., Rodrigues, G., Figueiredo, J. and Rodrigues, A. (2015). Impacto dos agentes antineoplásicos sobre os folículos ovaria- nos e importância das biotécnicas reprodutivas na preservação da fertilidade huma- na. Reprodução & Climatério, 30(2), pp.90-99. HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiologia médi- ca. 12. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. KOEPPEN, B.M.; STANTON, B.A. Berne & Levy: Fisiologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. 864 p Ministério da saúde – Orientações para o atendimento a saúde da adolescente. sanarflix.com.br Copyright © SanarFlix. Todos os direitos reservados. Sanar Rua Alceu Amoroso Lima, 172, 3º andar, Salvador-BA, 41820-770